Įvadas
Sergančiųjų sunkiomis psichikos ligomis, tokiomis kaip šizofrenija, šizoafektinis sutrikimas, sunki depresija ar bipolinis sutrikimas, gyvenimo trukmė yra maždaug 20 metų trumpesnė (skirtingų tyrimų duomenimis – 13–30 metų), dažniausiai (>80 proc.) dėl aterosklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) (1). ŠKL paplitimas šioje grupėje 2–3 kartus didesnis, palyginti su bendrąja populiacija, ir šis fenomenas siejamas su endogeniniu metabolizmo sutrikimu ir gyvenimo būdo veiksniais – nepakankamu fiziniu aktyvumu, netinkamais mitybos įpročiais, rūkymu. Cukrinio diabeto (CD) paplitimas tarp sergančiųjų šizofrenija yra vidutiniškai 15 proc. – gerokai didesnis nei bendrojoje populiacijoje (5 proc.), be to, CD diagnozė neretai vėluoja daugiau nei 12 metų, todėl dažnai nustačius ligą jau yra lėtinės hiperglikemijos komplikacijų (2). Todėl organizuojant asmens sveikatos priežiūrą vis didesnis dėmesys skiriamas metaboliniam sindromui (MS), kurį sudaro daug tarpusavyje susijusių endogeninių rizikos veiksnių, kurie tiesiogiai skatina ŠKL vystymąsi ir padidina 2 tipo CD riziką bei 2–3 kartus padidina mirštamumo dėl ŠKL riziką (3).
MS samprata ir klinikinė reikšmė
Svarbiausi metaboliniai endogeniniai rizikos veiksniai yra centrinis (pilvinis) nutukimas, arterinio kraujospūdžio (AKS) padidėjimas, gliukozės apykaitos sutrikimas, aterogeninė dislipidemija: padidėjusi trigliceridų (TG) ir sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-ch) koncentracija. Šiuo metu plačiausiai pasaulyje naudojamus klinikinius MS diagnostinius kriterijus 2001 metais pristatė Nacionalinės cholesterolio mokymo programos suaugusiųjų gydymo grupė III (NCEP ATP III). MS diagnozuojamas nustačius bent 3 iš 5 rizikos veiksnius, pateiktus 1 lentelėje (4).
MS rizikos įvertinimas yra reikšmingas siekiant išskirti asmenis, kuriems yra padidėjusi ŠKL ir / ar 2 tipo CD rizika (16). Taip pat esama duomenų, kad nutukimas, hipertenzija, dislipidemija ir atsparumas insulinui yra susiję su didesne kognityvinių funkcijų sutrikimo rizika – CD ir MS yra nepriklausomi kognityvinių funkcijų sutrikimo ir demencijos išsivystymo rizikos veiksniai (5).
MS paplitimas
Suformavus MS sampratą, pastebėta, kad MS paplitimas didesnis šizofrenijos spektro sutrikimų turintiems žmonėms, palyginti su bendrąja populiacija. Atlikta nemažai tyrimų, vertinančių MS ir šizofrenijos komorbidiškumą, nustatytas MS paplitimo rodiklis varijuoja nuo 8,9 proc. iki 68 proc., t. y. didesnis beveik 2 kartus, palyginti su sveikais asmenimis, taip pat jis priklauso nuo etninės grupės ir lyties (būdingesnis moterims). Vėliau pastebėta, kad nutukimas ir CD dažniau išsivysto ir sergantiesiems bipoliniu sutrikimu. Apibendrinus daugelio tyrimų rezultatus, nustatytas MS paplitimas Europoje yra 18–26 proc., JAV – 36–49 proc., apskaičiuota santykinė MS rizika yra 1,6 karto didesnė esant bipoliniam sutrikimui, palyginti su bendrąja populiacija (6). Tiriant depresijos ir MS komorbidiškumą, gauti prieštaringi rezultatai – vienos studijos pateikia šią sąsają įrodančius duomenis, kitos nenustatė jokio ryšio tarp ligų. Apibendrinus tyrimų duomenis, MS paplitimas sergant depresija varijuoja nuo 25 proc. iki 48 proc. (7).
Prospektyviniai tyrimai atskleidžia, kad MS išsivystymo tempas sergantiesiems psichikos ligomis itin greitas, pavyzdžiui, jaunų asmenų, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas arba depresija, grupėje per 2 metus nustatytas MS paplitimo padidėjimas nuo 11 proc. iki 17 proc. (8). Šio sindromo vystymąsi predisponuoja psichofarmakoterapija (antipsichotikų, antidepresantų, nuotaikos stabilizatorių vartojimas), individualūs genotipo variantai, gyvenimo būdas – fizinio aktyvumo stoka, netinkama mityba, žalingi įpročiai, ypač rūkymas (4).
Psichofarmakoterapijos reikšmė MS išsivystymui
Viena dažnesnių antipsichotikų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra kūno masės padidėjimas. Tiriant šizofrenijos spektro sutrikimais sergančiųjų MS išsivystymo tendencijas, nustatyta, kad naujos kartos antipsichotikus vartojantys pacientai turi didesnę MS riziką. Vertinant antipsichotikų poveikį metabolizmui, itin reikšmingi tyrimai, kuriuose tirti šizofrenija sergantys, tačiau antipsichotikų nevartojantys pacientai. Tokių tyrimų atlikta nedaug ir imtys nėra didelės, tačiau, apibendrinus jų rezultatus, MS paplitimas varijuoja nuo 3,3 proc. iki 19,6proc. ir tai neabejotinai rodo, kad MS išsivystyti yra reikšmingas antipsichotikų vartojimas (9). Danijoje tirti 3 303 ambulatoriškai psichikos sutrikimus besigydantys pacientai: 48,2 proc. vartojančiųjų antipsichotikus nustatytas MS, palyginti su 29,6 proc. bendrojoje populiacijoje, šiems pacientams dažniau buvo padidėjusi liemens apimtis, TG ir gliukozės koncentracija ir mažesnė DTL-ch koncentracija kraujyje. Taip pat nustatyta tiesioginė MS koreliacija su amžiumi, ligos trukme ir šeimine CD bei ŠKL anamneze. Apskaičiuota MS išsivystymo rizika vartojant antipsichotikus 2,7 karto didesnė, palyginti su tos pačios lyties ir amžiaus asmenimis, ypač išauganti taikant polifarmakoterapiją (10).
Metabolizmo sutrikimo rizika priklauso nuo antipsichotikų vartojimo trukmės ir rūšies – MS dažnesnis vartojantiems klozapiną ar olanzapiną bei esant ilgalaikei polifarmakoterapijai. Antros kartos antipsichotikų vartojimas didina MS išsivystymo riziką 3 kartus, palyginti su pirmos kartos antipsichotikais (2 lentelė) (11). Pastarąjį dešimtmetį atipinių antipsichotikų vartojimas labai padidėjo dėl jų mažesnio poveikio ekstrapiramidinei sistemai, taip pat dėl ankstyvesnės šizofrenijos ir bipolinio sutrikimo diagnostikos ir platesnio antipsichotikų pritaikymo elgesio sutrikimams gydyti. Tyrimai atskleidė, kad ne tik vyresnio amžiaus, bet ir jauni asmenys, ypač paaugliai ir vaikai, jautresni metabolizmą trikdančiam antipsichotikų poveikiui, net jei vartojami gana mažomis dozėmis elgesio sutrikimų korekcijai (12).
Antipsichotikų indukuoto svorio didėjimo proceso patofiziologija nėra vienareikšmiškai išaiškinta, manoma, kad svarbūs keli mechanizmai – padidėjęs suvartojamo maisto kiekis, gliukozės ir lipidų apykaitos sutrikimai. Neuroleptikų poveikis svorio didėjimui nekelia nuostabos, nes jie tiesiogiai veikia per serotonino, histamino, noradrenalino ir dopamino neurotransmisiją, o šie neuromediatoriai dalyvauja reguliuojant apetitą ir kūno masę, ypač svarbūs su histamino H1 receptoriais susijusios AMP-kinazės aktyvavimas pagumburyje ir serotonino 2C receptorių moduliacija. Taip pat kūno masės didėjimui svarbi antipsichotikų indukuota prolaktino sekrecijos disinhibicija ir atsparumas leptinui pagumburyje (13).
Nuotaikos stabilizatoriai ir kai kurie antidepresantai, ypač tricikliai, taip pat yra susiję su reikšmingu svorio didėjimu. Valproinė rūgštis siejama su insulino ir lipidų apykaitos sutrikimais. Tyrimai įrodė koreliaciją tarp nuotaikos stabilizatorių vartojimo ir svorio didėjimo, dislipidemijos ir CD pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu. Taigi šiems pacientams svarbu identifikuoti MS riziką ir laiku nukreipti prevencinėms programoms, nes jiems neretai prireikia polifarmakoterapijos ir tenka šias 2 metabolizmą trikdančias medikamentų grupes skirti kartu (14).
Taip pat svarbu atkreipti dėmesį, kad metabolizmo pokyčiai, pradėjus vartoti antipsichotikus, gana greitai pastebimi. Reikšmingas kūno masės indeksas (KMI) ir pilvo apimties padidėjimas gali būti užfiksuotas jau po kelių savaičių, gliukozės bei lipidų apykaitos sutrikimai galimi po pusės metų nuo antipsichotikų vartojimo pradžios. Net jauniems pacientams, pradėjusiems vartoti atipinius antipsichotikus, kardiovaskulinė rizika padidėja jau per pirmuosius metus (9). Todėl pirminė MS prevencija turėtų prasidėti nuo pat psichikos ligos manifestacijos, dirbant su jaunais žmonėmis. Pastebėta, kad daugiau dėmesio imta skirti MS rizikai įvertinti sergantiesiems šizofrenija. Tiesa, bipoliniu sutrikimu sergantiesiems MS rizika vis dar yra prastai vertinama, nors atipinių antipsichotikų skyrimas riziką didina nepriklausomai nuo indikacijos ir stebėsena turėtų būti analogiška (15).
Metabolizmo sutrikimų genetinė predispozicija ir patofiziologija
Metabolizmo sutrikimas yra genų ir aplinkos sąveikos rezultatas. Atsižvelgiant tik į medikamentų vartojimą ir gyvenimo būdo nulemtus rizikos veiksnius, neįmanoma paaiškinti MS ir psichikos ligų komorbidiškumo. Individualūs genotipo variantai gali izoliuotai skatinti medžiagų apykaitos sutrikimus. Dar prieš antipsichotikų atsiradimą, 1952 metais aprašyta psichikos ligų ir gliukozės apykaitos sutrikimų sąsaja. Pastebėta, kad 2 tipo CD dažnesnis sergančiųjų šizofrenija giminėms (18–30 proc. pirmos eilės giminėms, palyginti su 1,2–6,3 proc. bendrojoje populiacijoje), todėl šizofrenija laikoma nepriklausomu CD ir gliukozės tolerancijos sutrikimo rizikos veiksniu. Žmogaus genomo tyrimo duomenys nurodo stiprų koreliacinį ryšį tarp šizofrenijos su CD bei bipolinio sutrikimo su ŠKL ir 2 tipo CD genetinės predispozicijos. Šie sutrikimai turi bendrą genetiškai nulemtą biologinį mechanizmą, siejamą su metabolizmo procesų sutrikimu (16).
Riebalinis audinys yra endokriniškai aktyvus ir sekretuoja biologiškai aktyvias medžiagas – adipokinus, leptiną, prouždegiminius citokinus ir ūminės fazės baltymus. Kraujotakoje cirkuliuojančio leptino koncentracija koreliuoja su organizmo riebalinio audinio kiekiu ir veikia pagumburyje esančius receptorius: padidėjus leptino koncentracijai, sumažėja apetitas ir maisto suvartojimas bei didinamas energijos išeikvojimas. Leptinas taip pat aktyvina pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašį, didina simpatinės nervų sistemos tonusą. Moterims, sergančioms šizofrenija, nustatoma padidėjusi leptino koncentracija plazmoje, palyginti su vyrais, ir tai padeda paaiškinti, kodėl moterims MS dažnesnis. Sergantiesiems šizofrenija taip pat nustatoma nuolatinė imuninės sistemos aktyvacija, kuri yra svarbi nutukimui ir CD išsivystyti – interleukinas-6 indukuoja atsparumą insulinui hepatocituose, padidėjęs interleukino-2 kiekis aktyvina pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašį, navikų nekrozės faktorius alfa stimuliuoja lipolizę kepenyse ir prisideda prie dislipidemijos išsivystymo bei didina tirozinkinazės aktyvumą, todėl vystosi atsparumas insulinui. Šiame procese dar svarbus gliukozės nešiklio GLUT-4 raiškos sumažėjimas, dėl kurio sutrinka gliukozės pernaša į audinius. Svarbu paminėti, kad efektyvus gydymas antipsichotikais moduliuoja imuninės sistemos disfunkciją, taigi psichotropiniai medikamentai gali turėti ir prevencinį poveikį MS (17). Taip pat įrodyta, kad rūkymas ir alkoholio vartojimas indukuoja prouždegiminių citokinų gamybą, o reguliarus fizinis aktyvumas ūmaus psichologinio streso sukeliamą prouždegiminių citokinų gamybą sumažina (14).
Sergantiems depresija ar bipoliniu sutrikimu pacientams dažniausias neuroendokrininis sutrikimas yra pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašies hiperaktyvumas, kuris siejamas su eutimijos, depresijos ir manijos fazių kaita (14). Jis pasireiškia hiperkortizolemija, kuri tiesiogiai skatina centrinio tipo nutukimo, atsparumo insulinui, dislipidemijos, CD ir hipertenzijos, t. y. MS komponentų, išsivystymą (7). Nemiga, dažnai pasireiškianti esant depresijai, sutrikdo metabolizmą ne tik dėl sumažėjusio energijos išeikvojimo, nustatyti keli atsparumo insulinui išsivystymo patofiziologiniai mechanizmai: padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas, sumažėjusi gliukozės utilizacija smegenyse, padidėjusi kortizolio koncentracija kraujyje, somatotropinio hormono sekrecijos suaktyvėjimas ir neuroendokrininės apetito kontrolės sutrikdymas (18).
Gyvenimo būdo nulemti MS rizikos veiksniai
Psichikos ligomis sergančiųjų gyvenimo būdo vertinimas atskleidžia didelį žalingų įpročių paplitimą, atsainų požiūrį į sveiką gyvenseną. Per mažas fizinis aktyvumas, prasta mityba, rūkymas yra esminiai veiksniai, sutrikdantys sveikatą (19).
Netinkami psichikos ligomis sergančiųjų mitybos įpročiai laikomi pagrindiniu nutukimą lemiančiu veiksniu, akcentuojamas per didelis mažamolekulinių angliavandenių kiekis jų mitybos racione dėl saldumynų, saldintų vaisvandenių vartojimo (20). Daugumoje vakarietiškosios kultūros šalių fizinio aktyvumo stoka tampa vis opesnė problema, analogiškai ir sergančiųjų psichikos ligomis yra nepakankama gerai sveikatai užtikrinti. Prevencinių intervencijų šioje srityje efektyvumą įrodo tyrimas, atliktas su nutukimu bei sunkiomis psichikos ligomis sergančiais pacientais, kurie dalyvavo struktūrizuoto fizinio aktyvumo skatinimo programoje – po 12 savaičių reikšmingai sumažėjo gliukozės koncentracija kraujyje bei kūno masė (21).
Rūkymo paplitimas tarp sergančiųjų skirtingomis psichikos ligomis varijuoja ir tyrimų rezultatai nevienareikšmiški, tačiau neabejotinai viršija paplitimą bendrojoje populiacijoje. Tyrimo JAV, kuriame dalyvavo daugiau nei 100 tūkst. asmenų, rezultatai rodo, kad rūko apie 39 proc. sergančiųjų psichikos ligomis. Analizuojant pasiskirstymą pagal ligas, nustatyta, kad rūko 66 proc. sergančiųjų bipoliniu sutrikimu, 74 proc. pacientų, kuriems diagnozuota šizofrenija, ir 57 proc. – sergančiųjų depresija (22). Remiantis ir kitų tyrėjų duomenimis, žinoma, kad vyrai dažniau rūko nei moterys ir didžiausias rūkymo paplitimas yra tarp sergančiųjų šizofrenija, bipoliniu ir šizoafektiniu sutrikimais, palyginti su kitomis psichikos ligomis (23).
Nutukimo ir dislipidemijos vertinimo reikšmė
Centrinio tipo nutukimas yra esminis modifikuojamasis rizikos veiksnys. Tai yra jautriausias (jautrumas 92 proc.) veiksnys nustatant MS, taigi liemens apimtis yra naudingas ir lengvai naudojamas rodiklis pirminei MS rizikai įvertinti (24). Nutukimo padariniai gali būti greiti ir aiškūs – psichologinis distresas, vaistų vartojimo nutraukimas arba ilgalaikės ir užmaskuotos, tokios kaip CD ir ŠKL, todėl kai kurie autoriai nurodo, kad nutukimo kontrolė turi reikšmingiausią vaidmenį MS prevencijoje (19).
Laikui bėgant, kraujospūdis, cholesterolio koncentracija kraujyje mažai kinta, o pilvo srityje besikaupiančio riebalinio audinio bei TG koncentracija kraujyje didėja gana sparčiai ir yra svarbiausi veiksniai MS išsivystyti. Hipercholesterolemija dažniausiai susijusi su netinkama mityba, tačiau jai išsivystyti reikšmingas ir antipsichotikų vartojimas, ypač olanzapino ir klozapino. Nėra bendros nuostatos, kuris dislipidemijos rodiklis yra reikšmingiausias ŠKL rizikos veiksnys, tačiau įrodyta, kad TG koncentracija ir MTL-ch koncentracija nėra svarbiausi ŠKL veiksniai, nes net reikšmingai sumažinus šiuos rodiklius, ŠKL toliau progresuoja (4). Šiuo metu rekomenduojama daugiausiai dėmesio skirti DTL-ch ir apolipoproteino A1 koncentracijai, nes jų dydis turi didžiausią prognostinę vertę. Apolipoproteino A1 tyrimas kol kas nėra plačiai paplitęs, tačiau DTL-ch yra standartinės lipidogramos tyrimas ir jo kiekio padidėjimas laikomas MS komponentu (25).
MS prevencija
Ankstyvas rizikos veiksnių identifikavimas leidžia užtikrinti prevencinių intervencijų pritaikymo galimybę bei padeda parinkti efektyvų gydymo būdą atsiradus somatiniams sutrikimams, todėl reikalingas nuolatinis metabolizmą atspindinčių rodiklių stebėjimas ir laiku suteikiama prevencija (14). Pastebėta, kad daugiausia ŠKL rizikos veiksnių sukaupiama 2–4 gyvenimo dešimtmečiais, tai ir yra kritinis periodas, į kurį turi būti nukreiptos prevencinės priemonės (15).
Esant dideliam rizikos veiksnių spektrui, naudingiau yra ne skirstyti asmenis į didelės ir mažos rizikos grupes, o pereiti prie individualaus rizikos profilio vertinimo didesniam asmenų skaičiui (26). APA (angl. American Psychiatric Association) ir ASD (angl. Asociation for the Study of Diabetes) rekomenduoja kasmetinį kardiovaskulinių rizikos veiksnių įvertinimą pacientams, sergantiems sunkia psichikos liga, nepaisant to, kad nėra akivaizdžiai pastebimų metabolizmo sutrikimą atspindinčių veiksnių (27).
Pirmas prevencinis žingsnis – pradinis MS ir ŠKL rizikos įvertinimas. Svarbu išsiaiškinti individualią ir šeiminę ŠKL ir CD anamzezę, žalingų įpročių (rūkymo, piktnaudžiavimo alkoholiu) buvimą, nustatyti KMI, liemens apimtį, AKS, glikemiją, atlikti lipidogramą kiekvienam pacientui prieš pradedant psichofarmakoterapiją. Vartojant atipinius antipsichotikus pirmus 3 mėnesius, kas mėnesį rekomenduojama vertinti kūno masę, vėliau visą gydymo laikotarpį kas 3 mėnesius; AKS ir glikemiją tirti 3 mėnesių intervalais pirmus metus, vėliau kartą per metus; lipidogramą kartoti po 3 mėnesių, vėliau – kartą per metus. Vartojant ličio preparatus, svoris turi būti vertinamas po 6 mėnesių, vėliau – kartą per metus. Vartojant valproatus, pirmus metus kas 3 mėnesius vertinami kūno masės pokyčiai, vėliau – kartą per metus, glikemijos tyrimas ir lipidograma atliekama, jei nustatyta kitų rizikos veiksnių (14).
Tyrimo CATS (angl. Clinical Analysis of Treatment of Schizophrenia) rezultatai atskleidžia prastą rizikos veiksnių stebėseną ir dokumentavimą: KMI dokumentuotas maždaug pusei pacientų, pilvo apimtis – 23 proc., cholesterolio koncentracija – 28 proc., TG koncentracija – 25 proc., glikemija – 19 proc., AKS – 37 proc. Vyresniems pacientams rizikos veiksniai dokumentuoti tiksliau. Iš antropometrinių rodiklių dažnesnis KMI skaičiavimas nei liemens apimties matavimas, todėl centrinio tipo nutukimas gali likti neįvertintas. Gerokai dažniau tiriamas lipidų profilis nei glikemija (28). Nepaisant visuotinai priimtų lipidų koncentracijos kraujyje stebėsenos rekomendacijų, daugiau nei 90 proc. pacientų lipidograma nėra įvertinama prieš pradedant gydymą (15).
Antras prevencijos žingsnis – adekvati psichoedukacija, daugiausiai dėmesio skiriant modifikuojamiesiems rizikos veiksniams, ypač rūkymui ir mitybai. Fizinis aktyvumas reikšmingas atsparumo insulinui, hipertenzijos ir dislipidemijos korekcijai. Pagal AHA (angl. American Heart Association) rekomendacijas, reikėtų atlikti vidutinio intensyvumo aerobinę mankštą bent po 30 min. per dieną ir bent 5 dienas per savaitę (14).
ADA (angl. American Diabetes Association) ir APA ištyrė santykinę antros kartos antipsichotikų vartojimo riziką MS išsivystyti: olanzapinas ir klozapinas labiausiai didina svorį ir MS riziką, duomenys apie kvetiapiną ir risperidoną prieštaringi, o aripiprazolas ir ziprazidonas turi mažiausią poveikį metabolizmo procesams. Nuotaikos stabilizatoriai – karbamazepinas ir lamotriginas gali labai padidinti svorį (14). Pacientams, kuriems paskyrus atipinį antipsichotiką svorio prieaugis itin didelis ir kelia riziką MS išsivystyti, reikia keisti vaistą, atidžiai įvertinus vaisto naudos bei rizikos santykį (29). Pagal APA rekomendacijas, gydytojas turėtų apsvarstyti jo keitimą pacientams, priaugusiems daugiau nei 5 proc. pradinės kūno masės, arba kuriems reikšmingai pakinta glikemijos ar dislipidemijos rodikliai. Neretai keisti antipsichotiko nesiryžtama, jei buvo gautas geras klinikinis atsakas. Tokiu atveju prevencija nukreipiama gyvenimo būdo modifikavimo kryptimi (3 lentelė) (14).
Parengė gyd. Ingrida Kazlauskaitė
Šaltinis: „Internistas” Nr.5, 2016m.
