Sisteminė amiloidozė: gydymo galimybės ir biologinių žymenų svarba

Sisteminė amiloidozė yra baltymų kaupimosi liga, kuriai būdingas pakitusios erdvinės struktūros baltymo kaupimasis tarpląsteliniame tarpe, pažeidžiant įvairius audinius ir organus. Sergant amiloidoze, audiniuose kaupiasi netirpiosios amiloido baltymo fibrilės, kurios ilgainiui suardo normalią audinio architektūrą, sutrikdo pažeisto organo funkciją ir galiausiai sukelia ląstelės ir individo žūtį [1, 2].

Šie struktūriniai pokyčiai gali įvykti įvairiuose kraujyje cirkuliuojančiuose baltymuose, pavyzdžiui, antikūnų fragmentuose (monokloninių antikūnų lengvųjų grandinių (AL) arba sunkiųjų grandinių (AH) amiloidozė), transportiniuose baltymuose (transtirenas, TTR, ATTR amiloidozė, taip pat kai kurių apolipoproteinų amiloidozė), ūminės fazės baltymuose (serumo amiloidas A, SAA, AA amiloidozė) bei kituose kraujo plazmos baltymuose. Sisteminė amiloidozė gali pasireikšti kaip tam tikrų ligų komplikacija (plazminių ląstelių proliferacija (diskrazija) – AL ir AH amiloidozė, lėtinės uždegiminės ligos – AA amiloidozė), taip pat ji gali būti genetinio polinkio nulemta (TTR ir kitos paveldimosios amiloidozės formos) arba pasireikšti veikiant kitiems veiksniams (gydant dializėmis, sergama su laukinio tipo B2 mikroglobulinu siejama amiloidoze, organizmui senstant, diagnozuojama su laukiniu TTR tipu siejama amiloidozė) [3].

Nors šios amiloidozės formos skiriasi biocheminiu požiūriu ir kilme, kliniškai jos visos pasireiškia panašiai, o vyraujantys simptomai priklauso nuo to, kuriuos organus liga pažeidžia. Dažniausiai amiloidozė pažeidžia inkstus ir širdį, kiek rečiau periferinę / autonominę nervų sistemą, kepenis, virškinimo traktą ir minkštuosius audinius. Inkstų pažeidimas vyrauja sergant tam tikromis amiloidozės formomis, o su dialize siejama amiloidozė dažniausiai pažeidžia kaulinį audinį ir raiščius.

Amiloidozė diagnozuojama histologiniame audinio preparate aptikus amiloido baltymą, kuris įprastai specifiškai švyti žalia spalva Kongo raudonuoju nudažius tiriamąjį audinį ir apšvietus poliarizuota šviesa. Nustačius amiloido struktūrą, svarbu tinkamai įvertinti amiloido tipą. Taip atsekama, iš kokio baltymo susiformavo patologinis amiloidas ir diagnozuojama amiloidozės forma. Tiksli ligos diagnostika geriausiai atliekama patirtį sukaupusiuose medicinos centruose, taikant imuninius diagnostikos metodus (imunohistochemiją) [4], imuninę-elektroninę mikroskopiją [5] arba masės spektro matavimus [6, 7].

Šiuos diagnostinius metodus papildo išsamus klinikinis, biocheminis ir hematologinis ištyrimas, vaizdinimo ir genetiniai tyrimai, kuriuos atlikus nustatoma tiksli ligos diagnozė. Biologinių žymenų panaudojimas padeda nustatyti baltymą, iš kurio susiformavo amiloidas, taip pat gelbsti įvertinant amiloidozės pažeistų organų pažeidimą, leidžia vertinti ligos atsaką į gydymą [8].

Paskyrus šiuolaikinį amiloidozės gydymą, siekiama kiek įmanoma labiau sumažinti baltymo, iš kurio gaminasi amiloidas, kiekį organizme, sutrikdyti amiloido formavimosi procesus bei paskatinti natūralų amiloido šalinimąsi iš organizmo.

Vis dėlto pastaraisiais metais vis geriau suprasti šios ligos molekuliniai mechanizmai įgalino mokslininkus atrasti naujų gydymo galimybių. Šiame straipsnyje apžvelgiamos naujausios amiloidozės gydymo galimybės ir pabrėžiama biologinių žymenų svarba gydant amiloidoze sergančius pacientus.

 

AL amiloidozė

Imunoglobulinų lengvųjų grandinių (AL) amiloidozė yra dažniausiai vakarų pasaulio valstybėse diagnozuojama sisteminės amiloidozės forma, kuria per metus suserga 10 asmenų iš milijono gyventojų [9]. Šia ligos forma susergama, kai kaulų čiulpuose susiformuoja dažniausiai nedidelė ir lėtai proliferuojanti plazminių ląstelių (retai B ląstelių) grupė (klonas). Šios ląstelės gamina nestabilias ir amiloidogeniškas lengvąsias imunoglobulinų grandines [10]. Gana retai patologinis amiloido baltymas formuojasi iš monokloninių sunkiųjų grandinių (vien tik iš jų arba su monokloninėmis lengvosiomis grandinėmis). Tuomet asmuo suserga atitinkamai AH arba AHL amiloidoze [11].

Sisteminė AL amiloidozė iš esmės gali pažeisti bet kurį organą, išskyrus smegenis, tačiau dažniausiai nustatomas inkstų ir širdies pažeidimas (apie 70 proc. atvejų). Kepenys pažeidžiamos 22 proc., periferinė / autonominė nervų sistemą 15 proc., minkštieji audiniai taip pat 15 proc. pacientų. Labiausiai specifiniai (patognominiai) AL amiloidozės požymiai yra makroglosija ir periorbitalinė purpura, tačiau pastarieji nustatomi <15 proc. visų sergančiųjų [12].

Svarbu pažymėti, kad ligos prognozė priklauso nuo širdies pažeidimo, nes širdies funkcijos sutrikimas yra pagrindinė AL amiloidoze sergančių pacientų mirties priežastis [12]. Blogiausia prognozė yra tuomet, kai amiloidozė pažeidžia miokardą, o liga diagnozuojama per vėlai arba gydymas neefektyvus [12]. AH ir AHL amiloidozė dažniausiai pažeidžia inkstus, o reikšmingas širdies pažeidimas nustatomas retai, todėl ši ligos forma pasižymi geresne prognoze nei AL amiloidozė [11].

 

Biologiniai žymenys

Biologinių žymenų svarba diagnozuojant AL amiloidozę ir vertinant ligos prognozę bei atsaką į gydymą yra labai didelė. Nustatant laisvąsias lengvąsias grandines (angl. free light chains – FLCs), kraujo serume galima efektyviai vertinti plazminių ląstelių klono aktyvumą [13]. Širdies pažeidimo lygmuo gali būti vertinamas atliekant natriuretinių peptidų (NT-pro BNP arba BNP) ir širdies troponino (TnI arba TnT bei didelio jautrumo tropinino I arba T) koncentracijų analizę kraujyje, o inkstų pažeidimas gali būti nustatomas įvertinus proteinurijos lygį bei apskaičiavus glomerulų filtracijos greitį (GFG) [14, 15]. Šie biologiniai žymenys gali būti pasitelkti vertinant ligos prognozę [16] ir gydymo efektyvumą [17, 18]. Natriuretinių peptidų išsiskyrimas iš organizmo, vadinasi, ir koncentracija kraujyje, priklauso nuo GFG, todėl tiriant terminaliniu inkstų funkcijos nepakankamumu (TIFN) sergančius pacientus vertėtų pasirinkti BNP, o ne NT-pro BNP vertinimą [19]. Šiuo metu tiriami keli nauji biologiniai žymenys, tokie kaip proadrenomedulinas [20], osteopontinas [21] ir tirpus ST2 [22], tačiau, prieš juos pradedant naudoti kasdienėje klinikinėje praktikoje, reikalingi išsamesni moksliniai tyrimai.

Vienas svarbiausių biologinių žymenų tiriant ir gydant AL amiloidoze sergančius pacientus yra kraujo serumo FLC. Vertinant FLC kiekį kraujo serume, sprendžiama apie plazminių ląstelių diskraziją [23, 24]. Šis žymuo su širdies troponinu I arba T bei natriuretiniais peptidais yra vertingas rodiklis apibrėžiant paciento riziką [16, 25]. Remiantis juo, taip pat vertinamas hematologinis atsakas į gydymą [17]. Jei pacientas serga inkstų funkcijos nepakankamumu, FLC vertes derėtų vertinti atsargiai [26]. Pradėjus naudoti masės spektrometriją, pavyko išsamiai įvertinti kraujo serumo monokolininių imunoglobulinų lengvųjų grandinių molekulinę masę ir aminorūgščių seką šiuose baltymuose [27]. Tikėtina, kad masės spektrometrija ilgainiui reikšmingai prisidės prie AL amiloidoze sergančių pacientų ištyrimo ir gydymo strategijos.

 

Šiuolaikinis gydymas

Šiuolaikinės AL amiloidozės gydymo strategijos suformuotos remiantis daugybinės mielomos gydymo patirtimi, tačiau AL amiloidoze sergantieji yra gerokai pažeidžiamesni. Amiloido kaupimosi sukeltas tam tikro organo pažeidimas gali apriboti gydymo galimybes, todėl gydant AL amiloidoze sergančius pacientus ypač svarbu gydymo strategiją modifikuoti pagal sergančiojo riziką ir organizmo atsaką į gydymą [28].  

Kraujo serume sumažėjus FLC kiekiui, dažnai sumažėja ir natriuretinių peptidų koncentracija bei pagerėja paciento kardiovaskulinė būklė, nors echokardiogramoje stebimas stabilus amiloidozės sukeltas miokardo pažeidimas [29]. Vadinasi, ne vien amiloido fibrilės nulemia širdies pažeidimą. Manoma, kad lengvosios imunoglobulinų grandinės, dar iki susiformuojant amiloido fibrilėms, gali pažeisti miokardą. Tikėtina, kad jos yra kardiotoksiškos. Šiai hipotezei neprieštarauja ir pastarojo meto tyrimai, kuriais siekta įvertinti amiloidogeninių lengvųjų grandinių toksinį poveikį ląstelėms [30–33]. Organo funkcijos, ypač širdies, pagerėjimas siejamas su ilgesniu sergančiųjų išgyvenamu [34]. Šis ryšys taip pat nustatomas ir tarp tų pacientų, kuriems liga diagnozuojama jau pasireiškus labai dideliam miokardo funkcijos sutrikimui (apie 20 proc. visų pacientų) [34]. Gydymo tikslas yra iš kraujo plazmos pašalinti arba sumažinti (<40 mg/l) amiloidogeninių lengvųjų imunoglobulinų grandinių koncentraciją, maksimaliai sumažinant gydymo sukelto toksiškumo riziką ir pagerinant gyvybinių organų funkciją. Jei gydant kraujyje lengvųjų grandinių nebeaptinkama, vertinama, kad pasiektas organizmo atsakas į gydymą. Tuo tarpu gydymo metu lengvųjų grandinių koncentracijai sumažėjus <40 mg/l, vertinama, kad pasiektas labai geras dalinis atsakas į gydymą (LGDA).

Gydymas didelėmis melfalano dozėmis, po kurio seka autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (AKLT), užtikrina hematologinę remisiją apie 40 proc. pacientų. Jei šis gydymas efektyvus, stebimas širdies funkcijos pagerėjimas, taigi gerėja ir pacientų išgyvenamumas. Vis dėlto toks gydymas galimas tik kruopščiai atrinktiems mažos rizikos pacientams (apie 20 proc. visų pacientų diagnozės nustatymo metu), o jį skirti turėtų tik specializuoti centrai, kuriuose užtikrinamas mirštamumas dėl gydymo komplikacijų yra <10 proc. [35]. AKLT galima skirti ir TIFN sergantiems pacientams, tačiau pastarųjų mirštamumas yra didesnis [36]. Pacientų, kurių GFG <40 ml/min./1,73 m2, bei tų, kuriems nustatoma hipoalbuminemija, mirštamumas gydant AKLT taip pat yra reikšmingai didesnis [37].

Jei AKLT gydyti negalima, skiriama chemoterapija alkilinančiais vaistais (melfalanas, ciklofosfamidas), taip pat gydymas steroidais (deksametazonas), proteosomų inhibitoriais (bortezomibas, iksazomibas ir carfilzomibas) ir imunomoduliuojamaisiais vaistais (talidomidas, lenalidomidas, pomalidomidas). Gydant geriamuoju melfalanu ir didelėmis deksametazono dozėmis (Mdex schema), bent jau LGDA pasiekiamas 45 proc. pacientų, 36 proc. pacientų stebimas organų funkcijos pagerėjimas, o bendrasis išgyvenamumas prailgėja >7 metų [38, 39].

Proteosomų inhibitoriai, pavyzdžiui, bortezomibas, sukelia greitą hematologinį atsaką, nes amiloidogenines lengvąsias grandines išskiriančiose plazminėse ląstelėse gausu proteosomų [40, 41]. Gydymą bortezomibu taip pat galima skirti tiek prieš AKLT, tiek po jos [42, 43]. Kartu su Mdex skiriant bortezomibą (BMDex schema), bent LGDA pasiekiamas 65 proc. pacientų, o vidutinės rizikos pacientų 5 metų išgyvenamumas tampa >80 proc. [44]. Gana geri gydymo rezultatai gauti atlikus du nedidelės imties klinikinius tyrimus, kuriuose tiriamieji buvo gydomi ciklofosfamidu, bortezomibu ir deksametazonu (CyBorD schema) [45, 46]. Didelės imties klinikiniuose tyrimuose bent jau LGDA pavyko pasiekti <45 proc. pacientų [34, 47]. Bortezomibas pasižymi neurotoksiniu poveikiu, todėl juo nepatariama gydyti pacientų, sergančių periferine neuropatija.

Šiuo metu tiriamas naujos kartos geriamojo proteosomų inhibitoriaus iksazomibo poveikis gydant atsparią / recidyvuojančią amiloidozę [48]. Taip pat laukiama carfilzomibo, kito naujos kartos proteosomų inhibitoriaus, negrįžtamai inhibuojančio proteosomas, klinikinio tyrimo rezultatų [49]. Carfilzomibas pasižymi mažesniu neurotoksiškumu. Tiesa, neseniai iškeltas klausimas dėl šio vaisto tinkamumo gydyti širdies amiloidozę, nes carfilzomibas pasižymi kardiotoksiniu poveikiu [50].

Skiriant imunomoduliuojamuosius vaistus, galima tikėtis hematologinio atsako tiems pacientams, kuriems gydymas alkilinančiais preparatais ar bortezomibu buvo neefektyvus. Šie preparatai yra antro pasirinkimo medikamentai gydant AL amiloidozę [51, 52]. Gydant imunomoduliuojamaisiais vaistiniais preparatais, sudėtinga stebėti širdies atsaką į gydymą pasitelkus biologinius žymenis, nes pastebėta, kad tokio gydymo metu širdies pažeidimo žymenys padidėja dėl paties vaisto poveikio [53].

Net jei medikamentinis gydymas efektyvus ir stebimas hematologinis organizmo atsakas į skiriamus vaistus, negalime būti tikri, kad neišryškės sunkus gyvybiškai svarbių organų nepakankamumas, dėl kurio gali tekti nutraukti AL amiloidozės gydymą. Tokiu atveju svarstytinas pažeisto organo (širdies, inkstų ar kepenų) transplantacijos klausimas. Esant aktyviai ligai, prieš atliekant transplantaciją (inkstų transplantacijos atveju) arba po jos (širdies transplantacijos atveju) reikia skirti agresyvų gydymą, nukreiptą prieš patologinių ląstelių kloną, pavyzdžiui, AKLT. Tokio gydymo tikslas yra apsaugoti transplantantą nuo amiloidozės sukeliamo pažeidimo [54]. Tam tikriems AL amiloidoze ir TIFN segantiems pacientams galima atlikti iš gyvo donoro eksplantuoto inksto transplantaciją, o po jos – AKLT [55].

 

Ateities gydymo perspektyvos

Gydant mielomą, pastebėta, kad monokloniniai antikūnai prieš kraujo plazmos ląstelių CD38 antigeną (daratumumabas) ir SLAMF7 antigeną (elotuzumabas) yra veiksmingi net ir tuomet, kai gydant pirmos eilės vaistais poveikio nebestebima [56, 57]. Pradėtas naujas daratumumabo klinikinis tyrimas su AL amiloidoze sergančiais pacientais. Tikėtina, kad keletas kitų daugybinei mielomai skirtų gydyti medikamentų taip pat bus efektyvūs ir sergantiesiems AL amiloidoze [58, 59].

Pasiūlytas naujas pasyvios imunoterapijos metodas, kuriuo siekiama paskatinti amiloido reabsorbciją ir organo funkcijos atsikūrimą. Tyrėjai neseniai atkreipė dėmesį, kad pelių monokloninis antikūnas 2A4 geba jungtis prie žmogaus AL amiloido sankaupų (tiek kapa, tiek lambda grandinių) bei tirpiųjų amiloidogeninių lengvųjų grandinių, tačiau nesąveikauja su normaliomis lengvosiomis grandinėmis. Pelių organizme 2A4 paskatina AL amiloido fagocitozę [60]. Tiriamas šio antikūno modifikuoto varianto poveikis gydant AL amiloidoze sergančius pacientus [61]. Tiriami ir kiti antikūnai prieš AL amiloidozės patogenezėje dalyvaujančias struktūras [62] ir medžiagos, gebančios sutrikdyti amiloidogeninių baltymų raišką [63–66]. Be to, atrastos ir mažos masės molekulės, slopinančios amiloidogeninių imunoglobulinų lengvųjų grandinių išskyrimą ir sukibimą [67–68].

 

AA amiloidozė

AA amiloidozė yra sunki ilgalaikės uždegiminės ligos komplikacija [69, 70]. AA amiloidozės priežastys yra lėtinės uždegiminės sąnarių ligos (reumatoidinis artritas, jaunatvinis idiopatinis artritas ir kiti artritai – 60 proc. atvejų), lėtinės infekcijos (bronchektazės, piktnaudžiavimas intraveniniais narkotikais, paraplegijos komplikacijos, osteomielitas, tuberkuliozė ir kitos infekcijos – 15 proc. atvejų), autoimuninės uždegiminės ligos (šeiminė Viduržemio karštinė, su vėžio nekrozės veiksnio (angl. Tumor Necrosis Factor – TNF) receptoriumi susijęs periodinis sindromas, Muckle-Wellso sindromas, hiper-IgD ir protarpinio karščiavimo sindromas – 9 proc. atvejų), Crohno liga – 5 proc. atvejų, kitos priežastys (Castelmano sindromas, navikai, vaskulitai – 6% atvejų), nežinomos (nenustatytos) priežastys (6 proc. atvejų) [71]. Dar visai neseniai AA amiloidozė buvo dažniausia sisteminės amiloidozės forma pasaulyje, tačiau atradus naujus ir efektyvius uždegiminių ligų kontrolės metodus, ypač biologinius vaistus, bent jau Vakarų pasaulio valstybėse, kur sveikatos priežiūros paslaugų prieinamumas geras, pavyko sumažinti sergamumą AA amiloidoze. Patologinis amiloido baltymas AA amiloidozės metu formuojasi iš kepenyse gaminamo reaktyvaus uždegiminio baltymo SAA N-galo fragmentų. SAA baltymo gamybą kepenyse aktyvina uždegimo metu išsiskyrę sisteminiai uždegimo citokinai. Sergant AA amiloidoze, dažniausiai pažeidžiami inkstai, kepenys ir blužnis, nes būtent ten dažniausiai nusėda amiloido baltymas, o ligos eigą ir klinikinius simptomus nulemia inkstų pažeidimas, kuris komplikuojasi proteinurija ir inkstų funkcijos blogėjimu. TIFN vystosi 40 proc. pacientų [69]. Nustatytas ryšys tarp SAA baltymo kraujyje kiekio ir inkstų funkcijos, amiloido sukelto organų pažeidimo ir sergančiųjų mirštamumo.

 

Šiuolaikinis gydymas ir ateities gydymo perspektyvos

AA amiloidozės gydymo pagrindas yra efektyvus uždegiminės ligos valdymas: steroidai, ligos eigą modifikuojantys ir biologiniai vaistai, ypač anti-TNF preparatai, gydant lėtinius sąnarių uždegimus, antibiotikai gydant lėtines infekcines ligas, kolchicinas ir interleukino (IL) 1 receptorių antagonistai gydant šeiminę Viduržemio karštinę, anti-TNF preparatai ir IL-1 receptorių antagonistai gydant autoimuninius uždegiminius sindromus [69, 70]. Normalizavus SAA koncentraciją kraujyje, pavyksta pasiekti lėtą amiloido regresiją, sumažėja proteinurija, pagerėja inkstų funkcija, gerėja sergančiųjų išgyvenamumas [71]. Gydymo poveikis vertinamas pakartotinai tiriant SAA koncentraciją kraujyje ir stebint inkstų pažeidimą atspindinčius biologinius žymenis (24 val. albumino ir kreatinino išskyrimas su šlapimu). Jei galimybių įvertinti SAA koncentraciją nėra, ligos aktyvumą galima stebėti nustatant C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentraciją. AA amiloidoze ir TIFN sergantiems pacientams galima atlikti inkstų transplantaciją, tačiau šiuos pacientus reikia kruopščiai stebėti dėl galimų širdies ir kraujagyslių, infekcinių komplikacijų [72, 73]. Amiloidozės atkrytis transplantuotame inkste pasireiškia retai (4–14 proc. pacientų). Iš 59 AA amiloidoze sergančių inkstų recipientų bent viena bakterinė ar oportunistinė infekcija pasireiškė 73 proc. pacientų, o bendrasis 5 ir 10 metų šių asmenų išgvenamumas buvo blogesnis nei 177 inkstų recipientų, kuriems inksto transplantacija atlikta dėl kitos priežasties [73]. Jei inksto transplantacija atliekama AA amiloidoze sergančiam pacientui, kuriam liga pasireiškė dėl šeiminės Viduržemio karštinės, palaikomąjį gydymą kolchicinu reikia skirti ir toliau, siekiant apsaugoti transplantantą nuo amiloidozės [74].

Eprodizatas yra neigiamu krūviu pasižyminti mažos molekulinės masės medžiaga, kurios struktūra panaši į heparino sulfato. Jis konkurenciniu būdu jungiasi prie glikozamino glikanų jungimosi vietų ant SAA baltymo. Atlikus tyrimus su pelėmis, pastebėta, kad eprodizatui prisijungus prie SAA sustabdoma fibrilių poliarizacija – vadinasi, ir amiloido formavimasis [75]. Antros ir trečios fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 180 pacientų, duomenys atskleidė, kad 2 metus eprodizatu (800–2 400 mg/d., dozę koreguojant pagal kreatinino klirensą) gydant AA amiloidoze sergančius pacientus sulėtinamas ligos progresavimas, šiems pacientams ne taip greitai blogėjo inkstų funkcija, tačiau reikšmingos vaisto  įtakos proteinurijai ar išgyvenamumui nenustatyta [76]. Šiuo metu vykdomi tolesni vaisto efektyvumo tyrimai [77]. Vykdomi ir kitų preparatų moksliniai tyrimai, kurių rezultatų gydytojai praktikai tikisi sulaukti artimoje ateityje [78].

 

ATTR amiloidozė

TTR yra kraujo serumo baltymas – nešėjas, atsakingas už vitamino A ir nedidelės dalies tiroksino pernešimą organizme [79]. Pats TTR yra potencialiai amiloidogeninis baltymas, galintis nusėsti audiniuose kaip amiloidas. Taip laukinio tipo TTR gali pažeisti dažniausiai vyresnių nei 60 metų vyrų miokardą ir sukelti taip vadinamąją laukinio tipo transtiretino amiloido kardiomiopatiją (angl. wild-type transthyretin amyloid cardiomiopathy – ATTRwt) [80]. TTR egzistuoja tetramerinėje erdvinėje struktūroje, tačiau jam skylant į dimerus, o vėliau į monomerus gali įvykti skilimo klaida ir susidarę monomerai sulimpa suformuodami netaisyklingas fibriles. Atrasta daugiau nei 110 TTR geno mutacijų, galinčių padidinti TTR baltymo amiloidogeniškumą – taigi, egzistuoja ir autosominiu dominantiniu būdu paveldima amiloidozė (ATTRm). Liga dažniausiai pažeidžia periferinę / autonominę nervų sistemą ir (arba) širdį. Amiloidozinė neuropatija ir kardiomiopatija įprastai progresuoja ir per 10 metų nuo simptomų pradžios sergantieji žūva [81]. Kelios genų mutacijos yra siejamos su inkstų pažeidimu sergant ATTR amiloidoze. Esant šiam ligos tipui, pasireiškia proteinurija, nustatoma labai žema eritropoetino koncentracija, ryškėja anemija ir progresuoja inkstų funkcijos nepakankamumas [82]. Tiriant ATTRm amiloidoze sergančių asmenų biologinę medžiagą, nustatomas tiek mutavęs (genetiškai pakitęs), tiek laukinis TTR tipas – tai dar vienas įrodymas, kad TTR baltymas per se turi amiloidogeninių savybių.

 

Šiuolaikinis gydymas ir ateities gydymo perspektyvos

Kadangi pagrindinė TTR baltymo gamybos vieta yra kepenys, ATTRm gydyti taikoma kepenų transplantacija (chirurginė genų terapija). Geriausių šios procedūros rezultatų pasiekiama gydant jaunus pacientus, kuriems nustatomas Val30Met (p.Val60Met) ligos variantas, bei tuomet, kai liga dar nėra pažengusi [83]. Net ir po kepenų transplantacijos amiloidogenezė gali progresuoti, nes laukinio tipo TTR baltymas geba toliau formuoti amiloido fibriles ir kauptis organuose taikiniuose [84]. Kadangi šios situacijos yra labai sudėtingos ir įvairiapusės, kartais nusprendžiama atlikti sudėtines operacijas transplantuojant kepenis ir širdį arba kepenis ir inkstus. Transplantavus kepenis, TTR gamyba vis dar išlieka kraujagysliniame rezginyje ir tinklainės pigmentiniame epitelyje. Taigi kepenų transplantacija neapsaugo nuo amiloido kaupimosi leptomeninginiame tarpe ir stiklakūnyje [85].

Šiuo metu kuriami nauji vaistiniai preparatai, paremti biochemijos mokslo žiniomis apie ASO ir siRNR. SiRNR (angl. short interfering – RNA) yra trumpa RNR grandinėlė, įsiterpianti į baltymo raiškos procesą ir sutrikdanti specifinio baltymo gamybą. SiRNR pagrindu sukurtas medicininis preparatas neseniai išbandytas dviejose pirmos fazės klinikiniuose tyrimuose su ATTRm amiloidoze sergančiais ir sveikais savanoriais [86]. Vienkartinė injekuojama vaisto dozė buvo saugi, gerai toleruojama, nesukėlė nepageidaujamų imunologinių reakcijų ir veiksmingai sumažino tiek mutacijos pažeisto, tiek laukinio TTR baltymo koncentraciją kraujo serume. Vaisto poveikis priklauso nuo dozės [86]. Šiuo metu vykdomi trečios fazės šio vaisto klinikiniai tyrimai.

ASO (angl. antisense oligonucleotides) – tai sintetiniai polimerai, gebantys prisijungti prie tam tikros DNR arba RNR vietos ir užblokuoti šio geno raišką. Paprastai tariant, šie oligonukleotidai išjungia tam tikrą geną. Šiuo metu vykdomas trečios fazės klinikinis tyrimas, kuriuo siekiama įvertinti ASO prieš TTR mRNR poveikį gydant ATTR amiloidozę.

TTR amiloidozės patogenezėje svarbų vaidmenį atlieka TTR skilimo į smulkius monomerus procesas, todėl mokslininkai sukūrė nedideles molekules, gebančias prisijungti prie TTR tetramero ir jį stabilizuoti. Tafamidas yra vienintelis TTR amiloidozei gydyti patvirtintas toks vaistinis preparatas. Atlikus keletą placebu kontroliuojamų ir nekontroliuojamų mokslinių tyrimų pavyko įrodyti, kad tafamidas yra saugus ir geba stabilizuoti amiloidozinės polineuropatijos ir kardiomiopatijos eigą daugumai pacientų [87–90]. Šiuo metu atliekamas tarptautinis, dvigubai aklas, atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriuo siekiama įvertinti tafamido saugumą ir efektyvumą gydant tiek ATTRm, tiek ATTRwt amiloidoze sergančius pacientus. Diflunisalas, senos kartos nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, taip pat geba stabilizuoti TTR tetramerą. Atlikus atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamą tyrimą, nustatyta, kad diflunisalas efektyviai sulėtino neurologinio pažeidimo progresavimą ir pagerino sergančiųjų gyvenimo kokybę [91]. Neseniai pastebėta, kad talkaponas, geriamasis vaistas Parkinsono ligai gydyti, taip pat geba jungtis prie TTR tetramero ir jį stabilizuoti. Vadinasi, ateityje šis vaistinis preparatas gali būti patvirtintas ir ATTR amiloidozei gydyti [92]. Kadangi talkaponas geba pereiti kraujo ir smegenų barjerą, ateityje jis gali būti sėkmingai panaudotas pacientams, sergantiems ATTR amiloidoze, kuriems nustatyta genetinė mutacija ir amiloidozės sukelti pažeidimai leptomeninginiame tarpe, gydyti. Šio vaisto panaudojimo galimybės dar tyrinėjamos.

 

Bendrosios amiloidozės gydymo rekomendacijos

Skirtingoms amiloidozės formoms gydyti skiriamas gana skirtingas gydymo būdas, tačiau tiriami ir tam tikri bendri šios ligos valdymo būdai. Gydant sisteminę amiloidozę, vis didesnę svarbą įgauna mažos molekulės, gebančios sutrikdyti amiloido formavimosi kaskadą. Šiems vaistams priskiriami tam tikri chemoterapiniai preparatai [93, 94] ir net antibiotikai [95–97]. Šiuo metu atliekami keli klinikiniai tyrimai, kuriais siekiama įvertinti šių medžiagų poveikį gydant skirtingas amiloidozės formas.

Pastebėta, kad žaliojoje arbatoje aptinkamas antioksidantas EGCG taip pat geba slopinti amiloidogenezės procesą [98]. Tiriamas EGCG poveikis AL ir ATTR amiloidoze sergantiems pacientams. Šiuo metu jau yra duomenų, kad didelį žaliosios arbatos kiekį sąmoningai suvartojantiems AL amiloidoze sergantiems pacientams sumažėja su širdies funkcijos sutrikimu susiję simptomai [99, 100].

Sergant visomis amiloidozės formomis, organizme aptinkamas serumo amiloidas P (SAP), kuris neleidžia makrofagams fagocituoti patologinio amiloido baltymo. Šiuo metu atliekami įvairūs moksliniai tyrimai, kuriuose SAP tiriamas kaip amiloidozės gydymo taikinys. Bandoma atrasti metodų, kuriais paspartinamas SAP pasišalinimas iš organizmo arba kuriami monokloniniai anti-SAP antikūnai [101]. Klinikinėje praktikoje pritaikomų šių tyrimų rezultatų galime tikėtis artimoje ateityje.

Tikėtina, kad universalios amiloidozės gydymo strategijos ateityje reikšmingai prisidės prie geresnių šios ligos gydymo rezultatų. Be to, toks gydymas gali pagerintų pacientų, sergančių tomis amiloidozės formomis, kurioms nėra sukurta jokio etiologinio gydymo, pavyzdžiui, AapoA-I, ALECT2 ir kt., prognozę.

 

Apibendrinimas

Progresas gydant daugybinę mielomą ir lėtines uždegimines ligas atvėrė naujų galimybių ir AL bei AA amiloidoze sergantiems pacientams [28, 70]. Tobulėjanti farmakologijos pramonė, modernėjančios naujų medikamentų sukūrimo strategijos, vis gilesnis genetinės informacijos pažinimas ir geresnis imunologinių procesų suvokimas įgalino mokslininkus sukurti novatoriškas ir daug žadančias gydymo priemones. Be to, pastebėtas ir senų, laiko patikrintų ir saugių medikamentų, kuriais gydomos kitos ligos, teigiamas poveikis gydant amiloidozę.

Siekiant sukurti naujus ir efektyvius šias sudėtingas ligas galinčius paveikti vaistus, ypač svarbu suprasti, kokie yra potencialūs medikamentų taikiniai. Šis suvokimas galimas tik gerai perpratus molekulinius ligos patogenezės mechanizmus. Norint pagerinti skirtingomis amiloidozės formomis sergančių pacientų išgyvenamumo prognozę ir gyvenimo kokybę, svarbu kurti patikimus laboratorinius modelius ir ieškoti naujų gydymo galimybių.

Naujų medikamentų pasirodymas klinikinėje praktikoje labai priklauso ne tik nuo teorinių modelių, bet ir nuo galimybių atlikti aukštos kokybės klinikinius tyrimus. Šiam tikslui pasiekti ypač svarbus yra skirtingų mokslo centrų tarpusavio bendradarbiavimas, aktyvus gydytojų praktikų, pacientų draugijų, farmacijos kompanijų ir valdžios institucijų dalyvavimas. Naujų galimybių tiriant farmakologinių preparatų poveikį gydant amiloidozę suteikia ir biologinių žymenų panaudojimas [17, 18].

Nors proveržis gydant sisteminę amiloidozę yra įvykęs, jokia šiuo metu egzistuojanti šios ligos gydymo priemonė negali sugrąžinti gerokai amiloidozės pažeisto organo funkcijos. Geriausios išeitys pasiekiamos labai anksti paskyrus gydymą. Ankstyvąją diagnostiką ir efektyvų prieinamą gydymą galima užtikrinti tik tarpusavyje bendradarbiaujant bendrosios praktikos gydytojams, specialistams ir pacientų organizacijoms. Visos suinteresuotos pusės turi stengtis atkreipti visuomenės narių dėmesį į šią retą, klastingą, daug iššūkių keliančią ir vis dėlto ne visuomet diagnozuojamą ligą.

Gyd. Aurimas Mikalauskas

Parengta pagal Nuvolone M, Merlini G. Systemic amyloidosis: novel therapies and role of biomarkers. Nephrol Dial Transplant. 2017 May 1;32(5):770-780.