Roberta Bagarauskytė, med. dr. Laura Malinauskienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Pulmonologijos ir alergologijos centras
Įvadas
Manoma, kad sergamumą alerginėmis ligomis lemia genetika ir aplinka, tačiau kas turi įtakos naujos alergijos išsivystymui po transplantacijos, kai recipientas iki tol neturėjo alerginėms ligoms būdingų simptomų? 1988 metais medicininėje literatūroje Agosti su bendraautoriais (1) pirmą kartą aprašė klinikinį atvejį, kai po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos pasireiškė su imunoglobulinu E (IgE) susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų. Po beveik 10 metų Legendre su bendraautoriais (2) aprašė pirmą atvejį, kai alergija maistui sergantis kepenų donoras „perdavė“ alergiją iki tol jokios alergijos neturėjusiam recipientui, kuriam pasireiškė pasyviai įgytos alergijos simptomai po transplantacijos. Literatūroje dažniausiai tokie atvejai aprašomi pediatriniams pacientams, tačiau ši transplantacijos komplikacija gali pasireikšti ir suaugusiesiems. Sergamumas po transplantacijos įgyta alergija maistui pasireiškia 6–57 proc. (remiantis įvairių autorių atliktomis studijomis) (3). Alergija gali pasireikšti įvairiai: virškinimo trakto simptomais, dilgėline, angioedema, atopinėmis ligomis (atopiniu dermatitu, alerginiu rinitu ar alergine bronchų astma) ar anafilaksiniu šoku. Suaugusiesiems šios alergijos dažniausiai išsivysto po kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacijos, o vaikams – po kepenų transplantacijos. Mažiau įgytos alergijos atvejų po transplantacijos (ĮAT) aprašyta po plonojo žarnyno, plaučių transplantacijų, pavieniai atvejai – po širdies, inkstų, kasos transplantacijų. Vyrams ir moterims ĮAT pasireiškia vienodai dažnai (2, 4–9). Taip pat pastebėta, kad ĮAT dažniausiai išsivysto pirmaisiais metais po transplantacijos (5, 6, 8). Tiesa, vis dar išlieka nežinoma šios patologijos patogenezė, įvairūs autoriai pateikia skirtingas šį fenomeną ir galimas jo priežastis aiškinančias hipotezes.
Klinikinis atvejis
57 metų moteris kreipėsi į gydytoją alergologą ir klinikinį imunologą dėl birželio ir liepos mėnesiais atsiradusių ryškių alerginio rinito simptomų (čiaudulio, ašarojimo, vandeningos rinorėjos, nosies ir akių niežulio). Anksčiau pacientė niekada nesirgo jokiomis atopinėmis ligomis, šeimoje alerginėmis ligomis sirgusiųjų nėra. Pacientei dėl lėtinio inkstų nepakankamumo prieš 2 metus, pavasarį, buvo transplantuotas kadaverinis inkstas. Tų pačių metų vasarą atsirado minėtų simptomų. Po transplantacijos pacientei skirta imunosupresija takrolimuzu ir metilprednizolonu. Atlikus odos dūrio mėginius stebėtos 3+ teigiamos reakcijos varpinių žolių ir kiečių žiedadulkėms. Skirtas gydymas antihistamininiais preparatais buvo efektyvus. Pacientė per Nacionalinį transplantacijų biurą anonimiškai susisiekė su donoro tėvais ir iš jų gavo atsakymą, kad jauno amžiaus donoras nuo vaikystės sirgo šienlige ir buvo alergiškas motiejukų, miglių ir kiečių žiedadulkėms.
ĮAT patogenezė
ĮAT patogenezė iki galo nėra ištirta. Daugiausia diskusijų kelia imunosupresijos (ypač takrolimuzo) ir paties persodinto organo (ypač kepenų) įtaka ĮAT išsivystymui. Siekiant įvertinti jų svarbą, ne tik vertinama donorų / recipientų informacija, bet ir gyvūnų modeliai. Pastarieji rodo, kad kepenyse vykstantys procesai gali būti svarbūs imuninės tolerancijos maisto antigenams susiformavimui, tačiau vis dar yra per mažai tiesioginių įrodymų, kad taip yra ir žmonėms. Watanabe ir bendraautoriai (10) atliko bandymus su pelėmis ir įrodė, kad maisto alergenų sukelta T helperių poliarizacija į Th2, kurie toliau skatina padidėjusio jautrumo reakcijų procesus, vyksta būtent kepenyse.
Transplantato įtaka
Maisto alergija po transplantacijos (MAT) dažniausiai pasireiškia po kepenų, kaulų čiulpų ir plonojo žarnyno transplantacijų. Visuose šiuose organuose gausu limfocitų ir antigeną pateikiančių ląstelių. Daugiausia diskusijų sukelia ĮAT po kepenų ir inkstų transplantacijų. Lyginant recipientus su skirtingais transplantatais, stebėta, kad recipientams, po inkstų persodinimo gydomiems takrolimuzu, alergijos maistui dažniausiai neatsiranda, palyginti su recipientais po kepenų transplantacijos (11). Tai rodytų, kad naujai atsiradusi MAT priklauso nuo paties transplantato tipo. Dauguma autorių mano, kad naujai išsivysčiusi MAT yra susijusi su persodintame organe esančiomis pluripotentinėmis hematopoetinėmis audinių ir transplantato ląstelėmis (jų ypač gausu kepenyse) (3). Alergenai iš virškinimo trakto pe vena portae nunešami būtent į kepenis, kur vyksta T limfocitų aktyvacija (3). Kepenyse esančios dendritinės ląstelės ir kepenų sinusų endotelio ląstelės naiviuosius CD4+ T limfocitus paskatina diferencijuotis į Th2. Be to, bandymuose su pelėmis pastebėta, kad CD4+ T limfocitai kepenyse indukuoja plazmocitus sekretuoti specifinius maisto alergenams IgE (10). Vis dėlto negalima pamiršti, kad atliekant inksto transplantacijas skiriama papildoma imunosupresija prednizolonu ir mofetilio mikofenolatu. Didelės prednizolono dozės gali slopinti putliųjų ląstelių degranuliaciją kontakto su maisto alergenais metu, o mofetilio mikofenolatas slopina humoralinį imunitetą, taip pat ir IgE gamybą (3). Legendre su bendraautoriais (2) aprašė klinikinį atvejį, kai iš vieno donoro organus transplantavo 2 recipientams. Persodinus kepenų-inksto kompleksą, vienam recipientui po transplantacijos išsivystė alergija maistui, o persodinus kasos-inksto kompleksą kitam recipientui, alergija nepasireiškė. Corris su bendraautoriais (12) pastebėjo, kad persodinus plaučius iš donorų, kurie sirgo lengvos formos astma, recipientai, kurie iki transplantacijos nesirgo bronchų astma, po transplantacijos susirgo sunkesne jos forma. Manoma, kad struktūrinės ir imuninės ląstelės, esančios kvėpavimo takuose, yra perkeliamos transplantuojant plaučius, o kartu perkeliamas ir donoro bronchų astmos fenotipas recipientui.
Imunosupresijos ypatumai (takrolimuzas ir ciklosporinas A)
Kitas pagrindinis veiksnys MAT išsivystyti recipientams yra imunosupresinis gydymas, skiriamas siekiant išvengti transplantato atmetimo. Vartojami kalcineurino inhibitoriai, ciklosporinas A (CsA) arba takrolimuzas, kurie blokuoja T limfocitų citokinų gamybą. Jie naudojami kaip pirmo pasirinkimo preparatai imunosupresinei terapijai po transplantacijos. Nustatyta, kad takrolimuzas yra pranašesnis už CsA. Ryšį tarp gydymo takrolimuzu po kepenų transplantacijos ir alergijos maistui išsivystymo pirmą kartą 1997 metais aprašė Lacaille (13). Vėliau Maarof (14) aprašė, kad alergija maistui po kepenų persodinimo pasireiškė 4,5 proc. ir 26 proc. recipientų, kurių imunosupresijai atitinkamai skirti CsA ir takrolimuzas. Tai galima būtų sieti su stipresniu takrolimuzo veikimu slopinant imuninę sistemą – takrolimuzas labiau nei CsA didina IL-5, IL-10, IL-13, IgE gamybą, labiau slopina IL-2 produkciją, sukelia didesnį Th1 ir Th2 santykio disbalansą. Taip pat takrolimuzas, priešingai nei CsA, dar sukelia žarnyno pažeidimą, slopina viduląstelinės energijos gamybą bei padidina žarnyno pralaidumą, dėl ko didėja pralaidumas baltymams, kartu ir IgE gamyba prieš šiuos baltymus. Taigi takrolimuzo imunomoduliacinis efektas, ypač jo polinkis slopinant IL-2 gamybą labiau veikti Th2 fenotipą, taip pat jo poveikis žarnyno pralaidumui, yra potencialiai svarbus. Manoma, kad vartojant takrolimuzą, nepaisant transplantuoto organo tipo, išlieka MAT išsivystymo tikimybė (3).
Atliktos kelios studijos, siekiant įvertinti MAT išsivystymą priklausomai nuo imunosupresijai skirto kalcineurino inhibitoriaus. Gruber su bendraautoriais (15) vertino MAT išsivystymo riziką pacientams po inkstų transplantacijos, vartojant takrolimuzą arba CsA. Remiantis gautais duomenimis, MAT išsivystė 2 kartus dažniau vartojant takrolimuzą nei CsA (atitinkamai 15 proc. ir 8 proc.). Jų rezultatai rodo, kad po transplantacijos imunosupresijai vartojamas takrolimuzas yra susijęs su padidėjusia rizika su IgE susijusiai sensibilizacijai.
Kiti mechanizmai
Nė viena ankstesnių hipotezių tiksliai nepaaiškina, kodėl alergijos dažniau pasireiškia vaikams, vartojantiems takrolimuzą, o ne CsA (numanomas pagrindinis mechanizmas yra Th1 ir Th2 santykio disbalansas arba imunosupresija). Galimi ir kiti potencialūs mechanizmai:
- lėtojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijų atsikūrimas (angl. recovery) pacientams, kuriems buvo santykinis imunodeficitas (pvz., dėl prieš transplantaciją buvusios kepenų cirozės) (16);
- pavėluotas alergijos maistui pasireiškimas dėl riboto kontakto su maisto alergenais iki transplantacijos. Tai ypač būdinga pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis. Seniai pastebėta, kad sergant ūminėmis ir lėtinėmis kepenų ligomis (ypač kepenų ciroze), išnyksta lėtojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijos odoje. Kartais šis fenomenas vadinamas kepenų nepakankamumo sukelta alergija (3);
- žarnyno pažeidimas, panašiai kaip ir takrolimuzo sukeltas viduląstelinės energijos gamybos slopinimas, atlieka svarbų vaidmenį. Jis leidžia prasiskverbti baltymams antigenams ir iškreipia Th2 imuninį dėl citokinų gamybos indukcijos (pvz., IL-10) procesą (17);
- donoro specifinių maisto IgE ar limfocitų, specifiškų tam tikriems maisto alergenams, perdavimas recipientui (3). Kepenyse gali būti išsaugotas pakankamas kiekis specifinių IgE, kurie, patekę į recipiento kraujotaką, gali prisikabinti prie putliųjų ląstelių. IgE periferiniame kraujyje cirkuliuoja tik kelias dienas, tačiau manoma, kad jie gali išlikti susijungę su putliųjų ląstelių receptoriais iki kelių mėnesių. Taip pat transplantuotose kepenyse gali būti T ir B limfocitų, dendritinių ląstelių, pliuripotentinių kraujo kamieninių ląstelių, kurios gali migruoti į recipiento limfoidinius organus ar kitas sritis ir ten išprovokuoti recipiento sensibilizaciją. Taip pat perkeltų ląstelių populiacijos nėra sunaikinamos dėl potransplantacinės imunosupresijos (18).
Rizikos veiksniai
MAT išsivystyti taip pat gali būti svarbus recipiento amžius. Boyle su bendraautoriais (19) aprašė atvejį, kai to paties donoro kepenys buvo transplantuotos 35 metų moteriai (dešinioji skiltis) ir 19 mėnesių vaikui (kairioji skiltis). Praėjus 1 mėnesiui po transplantacijos, berniukui stebėta dilgėlinė, atsiradusi po kelių minučių suvalgius riešutų sviesto. Kitai recipientei net ir po ilgalaikio stebėjimo nepasireiškė jokių alergijos maistui simptomų, atlikti odos dūrio mėginiai buvo neigiami, specifinių IgE koncentracija nepadidėjusi.
Manoma, kad nesubrendęs kūdikių, vaikų imuninis atsakas lemia polinkį sirgti alerginėmis ligomis. Dauguma vaikų, kuriems atliekama kepenų transplantacija, dažniausiai yra jaunesni nei 1 metų, todėl alergijos išsivystymą galima paaiškinti jų ribotu kontaktu su įvairiais maisto alergenais (20, 21).
Aprašyti atvejai rodo, kad po kepenų transplantacijos MAT išsivysto, kai nebrandaus imunoreguliacinio atsako pacientams atliekama transplantacija ir jie nesugeba slopinti klinikinių naujos alergijos maistui išraiškų.
Taip pat didesnė MAT išsivystymo tikimybė yra susijusi su teigiama atopine recipiento šeimos anamneze, donoro amžiumi (didesnė tikimybė esant jaunam donorui). Jeigu donoras sirgo atopine liga, yra tikimybė, kad ji bus perduota pasyviai su transplantuotu organu. Svarbu pasidomėti, ar donoras atopine liga nesirgo vaikystėje, ar nebuvo alergiškas maisto produktams, nes recipientams dažnai pasireiškia alergija būtent tiems maisto produktams, kuriems donoras buvo alergiškas vaikystėje, o vėliau alergiją „išaugo“.
Taigi alergija gali būti perduodama pasyviai su donoro, sirgusio alergine liga, transplantuojamu organu, gali išsivystyti de novo ar dėl nesubrendusios vaiko imuninės sistemos.
Diagnozavimas ir gydymas
Diagnozuojant ĮAT pirmiausia yra ekskliuduojama transplantato atmetimo diagnozė, tuomet atliekami tyrimai, siekiant nustatyti imunosupresanto (takrolimuzo) koncentraciją. Atopinėms ligoms patvirtinti turi būti atliekami odos dūrio mėginiai su įtariamais alergenais, tiriama bendra IgE ir specifinių IgE koncentracija, o įtariant alerginę astmą, papildomai reikia atlikti spirometriją su įkvepiamais alergenais.
Pagrindinis gydymo komponentas – šalintinė dieta (įrodžius alergiją maistui), antihistamininiai preparatai, adrenalinas (anafilaksinių reakcijų metu). Taip pat koreguojama pacientų imunosupresija – mažinama takrolimuzo dozė arba jis keičiamas į CsA (retai). Po imunosupresinio gydymo korekcijos stebimas simptomų sumažėjimas, tačiau turėtų būti atsižvelgiama ir į galimą transplantato atmetimo riziką.
Apibendrinimas
MAT nors ir nėra dažna, tačiau sunki transplantacijos komplikacija, todėl jos negalima pamiršti, ypač pediatrams. Ligos patogenezė vis dar nėra iki galo suprasta, bet spėjama, kad tai yra sudėtinga sąveika tarp kelių donoro ir recipiento veiksnių, transplantato rūšies ir potransplantaciniu periodu skiriamo imunosupresinio gydymo.
Šaltinis: „Internistas” Nr.10
