Įvadas
Kvėpavimo takų infekcijos (KTI) – opi problema vaikų populiacijoje, dėl kurios dažniausiai kreipiamasi į gydytojus pediatrus ar šeimos gydytojus. Kvėpavimo, kitaip viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų, infekcijas gali sukelti įvairūs mikroorganizmai. Kvėpavimo infekcijos, ypač atvėsus orams, sutrikdo savijautą, sukelia lėtinių ligų paūmėjimą, ekonominių nuostolių dėl praleistų darbo dienų, o kai kada yra viena mirtingumo priežasčių. Antibiotikai yra pagrindinis iki šiol naudojamas būdas KTI gydyti įtariant bakterinės kilmės etiologiją, tačiau toli gražu ne visuomet efektyvus. Papildomai būtina vartoti mukoliziniu, sekretoliziniu ir sekretomotoriniu poveikiu pasižyminčius preparatus. Viena dažniausių vaikų kvėpavimo takų infekcija šaltuoju metų laiku – ūminis bronchitas.
Kvėpavimo takų gleivinė reaguoja į infekciją ir uždegimą keliais būdais, t. y. pasireiškia paviršinių gleivių ląstelių ir pogleivio liaukų hiperplazija bei hipertrofija, lemiančios gleivių hipersekreciją. Dėl uždegimo produktų, įskaitant neutrofilų išskiriamą DNR ir filamentinį aktiną (F-aktiną), žuvusias ląsteles, bakterijas ir ląstelių detritą, susidaro pūlingos gleivės, o jų savybes keičiantys vaistiniai preparatai gali pagerinti mukociliarinį klirensą, suskystinti tirštas gleives ar sumažinti jų susidarymą. Vienas tokių yra ambroksolis. Jis pasižymi mukoliziniu, sekretoliziniu ir sekretomotoriniu poveikiu – skystina tirštą bronchų sekretą, mažina gleivinės paburkimą, edemą, hemoragiją ir palengvina gleivių šalinimą iš kvėpavimo takų bei ligos simptomus [13]. Be to, jis didina virpamojo epitelio plaukelių virpėjimo dažnį, greitina sekreto judėjimą ir šalinimą sergantiesiems bronchitu, pneumonija, lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ir kitomis kvėpavimo takų ligomis. Svarbu pažymėti, kad, skiriant ambroksolį su antibiotikais, padidinama pastarųjų penetracija plaučių audinyje [4].
Vaikų KTI sukėlėjai
Nustatyta, kad dažniausi KTI sukėlėjai vaikams yra rinovirusai, turintys daugiau nei 100 serotipų. Kasmet šie virusai sukelia apie 30–50 proc. KTI, tačiau sezono metu gali siekti net iki 80 proc. Žinomi ir kiti virusai, kurie gali sukelti KTI: koronavirusai, respiracinis sincitinis virusas, gripo virusas, paragripo virusas, kt. [19]. Kita vertus, pasikartojančias KTI sukelia bakterijos: Acinetobacter spp., Chlamydia pneumoniae, Enterobacteriacae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad KTI yra dažna vaikų sergamumo ir mirtingumo priežastis. 2000 metais Pasaulio sveikatos organizacija paskelbė, kad apatinės KTI sudaro net 19 proc. visų mirties priežasčių tarp jaunesnių nei 5 metų vaikų [20].
Ūminis bronchitas
Ūminis bronchitas yra viena dažniausių tiek vaikų, tiek suaugusiųjų ligų. Pirmomis ligos dienomis juntami ne itin ryškūs viršutinių kvėpavimo takų peršalimo simptomai. Jie panašūs tiek sergant ūminiu bronchitu, tiek kitomis peršalimo ligomis. Persirgus ūminiu bronchitu, kosulys dažnai išlieka dar 10–20 dienų, kartais gali tęstis 4 ar daugiau savaičių. Pacientas gali atkosėti pūlingų skreplių. Tai rodo, kad atsisluoksniuoja ir yra pašalinami tracheobronchinis epitelis bei uždegiminės ląstelės, tačiau diagnostinė šio požymio, rodančio prasidėjusią infekciją alveolėse, vertė yra menka (apie 10 proc. atvejų) [21].
Atlikus gyvenimo kokybės (angl. Medical Outcomes Study 36-item Short-Form General Health Survey) tyrimą su pacientais, sergančiais viršutinių KTI (kai kuriems jų nustatyta ūminio bronchito diagnozė), įvertinti rodikliai buvo ryškiai sumažėję 7 subskalėse (įskaitant išgyvenamumą ir socialinį funkcionavimą) [22]. Vis dėlto manoma, kad šių rodiklių sumažėjimas yra atsitiktinis ir praeinantis. Įrašų, rodančių trumpalaikes ir ilgalaikes išeitis, trūksta, tačiau, vienos studijos duomenimis, praėjus mėnesiui nuo pirmojo vizito pas gydytoją, net iki 20 proc. pacientų pakartotinai kreipiasi dėl išlikusių ar iš naujo atsiradusių ligos simptomų. Ūminis bronchitas neturėjo didesnės įtakos plaučių funkcijų pakitimams ateityje. Stebint pacientus, persirgusius ūminiu bronchitu, 3 metus, 34 proc. jų pakartotinai susirgo šia liga arba astma [23].
Ar būtinas antibakterinis gydymas?
Ikimokyklinio amžiaus vaikams ūminį bronchitą dažniausiai (90 proc. atvejų) sukelia virusinės infekcijos (HRV, paragripas, adenovirusas). Bakterinės infekcijos (H. influenzae, S. pneumoniae) yra reta vaikų ūminio bronchito priežastis (apie 10 proc.). Mokyklinio amžiaus vaikams gali pasitaikyti atipinės infekcijos, ypač Mycoplasma pneumoniae. Ambulatorinio gydymo praktikoje – tai bene dažniausia liga, be reikalo gydoma antibiotikais.
Maži vaikai dažniausiai serga obstrukciniu bronchitu, kurio sunkumą lemia ne bakterinė intoksikacija, o kvėpavimo distreso simptomai. Obstrukcinis bronchitas neturėtų būti gydomas antibiotikais. Antibakterinis gydymas gali būti skiriamas tik nustačius bakterinę infekciją skreplių ar bronchų sekreto pasėliuose ar patvirtinus imunologiniais tyrimais (IgM ar IgA atipinėms infekcijoms). Karščiavimas, tachipnėja, intoskiacijos ir kvėpavimo nepakankamumo požymiai padeda diferencijuoti bronchitą nuo plaučių uždegimo ir išvengti bereikalingo antibiotikų skyrimo. Gydymas antibiotikais racionalesnis tuomet, kada žinomas ligos sukėlėjas, nei tada, kai jis nežinomas. Pavyzdžiui, numanant, kokie virusai sukėlė ligą, vaistai nuo gripo sutrumpina sirgimo laiką 1 diena ir padeda pacientui anksčiau grįžti į normalią kasdienę veiklą (0,5 dienos). Greitas antibiotikų skyrimas, esant peršalimui, pagrįstas tuo, kad užkertamas kelias infekcijai plisti, tačiau nėra įrodymų, kad šie vaistai palengvintų ar sutrumpintų kosulio laiką (išskyrus atvejus, kai antibiotikai skiriami pirmąją ligos savaitę). In vitro bandymais įrodytas Mycoplasma pneumoniae ir
Chlamydia pneumoniae jautrumas tam tikrų grupių antibiotikams. Tiesa, nežinoma, ar gydant šių patogenų sukeltą bronchitą, vaistai užkerta kelią komplikacijoms ir blogai ligos baigčiai.
Ūminio bronchito patogenezėje svarbus vaidmuo tenka uždegiminiam bronchų gleivinės pakitimui, kuris skatina bronchų sekreto tirštėjimą ir sutrikdo mukociliarinį klirensą. Mukociliarinis klirensas – tai apsauginė kvėpavimo takų savybė ir gebėjimas pašalinti egzogenines daleles bei mikroorganizmus. Jo efektyvumas priklauso nuo virpamųjų ląstelių blakstienėlių judrumo ir gleivių būklės. Nuo periferijos centro link didėjantis klirenso greitis stabdo stambiųjų bronchų užsikišimą sekretu. Su gleivėmis pasišalina nusėdusios dalelės ir dalis mikroorganizmų. Virpamojo epitelio padedamos gleivės nešamos ryklės link. Jos praryjamos arba iškosimos. Normaliomis sąlygomis iš kvėpavimo takų beveik visos dalelės pašalinamos per 24 val. Sutrikus mukociliariniam klirensui, pagrindiniu kvėpavimo takų apsivalymo mechanizmu tampa kosulys. Todėl paskirti mukolitikai (sekretolitikai), skystindami gleives, palengvina jų pasišalinimą, užtikrina gleivinės klirensą. Gleivių savybes keičiantys vaistiniai preparatai gali pagerinti mukociliarinį klirensą, suskystinti tirštas gleives ar sumažinti jų susidarymą. Vienas tokių yra preparatas Brontex.
Ambroksolio naudojimas klinikinėje praktikoje
Kosulio pobūdžio įvertinimas gali padėti nustatyti diagnozę. Kosulys gali būti priepuolinis, duslus, produktyvus, sausas neproduktyvus ir pan. Visais atvejais stengiamasi nustatyti kosulio priežastį ir ją pagal galimybes šalinti. Tiesa, ne visas priežastis galime pašalinti. Priklausomai nuo priežasties, skiriasi ir gydymo taktika. Vienu atveju galime stengtis radikaliai gydyti kosulį, kitu atveju bandyti šiek tiek sušvelninti. Sergant virusinėmis KTI, dažniausiai ligos pradžioje pasireiškia sausas, neproduktyvus kosulys, kuris po 2–3 dienų tampa drėgnas – produktyvus. Kvėpavimo takuose pradeda gamintis daugiau gleivių, kurios, dirgindamos kvėpavimo takuose esančias laisvas nervų galūnėles, sukelia kosulį. Gydant kosulį, visuomet reikia stengtis jį paversti produktyviu. Tai galime padaryti skirdami atsikosėjimą lengvinančių medikamentų, t. y. ambroksolio. Jį rekomenduojama skirti sergantiesiems lėtiniu bronchitu bei kitomis ligomis, kai ligonis sunkiai atkosti klampius, tąsius skreplius. Ambroksolis reguliuoja sekreto gamybą bronchų epitelio ląstelėse, skystina klampius skreplius, todėl ir palengvėja atsikosėjimas.
Ambroksolio vaidmuo gydant ūmines infekcijas
Ambroksolis yra benzilamino pakaitalas, priklausantis mukoliziniams preparatams [2, 3]. Klinikinėje praktikoje jis vartojamas nuo XX amžiaus 8 dešimtmečio pabaigos. Senovės Indijos Ajurvedos medicinoje vartotas vaistingasis augalas Adhatoda vasica (Adulsa, MalabaR Nut), kurio lapuose randama keletas biologiškai aktyvių alkaloidų, kurių svarbiausias yra kvinazolinas, vadinamas vazicinu.
Šis vaistas skiriamas kosint susidarančioms gleivėms skystinti sergant ūminėmis arba lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis. Ambroksolio veikimo mechanizmas kol kas nėra visiškai aiškus. Tiesa, klinikinių tyrimų duomenimis, vaistas skatina gleivių sekreciją ir jų pašalinimą [3]. Bandymais su gyvūnais nustatyta, kad sumažėjus sekreto klampumui ir suaktyvėjus virpamajam epiteliui (mukokinetinis ambroksolio poveikis), skatinamas skreplių pasišalinimas [10, 11]. Tyrimų duomenimis, sergantys ūminėmis kvėpavimo takų ligomis ir gydomi mukolitikais greičiau nustoja kosėti, nei taip pat sergantys, tačiau placebu gydyti pacientai (12).
Ambroksolis pasižymi sekretolitiniu, mukolitiniu, sekretomotoriniu poveikiu, atkuriančiu kvėpavimo takų fiziologinio klirenso mechanizmus, todėl šis vaistas stabdo tiršto sekreto kaupimąsi kvėpavimo takuose ir mažina plaučių bei bronchų alveolių ventiliacijos kliūtis. Taip veikdamas ambroksolis gali atkurti ir pagerinti paciento organizmo apsaugą nuo infekcijos (natūralioji apsauga), skatindamas surfaktanto gamybą. Surfaktantas ir yra svarbus pirminis gynybinis mechaninis plaučių barjeras nuo bakterinių ir virusinių infekcijų. Norint užtikrinti efektyvią barjerinę funkciją,
būtinas pakankamas kvėpavimo takų paviršiaus drėgnumas, kuris lemia efektyvų cilijų (virpamųjų plaukelių) judrumą ir tinkamą mukociliarinį klirensą. Surfaktantas mažina sekreto adheziją prie kvėpavimo takų epitelio ir lengvina gleivių pasišalinimą [18].
In vitro tyrimai rodo, kad ambroksolis aktyvina surfaktanto sistemą, tiesiogiai veikdamas antrojo tipo pneumocitus alveolėse ir Clara ląsteles smulkiuosiuose kvėpavimo takuose. Ikiklinikiniais tyrimais nustatyta, kad ambroksolis didina serozinio bronchų sekreto kiekį, taip skystindamas gleives ir paskatindamas geresnį jų šalinimą iš kvėpavimo takų [18].
Surfaktantai gerina kvėpavimo takų gleivių pasišalinimą, nes mažina gleivių ir kvėpavimo takų epitelio sukibimą. Vartojant ambroksolio, padidėja surfaktanto sintezė ir sekrecija (surfaktanto aktyvacija). Dėl šio poveikio didėja ambroksolio, kaip mukokinetiko ir sekretolitiko, poveikis – iš kvėpavimo takų skatinamas sekreto pasišalinimas [24].
Be to, įrodyta keletas svarbių papildomų ambroksolio savybių, kurios išskiria šiuos vaistus iš kitų atsikosėjimą lengvinančių preparatų. Ambroksolis pasižymi uždegimą slopinančiu ir antioksidaciniu veikimu, o tai padeda greičiau nuslopinti uždegimą ir apsaugoti plaučių audinius nuo pažeidimo. Įrodyta, kad ambroksolis slopina uždegimą ir laisvųjų deguonies radikalų susidarymą, saugo nuo žalingo oksidacinio streso, sukeliamo laisvųjų radikalų, esančių tabako dūmuose, bei uždegiminių ląstelių, tokių kaip neutrofilai ir alveolėse esantys makrofagai, poveikio. Tyrimuose su laboratorinėmis pelėmis nustatyta, kad ambroksolis apsaugo nuo citotoksinių preparatų (pvz., doksorubicino) sukeliamos lipidų peroksidacijos.
Tyrimais nustatyta, kad gydant ambroksoliu, kaip ir deksametazonu, bronchoalveoliariniame lavaže mažėja uždegiminių citokinų – alfa-NNF, IL-6, TAF beta-1. Be to, slopinamas šių medžiagų išsiskyrimas iš makrofagų, monocitų ir granuliocitų. Baltymo kiekis bronchoalveoliariniame lavaže rodo padidėjusį plaučių kraujagyslių pralaidumą. Gydant ambroksoliu, baltymo bronchų nuoplovose reikšmingai sumažėjo [13]. Tiriant ambroksolio poveikį žmonių bronchoalveoliarinio lavažo būdu gautiems makrofagams in vitro, stebėtas didesnis IL-12 išsiskyrimas, o tai skatina antiuždegimines makrofagų savybes [14]. Plaučių bioptatuose matome, kad gydant ambroksoliu, mažėja hemoragija, eksudacija, edema, neutrofilų infiltracija jau 24–28 gydymo valandomis [13]. Tais atvejais, kai vartojamos ambroksolio pastilės, vaistas, blokuodamas ląstelių membranoje esančius natrio kanalus, pasižymi kaip vietinis anestetikas [22, 23].
Taip pat įrodytas ambroksolio gebėjimas mažinti virusų plitimą [1, 16]. Siekiant išsiaiškinti ambroksolio poveikį esant rinovirusinei infekcijai, 2013 metais atliktas in vitro tyrimas su žmogaus trachėjos epitelio ląstelėmis [17]. Ląstelės tyrimui paimtos iš 33 mirusių asmenų, kurie nebuvo gydyti ambroksoliu. Rinovirusai, kuriais buvo infekuotos ląstelės, išskirti iš peršalimu sergančių pacientų. Užkrėstos virusu ląstelės buvo bandomos skirtingomis ambroksolio dozėmis. Kai kurioms ląstelėms ambroksolis buvo skiriamas prieš užkrėtimą virusu. Tyrime vertintas rinovirusų kiekis, RNR replikacija, ICAM-1 ekspresija, citokinų (IL-1b, IL-6, IL-8) kiekis [17]. Didžiausias virusų kiekis stebėtas 1–12 val. po užkrėtimo [17]. Tose ląstelėse, kurios prieš užkrėtimą rinovirusu gavo gydymą ambroksoliu, nustatytas reikšmingai mažesnis virusų kiekis praėjus ≥ 12 val. po užkrėtimo.
Sudėtingesnis pneumonijų, lėtinių kvėpavimo takų ligų gydymas. Sergant cistine fibroze, lėtine obstrukcine plaučių liga, skiriasi patogeneziniai mechanizmai, lemiantys klampaus perteklinio sekreto susidarymą kvėpavimo takuose. Mukolitikai, tarp jų ir ambroksolis, gali būti tokių ligų sudėtinė medikamentinio gydymo dalis, palengvinanti ligos, ypač paūmėjimų, eigą. Tiesa, reikėtų atlikti išsamesnius tyrimus dėl šių ligų gydymo mukolitikais tikslių rekomendacijų [25].
Išgėrus ambroksolio, jis greitai ir visiškai rezorbuojasi. Apie 85 proc. vaisto susijungia su kraujo plazmos baltymais [3]. Vaistas metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Vykstant biologinei transformacijai kepenyse, susida
ro su šlapimu išsiskiriantys metabolitai (3). Visos eliminacijos trukmė – 7–12 val. Bendras ambroksolio ir jo metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra apie 22 val. [3]. Apie 90 proc. vaisto išsiskiria su šlapimu (kepenyse susidariusių metabolitų pavidalu), o mažiau kaip 10 proc. – nepakitusio ambroksolio per inkstus [3].
Brontex – gerai žinomas, įvairiems sergančiųjų poreikiams pritaikytas ambroksolio preparatas
Vartotojų patogumui sukurtos 3 skirtingos formos – tabletės, sirupas, lašai / tirpalas.
Vyresniems vaikams ir suaugusiesiems paprastai skiriamos Brontex tabletės. Brontex 30 mg tabletes reikėtų nuryti nekramčius po valgio, gausiai užsigeriant skysčiu:
l 6–12 metų vaikai. Paprastai skiriama gerti po pusę Brontex 30 mg tabletės 2–3 k./p. (tai atitinka 2–3 k./p. po 15 mg ambroksolio hidrochlorido);
l suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai. Paprastai pirmąsias 2–3 paras skiriama po vieną Brontex 30 mg tabletę 3 k./p. (tai atitinka po 30 mg ambroksolio hidrochlorido 2–3 k./p.), vėliau – po 1 tabletę per parą 2 k. (tai atitinka 30 mg ambroksolio hidrochlorido 2 k./p.).
Vaikams, taip pat kitų amžiaus grupių pacientams, prireikus skiriamas Brontex sirupas:
l 2–5 metų vaikai. Gerti po pusę matavimo taurelės sirupo 3 k./p. (tai atitinka 7,5 ml sirupo arba 22,5 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);
l 6–12 metų vaikai. Gerti po vieną matavimo taurelę (5 ml) sirupo 2–3 k./p. (tai atitinka 10–15 ml sirupo arba 30–45 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);
l suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai. Paprastai pirmąsias 2–3 paras reikia gerti po 2 matavimo taureles (10 ml sirupo) 2–3 k./p. (tai atitinka 60– 90 mg ambroksolio hidrochlorido per parą), paskui – po po 2 matavimo taureles 2 k./p. (10 ml sirupo) (tai atitinka 60 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);
l sirupą galima vartoti ir sergant cukriniu diabetu, nes jo sudėtyje nėra cukraus.
Inhaliacijoms pritaikytas ir preparatas Brontex lašai / tirpalas:
l 5 metų vaikai. Skiriama gerti po 1 ml geriamųjų lašų tirpalo 3 k./p.* (t. y. 14 lašų) (tai atitinka 22,5 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);
l 6–12 metų vaikai. Skiriama gerti po 2 ml geriamųjų lašų tirpalo 2–3 k./p.* (t. y. 28 lašai) (tai atitinka 30–45 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);
l suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai. Pirmąsias 2–3 dienas skiriama gerti po 4 ml lašų tirpalo 3 k./p.* (t. y. 56 lašai), vėliau – po 4 ml lašų 2 k./p. (tai atitinka 60 mg ambroksolio hidrochlorido).
* Pakuotėje yra speciali žymėta matavimo taurelė.
Gleivių skaidymo poveikis sustiprinamas kartu su vaistu vartojant didesnį kiekį skysčių.
Apibendrinimas
Viršutinės kvėpavimo takų ligos yra vienos dažniausių patologijų, priverčiančių ligonius kreiptis pagalbos į šeimos gydytoją. Ligos pradžioje pasireiškia sausas, neproduktyvus kosulys, kuris po 2–3 dienų tampa drėgnas – produktyvus. Kvėpavimo takuose pradeda gamintis daugiau gleivių, kurios, dirgindamos kvėpavimo takuose esančias nervų galūnėles, sukelia kosulį. Kosuliui gydyti reikia pasirinkti tinkamą mukolitiką – ambroksolį, kuris pasižymi ne tik geru mukolitiniu, bet ir uždegimą mažinančiu, antivirusiniu veikimu. Svarbu pažymėti, kad skiriant ambroksolį su antibiotikais, padidinama pastarųjų penetracija plaučių audinyje. Vartotojų patogumui sukurtos 3 skirtingos vaisto formos – tabletės, sirupas, lašai / tirpalas.
