Cukrinis diabetas: ar galima išvengti širdies ir inkstų ligų komplikacijų?

Cukrinis diabetas (CD) yra klastinga, išplitusi ir plintanti liga. Liga pavojinga, nes pažeidžia organus taikinius, didina kitų ligų, ypač kardiovaskulinių ir inkstų, išsivystymo riziką.

Ar galima sirgti CD ir išvengti širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligų? Kokia yra ankstyvoji šių ligų prevencija sergant CD? Ar svarbūs vaistai, gydymo laikas ir intensyvumas? Kokios gydymo rekomendacijos gali padėti užkirsti kelią širdies ir kraujagyslių bei inkstų patologijoms?

Kalbamės su Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Prevencinės kardiologijos poskyrio gydytoja kardiologe doc. Vilma Dženkevičiūte.

Kokia yra CD epidemiologija Lietuvoje ir pasaulyje? Ar sergančiųjų CD gretos didėja?

Manoma, kad šiuo metu 2 tipo CD serga 58 mln. žmonių Europoje ir 46 mln. Jungtinėse Amerikos Valstijose. Skaičiuojama, kad iki 2045 metų sergančiųjų bus 629 mln. Lietuva irgi nėra išimtis. Mūsų šalyje daugėja turinčių antsvorio, nutukusių, nesveikai besimaitinančių, fiziškai neaktyvių, patiriančių socialinių ir ekonominių sunkumų žmonių. Visa tai lemia ir didėjantį sergamumą Cukriniu diabetu.

Lietuvoje nuolat stebimas sergančiųjų skaičiaus didėjimas. 2013–2017 metais Lietuvoje sergamumas Cukriniu diabetu didėjo. 2017 metais nustatyti 38 ligos atvejai 1 tūkst. gyventojų. Lietuvoje CD paplitimas yra vienas mažiausių Europoje, tačiau nerimą kelia tai, kad, kaip minėjau, sergančiųjų skaičius kasmet didėja.

Širdies nepakankamumas ir lėtinė inkstų liga – tai, apie ką ne visada iš karto pagalvojama gydant sergančius 2 tipo CD pacientus? Kokios komplikacijos dažnesnės? Ar jos kinta?

Sergančių Cukriniu diabetu pacientų prognozė per pastaruosius 20 metų (1990–2010 metais) labai pagerėjo dėl geresnės diabeto priežiūros ir rizikos veiksnių valdymo. Kardiorenalinių komplikacijų ir mirties atvejų, įvairių tyrimų duomenimis, sumažėjo nuo 28 proc. iki 68 proc. 2010–2015 metais hospitalizacijos dėl pagrindinių CD komplikacijų, tokių kaip ūminis miokardo infarktas ar insultas, taip pat buvo retesnės. Tačiau padaugėjo galūnių amputacijų ir galutinės stadijos inkstų ligos atvejų. Be to, širdies nepakankamumas, kuris anksčiau buvo gana retas, tapo viena dažniausių CD komplikacijų, kuri šiandien yra tokia pat dažna kaip ir išeminės komplikacijos.

Širdis ir inkstai

yra susiję. Yra duomenų, kad 3 iš 5 ankstyvųjų komplikacijų 2 tipo Cukriniu diabetu sergantiesiems yra širdies nepakankamumas ir inkstų liga. Širdies nepakankamumas yra viena anksčiausių kardiovaskulinių komplikacijų 2 tipo CD sergantiems pacientams. Sergančiųjų 2 tipo Cukriniu diabetu hospitalizacijos rizika dėl širdies nepakankamumo yra 45 proc. didesnė nei nesergančiųjų CD. Daugiau nei 2 iš 3 2 tipo Cukriniu diabetu sergančių pacientų širdies pažeidimas išsivysto per 5 metus nuo diagnozės patvirtinimo. Tik 1 iš 8 2 tipo CD pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, išgyvena 5 ir daugiau metų.

Taigi sergančiųjų Cukriniu diabetu ateitį gali pabloginti šis akivaizdus naujų komplikacijų išsivystymas.

Ką žinome apie ankstyvuosius širdies ir inkstų pažeidimus (kardiorenalinis sindromas) sergant CD?

Dar Aretas (80–138 metais prieš mūsų erą) atkreipė dėmesį į saldų šlapimo skonį. Jis teigė, kad diabetas yra baisi liga, nors ir nelabai paplitusi tarp žmonių, kūnas ir galūnės tirpsta šlapime… Gyvenimas yra trumpas, nepatogus ir skausmingas, troškulys neužgesinamas ir neišvengiama mirtis.

Taigi istoriškai diabetas buvo laikomas grynai inkstų liga. Tik XVIII amžiaus pabaigoje ir XIX amžiuje dėmesys nukrypo į kasą. 1900 metais buvo pripažinta, kad kasos salelių ląstelės gamina hipoglikemines medžiagas, iš kurių viena yra insulinas. Taip suvoktas grėsmingas insulino trūkumas (1 tipo CD), kai mirdavo jauni žmones. Lengvesnės formos (2 tipo CD) iš pradžių net nebuvo pastebėtos, nes šie pacientai maudosi insuline. Pagerėjus žmonių gyvenimo lygiui ir daugėjant antsvorio turinčių žmonių, dėmesys vėl nukrypo į cukraus kiekį šlapime ir kraujyje, be to, abu šie pokyčiai tapo išmatuojami. Suformuojama nuomonė, kad, siekiant nepažeisti inkstų, su šlapimu neturi būti pašalinamas cukrus. Taip atsiranda gliukocentrinis CD gydymo tikslas. Tačiau šį teiginį sugriauna naujai sukurta vaistų klasė – nuo natrio priklausomų gliukozės nešiklių-2 (SGLT-2) inhibitoriai, kurie skatina gliukozės išsiskyrimą per inkstus, slopindami gliukozės absorbciją iš pirminio šlapimo proksimaliniame inkstų kanalėlyje. Kita vertus, daugumai Cukriniu diabetu sergančių pacientų inkstų pažeidimą lydi širdies disfunkcija arba, atvirkščiai, širdies disfunkciją lydi inkstų pažeidimas – tai apibūdinama kaip kardiorenalinis sindromas.

Kardiorenalinio sindromo

patofiziologijoje dalyvauja keletas mechanizmų (hemodinaminis, neurohormoninis, uždegiminis ir oksidacinis stresas). Šio sindromo metu renino, angiotenzino ir aldosterono sistema ir simpatinės nervų sistemos aktyvinimas lemia druskos surišimą ir tūrio perkrovą. Tai pagilina širdies ar inkstų nepakankamumą.

Šiandien širdies nepakankamumas išlieka viena labiausiai paplitusių ir sunkiausių CD komplikacijų. Ši liga yra tokia pat dažna kaip ir išeminiai reiškiniai.

Širdies nepakankamumas sergantiems CD pacientams priskiriamas prie makro- ir mikrovaskulinių komplikacijų tiek dėl perkrovos tūriui, sutrikusios inkstų funkcijos ir tiesioginio CD ir atsparumo insulinui poveikio širdies miocitams. Deja, tradiciniai gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai nėra veiksmingi mažinant širdies nepakankamumo riziką pacientams, sergantiems 2 tipo CD. Tik naujieji SGLT-2 inhibitoriai nuo hiperglikemijos sukuria viltį sušvelninti ir sustabdyti šias mikro- ir makrovaskulines diabetines komplikacijas, kartu sumažinant ir didelę likutinę kraujagyslių riziką, kuri išlieka net po sėkmingos glikemijos kontrolės pacientams, sergantiems CD.

Ar sergant CD svarbus yra gydymo laikas ir intensyvumas?

Ilgai trunkantis CD susijęs su didėjančia komplikacijų rizika, įskaitant ir širdies nepakankamumą, ir mikro- bei makrovaskulinių komplikacijų riziką. Tyrime ADVANCE buvo patvirtintas nepriklausomas diabeto trukmės ryšys su mikro- ir makrovaskulinėmis komplikacijomis. Tyrimo CARDIA duomenimis, CD ir prediabeto trukmė jaunesniems pacientams buvo nepriklausomai susijusi su subklinikine ateroskleroze, o vėlesniu laikotarpiu – su sistolinės ir diastolinės disfunkcijos išsivystymu.

Manoma, kad griežta glikemijos kontrolė galėtų prisidėti prie šių komplikacijų mažinimo. Siekiant tai išsiaiškinti, buvo atlikta daugybė tyrimų. Jų rezultatai atskleidė tik nedidelį poveikį, dažniausiai apsiribojantį tik miokardo infarkto rizikos sumažėjimu 18 proc. Be to, pastebėta, kad intensyvus gydymas turėtų būti vykdomas atsargiai, nes nepageidaujama sunkios hipoglikemijos rizika sukelia mirtinus padarinius. Todėl šiandien kol kas laikomasi gydymo individualizavimo koncepcijos.

Ar taip bus ateityje, leidžia suabejoti tyrimo DECLAITE-TIMI 58 subanalizė. Tyrime DECLARE-TIMI 58 dalyvavo didelis skaičius pacientų (17 160). Tai papildomai leido suskirstyti pacientus pagal CD trukmę, neatsižvelgiant į glikemijos kontrolę. 3 836 tyrimo dalyviai sirgo Cukriniu diabetu, kurio trukmė buvo lygi arba mažesnė kaip 5 metai. 4 731 pacientas sirgo daugiau kaip 5–10 metų, 3 952 – daugiau kaip 10–15 metų, 2 433 – daugiau kaip 15–20 metų, 2 206 – daugiau kaip 20 metų.

Tyrimo rezultatai

parodė, kad dapagliflozinas sumažino kardiovaskulinės ligos ir širdies nepakankamumo hospitalizacijos riziką panašiai visuose diabeto trukmės pogrupiuose, šansų santykio (ŠS) koeficientas svyravo nuo 0,79 (0,58–1,06) pacientams, CD sergantiems 5 arba mažiau metų, iki 0,75 (0,55–1,03) tiems pacientams, kurie CD sirgo daugiau kaip 20 metų (P=0,76). Pagrindinių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių ŠS koeficientas svyravo nuo 1,08 (0,87–1,35) pacientams, sergantiems CD 5 ir mažiau metų, iki 0,67 (0,52–0,86) pacientams, sergantiems CD ilgiau kaip 20 metų (P=0,004).

Taigi vartojant dapaglifloziną

ir sergant CD ilgesnį laiką miokardo infarkto ir išeminio insulto rizika, kaip ir nepageidaujami širdies ir kraujagyslių reiškiniai,  sumažėjo labiau. Taip pat nepageidaujami širdies ir kraujagyslių reiškiniai buvo mažesni ir tiems, kurie anksčiau sirgo miokardo infarktu, ar tiems, kuriems turėjo tik keletą rizikos veiksnių.

Panašus poveikis stebėtas ir inkstams. Vartojant dapaglifloziną sumažėjo inkstų pažeidimų – ŠS buvo nuo 0,79 (0,47–1,34) pacientams, sergantiems CD 5 metus ir mažiau, iki 0,42 (0,25–0,72) pacientams, sergantiems CD ilgiau kaip 20 metų.

Tyrimo DECLARE-TIMI 58 išvada – dapagliflozinas nuosekliai mažino širdies ir kraujagyslių ligų ir širdies nepakankamumo hospitalizacijos riziką, nepriklausomai nuo CD trukmės, o nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių gydymo poveikis skyrėsi pagal trukmės pogrupius: dapagliflozinas daug geriau sumažino nepageidaujamus širdies ir kraujagyslių reiškinius pacientams, sergantiems CD ilgai.

Kokie galimi papildomi SGLT2 inhibitorių veikimo mechanizmai?

SGLT2 inhibitoriams priskiriama kardiovaskulinė nauda gali apimti keletą mechanizmų, iš dalies susijusių su gliukozės kiekio mažinimu, tačiau nepriklausomu nuo gliukozės sumažėjimo laipsnio. Gliukozurinis SGLT2 inhibitorių poveikis nepriklauso nuo insulino, tačiau nustatyta, kad sumažėjęs gliukotoksiškumas sumažina atsparumą insulinui ir pagerina beta ląstelių jautrumą. Tai gali prisidėti prie mažesnės kardiovaskulinės rizikos. Kita vertus, dėl glikozurijos mažėja svoris – tai yra dar vienas galimas teigiamas poveikis. Tačiau galvojant, kad poveikis kardiovaskulinės ligos rizikai mažėti buvo labai greitas, vargu ar tai galima sieti su sumažėjusiu svoriu, sumažėjusiu atsparumu insulinui arba sumažėjusia ateroskleroze.

Gydant SGLT2 inhibitoriais,

sumažėjęs kraujospūdis ir intravaskulinis tūris sukelia osmotinę diurezę, lydimą gliukozurijos. Šis poveikis tikriausiai sumažina kardiovaskulinių komplikacijų išsivystymą, panašiai kaip ir vartojant paprastą diuretiką. Sumažėjusi hiperglikemija skatina riebiųjų rūgščių oksidaciją, kuri kartu su sumažėjusiu insulino kiekiu padidina ketonų gamybą. Padidėjęs ketonų prieinamumas miokardui pagerina širdies miocito metabolizmą. Be to, yra naujų įrodymų, kad empagliflozinas pakeičia neigiamą širdies nepakankamumo metu susidariusių aminorūgščių poveikį miokardui, pagerindamas miokardo energijos apykaitą.

Kitas SGLT2 inhibitorių poveikis miokardui apima sarkolemminio Na+/H+ mainų slopinimą, kuris sumažina tarpląstelinį natrio kiekį. Dėl SGLT2 slopinimo gali šiek tiek padidėti gliukagono, kuris pagerina inotropiją ir padeda kontroliuoti apetitą. SGLT2 inhibitoriai slopina inkstų uratų pasisavinimą ir mažina šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, o tai suteikia papildomą naudą kraujagyslėms.

Tyrime EMPA-REG OUTCOME empagliflozinas reikšmingai sumažino nefropatijos pradžią / progresavimą (atitinkamai ŠS 0,61, 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 0,53–0,70). Taip yra dėl to, kad empagliflozinas slopina readsorbciją proksimaliniuose kanalėliuose, todėl į macula densa patenka daugiau natrio, kuris padidina adenozino išsiskyrimą ir, koreguodamas glomerulų grįžtamąjį ryšį, susiaurindamas aferentinius glomerulus, sumažina slėgį glomerule. Taip sumažėja filtracija ir apsaugomi glomerulų kapiliarai.

Kokios naujausios kardiologų draugijų rekomendacijos gydant CD?

2019 metais paskelbtos naujos Europos kardiologų draugijos gairės, parengtos bendradarbiaujant su Europos diabeto tyrimų asociacija. Jose siekiama suteikti aiškumo gydytojams, kaip prižiūrėti ir gydyti pacientus, sergančius CD ar prediabetu.

Gairėse remiamasi atsitiktinės imties klinikiniais tyrimais, kurių rezultatai rodo, kad natrio ir gliukozės kotransporterio-2 (SGLT2) inhibitoriai gali sumažinti miokardo infarkto, insulto ir širdies bei kraujagyslių riziką, bendrąjį mirštamumą pacientams, sergantiems 2 tipo CD, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Šie duomenys pakeitė gydymo algoritmą negydytiems pacientams, sergantiems aterosklerozės sukeltomis širdies ir kraujagyslių ligomis arba turintiems didelę ir labai didelę šių ligų išsivystymo riziką. Naujosiose gairėse rekomenduojama tokius pacientus pradėti gydyti SGTL2 inhibitoriais net tada, jei jie anksčiau nebuvo gydyti jokiu kiti hipoglikeminiu vaistu ar metforminu.

Atsitiktinės imties klinikiniai tyrimai

sudaro pagrindą naujoms rekomendacijoms, kaip sumažinti hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo riziką, ypač paplitusią tarp pacientų, sergančių CD ir širdies nepakankamumu. Be to, remiantis šiais tyrimais, pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir lėtiniu inkstų nepakankamumu su albuminurija, siekiant palengvinti diabetinės inkstų ligos progresavimą, rekomenduojama skirti SGLT2 inhibitorius.

Kiti vaistų vartojimo pakeitimai yra susiję su antitrombocitiniu gydymu. Aspirinas pirminei profilaktikai nerekomenduojamas pacientams, sergantiems CD, jei yra vidutinė širdies ir kraujagyslių rizika. Tačiau aspirino (75–100 mg/p.) skyrimas gali būti svarstomas pirminei profilaktikai pacientams, sergantiems CD ir turintiems labai didelę ar didelę riziką, jei nėra aiškių kontraindikacijų.

Gyvenimo būdas

yra labai svarbus veiksnys, norint užkirsti kelią prediabetui virsti CD ir siekiant išvengti širdies ir kraujagyslių ligų. Per didelis kūno svoris yra pagrindinis rizikos veiksnys. Žinoma, kad net ir nedidelis svorio sumažėjimas gali atitolinti kardiovaskulinių ligų progresavimą, ypač sergant CD. Norint numesti svorio, rekomenduojama mažinti kalorijų kiekį, nes tai gali pagerinti gliukozės, lipidų kiekį kraujyje, sumažinti arterinį kraujo spaudimą, pagerinti gyvenimo kokybę ir pailginti gyvenimo trukmę.

2019 metų gairėse

rekomenduojama keisti gyvenimo būdą, norint valdyti hipertenziją. Tais atvejais, kai yra tik prediabetas, gydymas antihipertenziniais vaistais jau reikalingas. Pažymima, kad naujo CD rizika yra mažesnė, jei vartojama renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos blokatorių, o ne beta adrenoblokatorių / diuretikų. Prediabetu ar CD sergantiems pacientams individualūs kraujo spaudimo tikslai yra palaikomi vadovaujantis 2018 metų Europos kardiologų draugijos ir Europos hipertenzijos draugijos rekomendacijomis dėl arterinės hipertenzijos gydymo.

Diagnozuoti CD pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, gali būti naudojami glikuoto hemoglobino HbA1c ir (arba) gliukozės nevalgius tyrimai. Gliukozės toleravimo tyrimas nėra būtinas, tačiau jį galima atlikti, jei kyla abejonių dėl diagnozės.

Dėkojame už pokalbį
Kalbėjosi Natalija Voronaja