Leponex

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Leponex 25 mg tabletės
Leponex 100 mg tabletės

Leponex gali sukelti agranulocitozę. Jo skirti tik pacientams:
sergantiems šizofrenija, kuriems gydymas antipsichoziniais vaistais buvo neefektyvus arba jie jų netoleravo, ar sergantiems Parkinsono liga su psichoze, kuriems kitoks gydymas buvo neefektyvus (žr. 4.1 skyrių)
kurių pradinis leukocitų kiekis yra normalus (leukocitų ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) ir
kuriems reguliariai galima nustatyti leukocitų (baltųjų kraujo ląstelių, BKL) ir absoliutų neutrofilų kiekį (ANK), t.y. kas savaitę pirmąsias 18 savaičių, paskui per visą gydymą ne rečiau kaip kas 4 savaites ir dar 4 savaites baigus gydyti Leponex.

Vaistą išrašantis gydytojas visą laiką turi laikytis privalomų saugumo priemonių. Kiekvienos konsultacijos metu Leponex gydomam pacientui reikia priminti, kad jis, susirgęs bet kuria infekcija, nedelsdamas kreiptųsi į gydytoją. Ypač reikia kreipti dėmesį į požymius, panašius į gripo, pvz., karščiavimą, gerklės skausmą, ar kitus infekcijos simptomus.

Leponex galima išduoti tik medikams prižiūrint ir laikantis oficialių rekomendacijų.

Miokarditas
Klozapinas yra susijęs su padidėjusia miokardito, kuris retkarčiais baigiasi mirtimi, rizika. Didžiausia miokardito rizika būna pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais. Retai stebėta mirčių dėl kardiomiopatijos.

Miokarditą ir kardiomiopatiją reikia įtarti pacientams, kuriems yra nuolatinė tachikardija ramybės būsenoje ypač pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais, ir(ar) širdies plakimas, aritmija, krūtinės skausmas ir kiti širdies nepakankamumo požymiai (pvz., nepaaiškinamas nuovargis, dusulys, tachipnėja) ar požymių, primenančių miokardo infarktą.

Įtarus miokarditą ar kardiomiopatiją, gydymą Leponex būtina iš karto nutraukti, o pacientą nedelsiant siųsti kardiologo konsultacijai.

Klozapino pacientams, kuriems jis buvo sukėlęs miokarditą ar kardiomiopatiją, daugiau skirti negalima.

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje tabletėje yra 25 mg ar 100 mg klozapino.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Tabletė
25 mg tabletės yra geltonos, plokščios ir apvalios, kurių vienoje pusėje yra žymė SANDOZ, kitoje – vagelė.
100 mg tabletės yra geltonos, plokščios ir apvalios, kurių vienoje pusėje yra žymė SANDOZ, kitoje – vagelė.

4. klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Atsparios gydymui šizofrenijos, ir šizofrenija sergančių pacientų, kuriems pasireiškia sunkios, negydomos neurologinės nepageidaujamos reakcijos, sukeltos kitų antipsichozinių vaistų, įskaitant netipinius neuroleptikus, gydymas.

Atspari gydymui liga nustatoma tada, kai negaunama patenkinamo klinikinio pagerėjimo pakankamą laikotarpį vartojant adekvačias mažiausiai dviejų skirtingų antipsichozinių vaistų, įskaitant netipinius antipsichozinius vaistus, dozes.

Leponex taip pat skiriama psichikos sutrikimams, pasireiškiantiems sergant Parkinsono liga, gydyti, kai standartinis gydymas yra nesėkmingas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozę reikia parinkti individualiai. Kiekvienam pacientui reikia skirti mažiausią efektyvią dozę.

Gydyti Leponex galima pradėti tik pacientus, kurių baltojo kraujo ląstelės (BKL) ≥ 3 500/mm3 (3,5x109) ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) ≥ 2 000/mm3 (2,0x109) standartizuotos normos ribose.

Dozę reikia koreguoti pacientams, kurie vartoja vaistinių preparatų, farmakodinamiškai ir farmakokinetiškai sąveikaujančių su Leponex, pvz., benzodiazepinų ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (žr. 4.5 skyrių).

Rekomenduojama dozuoti taip:

Pacientams, kuriems yra gydymui atspari šizofrenija

Pradinis gydymas
Po 12,5 mg (pusę 25 mg tabletės) vieną ar du kartus pirmąją dieną, paskui po vieną ar dvi 25 mg tabletes antrąją dieną. Jei vaistas gerai toleruojamas, paros dozę galima lėtai didinti po 25‑50 mg, kad per 2‑3 savaites būtų pasiekta 300 mg paros dozė. Paskui, jei reikia, paros dozę galima toliau didinti po 50‑100 mg kas pusę savaitės arba, geriau, kas savaitę.

Vaisto skyrimas senyviems pacientams
Rekomenduojama pradėti gydyti ypač maža doze (12,5 mg vieną kartą pirmąją dieną), paskui dozę didinti ne daugiau kaip po 25 mg per parą.

Vaisto skyrimas vaikams
Leponex saugumas ir efektyvumas jaunesniems kaip 16 metų vaikams nenustatytas. Kol nebus gauta daugiau duomenų, šio vaisto jiems neskirti.

Gydomosios dozės ribos
Daugumai pacientų antipsichozinio poveikio galima tikėtis skiriant 200‑450 mg paros dozę, kuri padalijus suvartojama per kelis kartus. Bendrąją paros dozę galima dalyti į nelygias dalis, didesnę dozę suvartoti prieš miegą. Apie palaikomąją dozę parašyta toliau.

Didžiausia dozė
Visiškam gydomajam poveikiui pasiekti kai kuriems pacientams gali prireikti didesnės dozės. Tuomet dozę, gerai apsvarsčius, galima didinti (ne daugiau kaip po 100 mg) iki 900 mg per parą. Reikia nepamiršti, kad nepageidaujamų reakcijų (ypač traukulių) būna dažniau, kai vartojama didesnė kaip 450 mg paros dozė.

Palaikomoji dozė
Pasiekus didžiausią gydomąjį poveikį, daugeliui pacientų šiam poveikiui palaikyti pakanka mažesnės dozės. Todėl rekomenduojama atsargiai mažinti dozę. Gydyti reikia mažiausiai 6 mėnesius. Ne didesnę kaip 200 mg paros dozę galima vartoti vieną kartą per parą vakare.

Gydymo pabaiga
Planuojant baigti gydymą Leponex, rekomenduojama laipsniškai mažinti dozę per 1‑2 savaites. Jei gydymą būtina nutraukti nedelsiant (pvz., dėl leukopenijos), pacientą reikia atidžiai stebėti dėl galinčių atsinaujinti psichozės ir su cholinergine reakcija, pvz., gausaus prakaitavimo, galvos skausmo, pykinimo, vėmimo ir viduriavimo, susijusių požymių.

Gydymo atnaujinimas
Pacientams, kuriems po paskutiniosios Leponex dozės praėjo daugiau kaip 2 dienos, gydymą reikia atnaujinti 12,5 mg doze (pusė 25 mg tabletės), vartojama vieną ar du kartus per parą pirmąją dieną. Jei ši dozė gerai toleruojama, ją galima toliau didinti iki gydomosios greičiau negu rekomenduojama gydymo pradžioje. Tačiau visiems pacientams, kuriems anksčiau pradėjus vartoti vaistą buvo sustoję kvėpavimas ar širdies veikla (žr. 4.4 skyrių), tačiau paskui sėkmingai buvo nustatyta gydomoji dozė, kartotinai parinkti dozę reikia ypač atsargiai.

Anksčiau vartoto antipsichozinio gydymo keitimas Leponex
Paprastai nerekomenduojama Leponex vartoti kartu su kitais antipsichoziniais vaistais. Kai Leponex skiriama pacientui, jau gydomam geriamaisiais antipsichoziniais vaistais, tai rekomenduojama pirmiausiai nutraukti kitų antipsichotikų vartojimą mažinant dozę.

Psichikos sutrikimai, pasireiškiantys sergant Parkinsono liga, kai standartinis gydymas neefektyvus

Pradinė dozė turi būti ne didesnė kaip 12,5 mg per parą (pusė 25 mg tabletės), ji vartojama vakare. Toliau dozę galima didinti po 12,5 mg, bet ne dažniau kaip du kartus per savaitę, daugiausiai iki 50 mg dozės, kurią galima pasiekti ne greičiau kaip iki antrosios savaitės pabaigos. Bendrąją paros dozę geriausiai suvartoti per vieną kartą vakare.

Paprastai vidutinė efektyvi dozė yra 25‑37,5 mg per parą. Jeigu 50 mg dozė, vartota mažiausiai vieną savaitę, nesukelia patenkinamo gydomojo poveikio, ją atsargiai galima didinti po 12,5 mg per savaitę.

Didesnę kaip 50 mg paros dozę galima skirti tik išimtiniais atvejais, tačiau didesnės kaip 100 mg (didžiausios) paros dozės skirti negalima.

Dozės didinimą reikia riboti ar atidėti, jeigu pasireiškia ortostatinė hipotenzija, pernelyg didelis raminamasis poveikis ar sumišimas. Pirmosiomis gydymo savaitėmis būtina matuoti kraujospūdį.

Kai ne mažiau kaip 2 savaites yra visiška psichozės požymių remisija, galima stiprinti antiparkinsoninį gydymą, jeigu reikia dėl motorikos būklės. Jeigu dėl to vėl atsinaujina psichozės požymiai, Leponex dozę galima didinti po 12,5 mg per savaitę iki didžiausios 100 mg paros dozės, suvartojamos per vieną ar du kartus.

Gydymo pabaiga. Rekomenduojama laipsniškai mažinti dozę po 12,5 mg mažiausiai per vieną savaitę (geriau per dvi savaites).

Pasireiškus neutropenijai ar agranulocitozei, gydymą nedelsiant nutraukti, kaip nurodyta 4.4 skyriuje. Tokio paciento psichikos būklę būtina atidžiai stebėti, nes požymiai gali greitai atsinaujinti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Pacientams, kuriems nėra galimybės reguliariai tirti kraują.
Anksčiau buvusi toksinė ar idiosinkrazinė granulocitopenija/agranulocitozė (išskyrus sukeltą ankstesnės chemoterapijos).
Anksčiau buvusi Leponex sukelta agranulocitozė.
Susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija.
Nekontroliuojama epilepsija.
Alkoholinė ir kita toksinė psichozė, intoksikacija vaistais, koma.
Kraujotakos kolapsas ir(ar) bet kokios kilmės CNS slopinimas.
Sunkus inkstų ar širdies sutrikimas (pvz., miokarditas).
Aktyvi kepenų liga, pasireiškianti pykinimu, anoreksija ar gelta, progresuojanti kepenų liga ar kepenų nepakankamumas.
Paralyžinis žarnų nepraeinamumas.
Gydymo Leponex negalima pradėti kartu su vaistais, galinčiais sukelti agranulocitozę; kartu nevartoti depo antipsichozinių vaistų.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Leponex gali sukelti agranulocitozę. Agranulocitozės dažnis ir asmenų, kuriems ji pasireiškia, mirtingumas labai sumažėjo, kai buvo pradėta stebėti BKL ir ANK. Todėl toliau nurodytos atsargumo priemonės yra privalomos, jas reikia vykdyti, laikantis oficialių rekomendacijų.

Dėl su Leponex vartojimu susijusios rizikos, jo skiriama tik tiems pacientams, kuriems yra 4.1 skyriuje nurodytų indikacijų, ir:
kurių leukocitų kiekis (BKL≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) ir ANK ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) prieš gydymą yra normalus, ir
kuriems reguliariai bus galima nustatyti BKL ir ANK per pirmąsias 18 savaičių kas savaitę ir paskui kas 4 savaites. Stebėti būtina visą gydymo laikotarpį ir dar 4 savaites baigus gydyti Leponex.

Prieš skiriant klozapino, pacientui būtina atlikti kraujo tyrimą (žr. „agranulocitozė“), surinkti anamnezę ir fiziškai ištirti. Pacientus, kurie anksčiau sirgo širdies ligomis, ar kuriems fiziškai tiriant nustatoma širdies sutrikimų, reikia nukreipti specialisto konsultacijai ir tyrimui (tai gali būti EKG). Tokį pacientą pradėti gydyti tik tada, kai laukiama nauda ryškiai didesnė už riziką (žr. 4.3 skyrių). Gydantysis gydytojas prieš gydymą turėtų užrašyti EKG.

Vaistą išrašantis gydytojas privalo griežtai laikytis būtinų saugumo priemonių.

Prieš skirdamas gydymą, gydytojas, panaudodamas savo žinias, turi įsitikinti, kad pacientui anksčiau nebuvo nepageidaujamų hematologinių reakcijų klozapinui, dėl kurių gydymą reikėjo nutraukti.

Leponex vartojimą būtina nedelsiant nutraukti, jeigu BKL yra mažiau kaip 3000/mm3 (3,0x109/l) ar ANK mažiau kaip 1500/mm3 (1,5x109/l) bet kuriuo gydymo šiuo vaistu laiku. Pacientams, kuriems gydymas Leponex buvo nutrauktas dėl sumažėjusio BKL ar ANK, atnaujinti gydymą šiuo vaistu draudžiama.

Kiekvieno apsilankymo metu Leponex gydomam pacientui reikia priminti, kad jis, susirgęs bet kokios rūšies infekcija, nedelsdamas kreiptųsi į gydytoją. Ypač reikia atkreipti dėmesį į požymius, panašius į gripo, pvz., karščiavimą, gerklės skausmą, ir kitas infekcijos apraiškas, kurios gali būti dėl neutropenijos. Pacientus ir juos prižiūrinčius asmenis reikia informuoti, kad, pasireiškus šių požymių, nedelsiant būtina tirti kraują. Vaistą skiriantiems gydytojams rekomenduojama laikyti visų pacientų kraujo tyrimo rezultatus ir imtis būtinų priemonių, kad tokie pacientai ateityje būtų apsaugoti nuo atsitiktinio gydymo atnaujinimo.

Pacientus, kuriems yra pirminis kaulų čiulpų sutrikimas, gydyti galima tik tada, kai nauda yra didesnė už riziką. Prieš gydymą Leponex jų sveikatos būklę turi įvertinti hematologas.

Ar Leponex skirti pacientams, kurių BKL kiekis sumažėjęs dėl gerybinės etninės neutropenijos, reikia spręsti individualiai. Juos gydyti Leponex galima pradėti tik suderinus su hematologu.

BKL ir ANK stebėjimas
Per 10 dienų prieš gydymą Leponex būtina nustatyti BKL kiekį ir atlikti diferencinį kraujo tyrimą, kad vaisto būtų skiriama tik tiems pacientams, kurių BKL ir ANK (BKL ≥ 3500/mm3 (3,5x109)) yra normalūs. Pradėjusiųjų vartoti Leponex BKL kiekį ir ANK reikia nustatyti kas savaitę pirmąsias 18 savaičių, o paskui ne rečiau kaip kas keturias savaites.

Stebėti būtina per visą gydymo Leponex laikotarpį ir 4 savaites po jo arba tol, kol grįš į pradinį lygį hematologiniai rodikliai (žr. žemiau Mažas BKL kiekis/ANK). Kiekvieno apsilankymo metu pacientui būtina priminti, kad jis nedelsdamas kreiptųsi į gydytoją, pastebėjęs bet kokių infekcijos požymių, pradėjęs karščiuoti, pajutęs gerklės skausmą ar pastebėjęs kitų į gripą panašių požymių. Visiems pacientams, kuriems atsiranda bet koks infekcijos požymis, nedelsiant būtina nustatyti BKL kiekį ir atlikti diferencinį kraujo tyrimą.

Mažas BKL kiekis/ANK
Jeigu gydant Leponex BKL kiekis sumažėja ir būna nuo 3500/mm3 (3,5x109) iki 3000/mm3 (3,0x109) ar ANK nuo 2000/mm3 (2,0x109) iki 1500/mm3 (1,5x109), kraują tirti būtina mažiausiai du kartus per savaitę, kol paciento BKL ir ANK stabilizuosis ir bus atitinkamai 3000‑3500/mm3 (3,0‑3,5x109) ir 1500‑2000/mm3 (1,5‑2,0x109) ribose ar daugiau.

Gydymą Leponex būtina nedelsiant nutraukti, jeigu BKL pasidaro mažiau kaip 3000/mm3 (3,0x109) ar ANK mažiau kaip 1500/mm3 (1,5x109). Paskui pacientui būtina kasdien nustatyti BKL kiekį bei atlikti diferencinį kraujo tyrimą ir jį atidžiai stebėti dėl į gripą panašių požymių ar kitų požymių, leidžiančių įtarti infekciją. Rekomenduojama hematologinius rodmenis patvirtinti atliekant du kraujo tyrimus dvi dienas iš eilės; tačiau gydymą Leponex reikia nutraukti po pirmojo kraujo tyrimo.

Nutraukus gydymą Leponex, kraują būtina tirti tol, kol hematologinė būklė visiškai atsigauna.

Jeigu gydymas Leponex nutrauktas, o BKL toliau mažėja ir pasidaro mažiau kaip 2000/mm3 (2,0x109/l) ar ANK mažiau kaip 1000/mm3 (1,0x109/l), gydymui turi vadovauti patyręs hematologas.

Gydymo nutraukimas dėl hematologinių priežasčių
Pacientams, kuriems gydymas Leponex buvo nutrauktas dėl sumažėjusių BKL ar ANK (žr. aukščiau), atnaujinti gydymą šiuo vaistu draudžiama.

Vaistą skiriančiam gydytojui rekomenduojama laikyti visų pacientų kraujo tyrimų duomenis ir padaryti viską, kad ateityje jų gydymas atsitiktinai nebūtų atnaujintas.

Gydymo nutraukimas dėl kitų priežasčių
Pacientams, kurie Leponex vartojo ilgiau kaip 18 mėnesių ir kurių gydymas buvo nutrauktas ilgiau kaip 3 dienas, bet trumpiau kaip 4 savaites, būtina papildomai dar 6 savaites kas savaitę tirti BKL ir ANK. Jei hematologinių sutrikimų nenustatoma, kraują tirti ne rečiau kaip kas 4 savaites. Jei gydymas Leponex nutraukiamas ilgiau kaip 4 savaitėms, kraują tirti kas savaitę kitas 18 gydymo savaičių, taip pat reikia iš naujo parinkti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Kitos atsargumo priemonės
Pasireiškus eozinofilijai (kai eozinofilų kiekis tampa didesnis kaip 3000/mm3 (3,0x109/l)), gydymą Leponex rekomenduojama nutraukti, jį galima atnaujinti tik tada, kai eozinofilų pasidaro mažiau kaip 1000/mm3 (1,0x109/l).

Pasireiškus trombocitopenijai (kai trombocitų būna mažiau kaip 50 000/mm3 (50x109/l)), rekomenduojama gydymą Leponex nutraukti.

Gydant Leponex gali būti ortostatinė hipotenzija su sinkope ar be jos. Retkarčiais kolapsas gali būti ryškus, net gali sustoti širdis ir(ar) kvėpavimas. Tai labiau tikėtina, kai kartu vartojama benzodiazepinų ar kitų psichotropinių vaistų (žr. 4.5 skyrių), taip pat titruojant pirminę dozę, kai ji greitai didinama; labai retai toks poveikis gali būti net po pirmosios dozės. Todėl Leponex vartojantį pacientą privalo atidžiai prižiūrėti medikai. Parkinsono liga sergantiems pacientams per pirmąsias gydymo savaites būtina stebėti kraujospūdį, matuojamą stovint ir gulint.

Saugumo duomenų bazės analizė rodo, kad Leponex vartojimas yra susijęs su padidėjusia miokardito rizika, ypač per pirmuosius du (bet ne tik) gydymo mėnesius. Kai kurie miokardito atvejai baigėsi mirtimi. Gauta pranešimų apie perikarditą/skystį perikarde ir kardiomiopatiją, susijusius su Leponex vartojimu; šiuose pranešimuose taip pat yra duomenų apie mirties atvejus. Miokarditą ar kardiomiopatiją reikią įtarti pacientams, kuriems nuolat ramybės būsenoje būna tachikardija, ypač per pirmuosius du gydymo mėnesius, ir(ar) širdies plakimas, aritmija, krūtinės skausmas ir kitų širdies nepakankamumo požymių (pvz., nepaaiškinamas nuovargis, dusulys, padažnėjęs kvėpavimas) ar miokardo infarktą primemančių požymių. Be to, gali būti kitų požymių, pavyzdžiui, panašių į gripą. Įtarus miokarditą ar kardiomiopatiją, gydymą Leponex reikia nedelsiant nutraukti, o pacientą siųsti kardiologo konsultacijai.

Pacientams, kuriems klozapinas sukėlė miokarditą ar kardiomiopatiją, gydymo Leponex atnaujinti negalima.

Epilepsija sirgusius pacientus, gydomus Leponex, būtina atidžiai stebėti, nes pasitaikė nuo dozės priklausomų traukulių. Tokiu atveju dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių) ir prireikus skirti prieštraukulinį gydymą.

Pacientai, kuriems stabiliai sutrikusi kepenų funkcija, gali vartoti Leponex, tačiau jiems reikia reguliariai tirti kepenų funkciją. Kepenų funkcijos tyrimus būtina atlikti pacientams, kuriems gydymo Leponex metu pasireiškė galimo kepenų funkcijos sutrikimo požymių, pvz., pykinimas, vėmimas ir(ar) anoreksija. Jeigu rodmenys padidėjo kliniškai reikšmingai (t.y. daugiau kaip 3 kartus buvo didesni už viršutinę normos ribą) ar išryškėjo gelta, gydymą Leponex reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti (žr. „Gydymo atnaujinimas“ 4.2 skyriuje) tik tada, kai kepenų funkcijos testų rodikliai sunormalėja. Atnaujinus gydymą, kepenų funkciją reikia atidžiai stebėti.

Leponex būdingas anticholinerginis poveikis, dėl kurio gali pasireikšti įvairių nepageidaujamų reakcijų. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, kuriems yra padidėjusi prostata ir uždarojo kampo glaukoma. Tikriausiai dėl anticholinerginių Leponex savybių vaistas buvo susijęs su įvairaus laipsnio žarnų peristaltikos sutrikimais – nuo vidurių užkietėjimo iki žarnų obstrukcijos ir paralyžinio žarnų nepraeinamumo (žr. 4.8 skyrių). Retkarčiais šie atvejai gali baigtis mirtimi. Ypatingų atsargumo priemonių reikia pacientams, kurie kartu vartoja vaistų, galinčių sukelti vidurių užkietėjimą (ypač tų, kurie veikia anticholinergiškai, pvz., kai kurių vaistų nuo psichozės, depresijos ir parkinsonizmo), sirgusių storosios žarnos ligomis ar turėjusių apatinės pilvo dalies chirurginių operacijų, nes tai gali pasunkinti būklę. Gyvybiškai svarbu diagnozuoti vidurių užkietėjimą ir aktyviai jį gydyti.

Leponex gydomiems pacientams laikinai gali būti didesnė kaip 38°C temperatūra. Dažniausiai tai būna per pirmąsias 3 gydymo savaites. Paprastai šis karščiavimas yra gerybinis. Kartais jis gali būti susijęs su padidėjusiu ar sumažėjusiu BKL kiekiu. Karščiuojančius pacientus būtina kruopščiai ištirti, kad būtų galima paneigti infekcijos ar agranulocitozės galimybę. Pakilus aukštai temperatūrai, nereikia pamiršti piktybinio neurolepsinio sindromo (PNS) galimybės.

Gydant klozapinu, retai gali sutrikti gliukozės toleravimas ir(ar) prasidėti ar paūmėti cukrinis diabetas. Šios galimos asociacijos mechanizmas dar nenustatytas. Labai retai pacientams, kuriems jau buvo hiperglikemija, stebėta sunki hiperglikemija su ketoacidoze, kai kurie iš šių atvejų baigėsi mirtimi. Tolesnio stebėjimo duomenimis įrodyta, kad, nutraukus klozapino vartojimą, sutrikęs gliukozės toleravimas dažniausiai pagerėja, o atnaujinus klozapino vartojimą, jis vėl pablogėja. Todėl pacientams, kuriems aktyvus hiperglikemijos gydymas neefektyvus, klozapino vartojimą reikia nutraukti.

Gydymas Leponex gali būti susijęs su tromboembolija, todėl reikia vengti pacientų imobilizacijos.

Vaisto skyrimas senyviems žmonėms
Senyvus žmones rekomenduojama pradėti gydyti mažesne doze (žr. 4.2 skyrių).

Jiems, gydomiems Leponex, gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija, taip pat gauta pranešimų apie tachikardiją, kuri gali būti ilgalaikė. Senyvi žmonėms, ypač tie, kurių širdies ir kraujagyslių funkcija sutrikusi, gali būti jautresni šiam poveikiui.

Senyvi žmonės taip pat gali būti ypač jautrūs anticholinerginiam Leponex poveikiui, t.y šlapimo susilaikymui ir vidurių užkietėjimui.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartoti draudžiama
Kartu su Leponex negalima vartoti vaistų, galinčių slopinti kaulų čiulpų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Ilgai veikiančių depo antipsichozinių vaistų (galinčių veikti mielosupresiškai) negalima vartoti kartu su Leponex, nes jų negalima greitai pašalinti iš organizmo, kai šito prireikia, pvz., pasireiškus neutropenijai (žr. 4.3 skyrių).

Kartu su Leponex negalima vartoti alkoholio, nes gali sustiprėti raminamasis poveikis.

Atsargumo priemonės, įskaitant ir dozės korekciją
Leponex gali stiprinti CNS slopinamųjų vaistų, pvz., narkotikų, antihistamininių ir benzodiazepinų, poveikį. Ypatingų atsargumo priemonių reikia Leponex pradėjusiems vartoti pacientams, kurie yra gydomi benzodiazepinais ar kitais psichotropiniais vaistais. Šiems pacientams gali būti padidėjusi kraujotakos kolapso, kuris retkarčiais gali būti sunkus ir sukelti širdies ir(ar) kvėpavimo sustojimą, riziką. Neaišku, ar širdies ir kvėpavimo kolapso galima išvengti koreguojant dozę.

Dėl galimo suminio poveikio reikia laikytis astargumo priemonių, kai kartu vartojama vaistų, kuriems būdingas anticholinerginis, kraujospūdį mažinantis ir kvėpavimą slopinamasis poveikis.

Dėl anti-α-adrenerginio poveikio Leponex gali sumažinti kraujospūdį didinantį norepinefrino ar kitų, daugiausiai α-adrenerginių, vaistų poveikį ir panaikinti epinefrino presorinį poveikį.

Kartu vartojami vaistai, slopinantys kai kurių citochromo P450 izofermentų aktyvumą, gali didinti klozapino koncentraciją kraujyje, todėl gali prireikti mažinti pastarojo dozę, kad būtų išvengta nepageidaujamų reakcijų. Tai ypač svarbu, kai vartojama CYP1A2 inhibitorių, pvz., kofeino (žr. žemiau) ir selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių, tokių kaip fluvoksaminas ir (prieštaringiau) paroksetino. Kai kurie kiti serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, pvz., fluoksetinas ir sertralinas, yra CYP 2D6 inhibitoriai, todėl svarbi farmakokinetinė sąveika su klozapinu mažai tikėtina. Taip pat mažai tikėtina sąveika su CYP3A4 inhibitoriais, pvz., azolo grupės priešgrybeliniais vaistais, cimetidinu, eritromicinu ir proteazės inhibitoriais, nors pranešimų gauta ir apie juos. Klozapino koncentraciją kraujo plazmoje didina kofeino vartojimas, maždaug 50 % ji sumažėja 5 dienas nevartojant kofeino. Todėl klozapino dozę kartais tenka keisti pasikeitus kavos gėrimo įpročiams. Staiga nustojus rūkyti, klozapino koncentracija gali padidėti ir padaugėti nepageidaujamų reakcijų.

Kartu vartojami vaistai, galintys indukuoti citochromo P450 fermentus, gali sumažinti klozapino koncentraciją kraujo plazmoje ir jo efektyvumą. Vaistams, aktyvinantiems citochromo P450 fermentus ir sąveikaujantiems su klozapinu, priskiriami, pvz., karbamazepinas (negalima vartoti kartu su klozapinu dėl mielosupresinio poveikio galimybės), fenitoinas ir rifmpicinas.

Kita
Kartu vartojant ličio ar kitų CNS veikiančių medžiagų, gali padidėti piktybinio neurolepsinio sindromo (PNS) rizika.

Gauta retų, bet rimtų pranešimų apie traukulius, taip pat prasidėjusius epilepsija nesergantiems pacientams, ir apie pavienius kliedesių atvejus, kai Leponex buvo vartota kartu su valproine rūgštimi. Šiuos poveikius gali sąlygoti farmakodinaminė sąveika, kurios mechanizmas nenustatytas.

Atsargumo priemonių reikia laikytis pacientams, kartu vartojantiems kitų vaistų, kurie yra citochromo P450 izofermentų inhibitoriai ar induktoriai. Iki šiol nestebėta kliniškai reikšmingos sąveikos su tricikliais antidepresantais, fenotiazinais ir IC klasės antiaritminiais vaistais, kurie jungiasi su citochromu P450 2D6.

Svarbiausios Leponex vaistų sąveikos apibendrinimas pateiktas 1 lentelėje žemiau (tai nėra išsamus sąrašas).

1 lentelė. Informacija apie svarbiausią vaistų sąveiką su Leponex

Vaistas
Sąveika
Paaiškinimas
Vaistai, slopinantys kaulų čiulpus (pvz., karbamazepinas, chloramfenikolis, sulfonamidai (pvz., kotrimoksazolis), pirazolono grupės analgetikai (pvz., fenilbutazonas), penicilaminas, citotoksiniai vaistai ir ilgai veikiantys depo injekciniai antipsichoziniai vaistai
Dėl sąveikos didėja kaulų čiulpų slopinimo rizika ir(ar) stiprėja slopinimas
Leponex draudžiama vartoti kartu su kitais vaistais, kurie gali slopinti kaulų čiulpų funkciją (žr. 4.3 skyrių)
Benzodiazepinai
Kartu vartojant, gali padidėti kraujotakos kolapso, kuris gali sukelti širdies ir(ar) kvėpavimo sustojimą, riziką
Reakcija būna retai, todėl, vartojant šiuos vaistus kartu, rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių. Gauti duomenys rodo, kad kvėpavimo slopinimas ir kolapsas dažniausiai pasireiškia pradėjus vartoti šį derinį arba kai Leponex pridedama prie vartojamo benzodiazepino
Anticholinerginiai vaistai
Leponex stiprina šių vaistų veikimą dėl savo anticholinerginio poveikio
Pacientą stebėti dėl anticholinerginių nepageidaujamų reakcijų, pvz., vidurių užkietėjimo, ypač tada, kai vaisto skiriama hipersalivacijai kontroliuoti
Antihipertenziniai vaistai
Leponex gali stiprinti šių vaistų hipotenzinį poveikį dėl antagonizmo simpatomimetiniam veikimui
Jei Leponex vartojama kartu su antihipertenziniais vaistais, reikia laikytis atsargumo priemonių. Pacientus reikia įspėti apie hipotenzijos riziką, ypač per pirminį dozės titravimo laikotarpį
Alkoholis, MAOI, CNS slopinamieji vaistai, įskaitant narkotikus ir benzodiazepinus
Sustiprėjęs centrinis poveikis. Sustiprėjęs CNS slopinimas ir sutrikusi pažintinė ir motorinė funkcija, kai šių vaistų vartojama kartu
Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių, kai Leponex vartojama kartu su kitais CNS veikiančiais vaistais. Pacientą reikia įspėti apie galimą stipresnį raminamąjį poveikį bei nurodyti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų
Vaistai, kurie gerai jungiasi su baltymais (pvz., varfarinas ir digoksinas)
Leponex gali padidinti šių vaistų koncentraciją kraujo plazmoje, išstumdamas juos iš junginio su plazmos baltymais
Pacientus reikia stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų, susijusių su šių vaistų vartojimu, ir prireikus koreguoti su baltymais gerai besijungiančių vaistų dozę
Fenitoinas
Pridėjus fenitoino prie jau vartojamo Leponex, gali sumažėti klozapino koncentracija kraujo plazmoje
Jei reikia vartoti fenitoino, pacientą būtina atidžiai stebėti dėl paūmėjusių ar atsinaujinusių psichozės požymių
Litis
Kartu vartojant šių vaistų, gali didėti piktybinio neurolepsinio sindromo (PNS) rizika
Stebėti dėl PNS požymių

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Yra mažai klinikinių duomenų apie Leponex vartojimą nėštumo metu. Tyrimų su gyvūnais metu nenustatyta tiesioginio arba netiesioginio žalingo poveikio vaisingumui, embriono/vaisiaus vystymuisi, atsivedimui arba atsivestų jauniklių vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Skirti vaisto nėščioms moterims reikia atsargiai.

Žindymo laikotarpis
Tyrimai su gyvūnais rodo, kad klozapino išsiskiria į pieną ir jis veikia žindančius jauniklius. Todėl moterims, vartojančioms Leponex, žindyti negalima.

Vaisingo amžiaus moterys
Kitus antipsichozinius vaistus pakeitus Leponex, gali atsinaujinti normalios mėnesinės. Todėl vaisingo amžiaus moterims būtina vartoti adekvačias kontracepcines priemones.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Leponex gali sukelti raminamąjį poveikį ir sumažinti traukulių slenkstį, todėl reikia vengti vairuoti ar valdyti mechanizmus, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Daugelio klozapino nepageidaujamų reakcijų pobūdį galima numatyti atsižvelgiant į jo farmakologines savybes. Svarbi išimtis yra jo polinkis sukelti agranulocitozę (žr. 4.4 skyrių). Dėl šios rizikos vaisto skiriama tik atspariai šizofrenijai ir psichozei, pasireiškusiai Parkinsono liga sergantiems pacientams, gydyti, kai kitoks gydymas neefektyvus. Kraujo rodmenų stebėjimas yra būtina pacientų, vartojančių klozapiną, priežiūros dalis. Tačiau gydytojas turi žinoti ir apie kitus sunkius nepageidaujamus poveikius, kuriuos galima diagnozuoti ankstyvojoje stadijoje tik atidžiai stebint ir apklausiant pacientą. Taip elgiantis, galima išvengti sergamumo ir mirštamumo.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Gydymas Leponex gali sukelti granulocitopeniją ir agranulocitozę. Paprastai šie pokyčiai išnyksta nutraukus gydymą, tačiau dėl agranulocitozės gali prasidėti sepsis ir ištikti mirtis. Norint išvengti gyvybei pavojingos agranulocitozės, būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą, todėl būtina stebėti BKL kiekį (žr. 4.4 skyrių). 2 lentelėje apibendrintas apytikris agranulocitozės dažnis kiekvienam Leponex gydymo laikotarpiui.

2 lentelė. Apytikris agranulocitozės dažnis1
Gydymo laikotarpiai
Agranulocitozės dažnis 100 000 asmenų savaičių
0‑18 savaičių
32,0
19‑52 savaičių
2,3
53 savaitės ir ilgiau
1,8
1 JK Leponex pacientų stebėjimo tarnybos registro 1989‑2001 metų duomenys.

2 Asmuo-laikas yra suma atskirų laiko vienetų, kai įregistruotas pacientas buvo gydytas Leponex prieš pasireiškiant agranulocitozei. Pavyzdžiui, 100 000 asmenų savaičių gaunama, kai stebėta 1 000 pacientų, kurie buvo įtraukti į registrą 100 savaičių (100x1000=100 000) ar 200 pacientų, kurie buvo įtraukti į registrą 500 savaičių (200x500=100 000) prieš agranulocitozės pasireiškimą.

Pagal JK Leponex pacientų stebėjimo tarnybos registro duomenis suvestinis agranulocitozės dažnis (0‑11,6 metų tarp 1989 ir 2001 m.) yra 0,78 %. Dažniausiai (maždaug 70 %) tai atsitinka per pirmąsias 18 savaičių.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Gydant klozapinu retai sutrinka gliukozės tolerancija ir(ar) prasideda ar paūmėja cukrinis diabetas. Labai retai pacientams, gydomiems Leponex ir anksčiau nepatyrusiems hiperglikemijos, stebėta sunki hiperglikemija, retkarčiais sukelianti ketoacidozę/hiperosmosinę komą. Daugumai pacientų, nutraukusių gydymą Leponex, gliukozės koncentracija normalizavosi, o keliems hiperglikemija pasikartojo, kai gydymas buvo atnaujintas. Nors daugumai pacientų buvo nuo insulino nepriklausomo cukrinio diabeto rizikos veiksnių, hiperglikemija taip pat aprašyta asmenims, kuriems rizikos veiksnių nenustatyta (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos yra mieguistumas/raminimas ir galvos svaigimas.

Leponex gali sukelti EEG pokyčių, įskaitant pikų ir bangų kompleksus. Jis (priklausomai nuo dozės) mažina traukulių slenkstį ir gali sukelti miokloninius trūkčiojimus ar generalizuotus traukulius. Šių požymių būna dažniau greitai didinant dozę ir epilepsija sergantiems pacientams. Tokiu atveju dozę reikia sumažinti ir prireikus pradėti gydyti vaistais nuo traukulių. Negalima skirti karbamazepino, nes jis gali slopinti kaulų čiulpų funkciją, o skiriant kitų prieštraukulinių vaistų, reikia įvertinti farmakokinetinės sąveikos galimybę. Retai pacientams, gydomiems Leponex, pasireiškia kliedesiai.

Labai retai Leponex vartojusiems pacientams, kurie buvo gydyti kitais antipsichoziniais vaistais, stebėta vėlyvoji diskinezija. Asmenų, kuriems vėlyvoji diskinezija prasidėjo vartojant kitus antipsichozinius vaistus, būklė pagerėjo gydant Leponex.

Širdies sutrikimai
Gali pasireikšti tachikardija ir padėties hipotenzija su sinkope ar be jos, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis. Hipotenzijos paplitimas ir sunkumas priklauso nuo dozės titravimo greičio ir dydžio. Vartojusiems Leponex stebėtas kraujotakos kolapsas – ryški hipotenzija, ypač susijusi su agresyviu vaisto dozės titravimu, su galimomis sunkiomis širdies ar kvėpavimo sustojimo pasekmėmis.

Nedidelei Leponex gydytų pacientų daliai atsirado EKG pokyčių, panašių į sukeliamus kitų antipsichozinių vaistų, įskaitant nusileidusį S-T segmentą ir suplokštėjusį ar atvirkščią T dantelį, kurie normalizuojasi nebevartojant Leponex. Šių pokyčių klinikinė reikšmė nežinoma. Tačiau tokių pokyčių stebėta pacientams, sergantiems miokarditu, apie kurį reikėtų pagalvoti.

Gauta pranešimų apie pavienius širdies aritmijos, perikardito/skysčio perikarde ir miokardito atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi. Dažniausiai miokarditas pasireiškė per pirmuosius 2 gydymo Leponex mėnesius. Kardiomiopatija paprastai pasireiškia vėliau gydymo metu.

Kartu su kai kuriais miokardito (maždaug 14 %) ir perikardito/skysčio perikarde atvejais pranešta apie eozinofiliją; tačiau nežinoma, ar eozinofilija yra patikimas kardito pranašas.

Miokardito ar kardiomiopatijos požymiai yra nuolatinė tachikardija ramybės būsenoje, širdies plakimas, aritmija, krūtinės skausmas ir širdies nepakankamumo požymiai (pvz., nepaaiškinamas nuovargis, dusulys, tachipnėja) ar požymiai, būdingi miokardo infarktui. Be to, kartu gali būti į gripą panašių simptomų.

Žinoma atvejų, kai pacientus, kuriems yra psichikos sutrikimų ir kurie gydomi įprastiniais antipsichoziniais vaistais, taip pat negydomus, ištinka staigi, nepaaiškinama mirtis. Tokia mirtis labai retai ištinka Leponex vartojančius pacientus.

Kraujagyslių sutrikimai
Retai stebėta tromboembolija.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai
Labai retai ištinka kvėpavimo slopinimas ar sustojimas su kraujotakos kolapsu ar be jo (žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažnai būna vidurių užkietėjimas ir padidėjęs seilėtekis, dažnai – pykinimas ir vėmimas, labai retai – žarnų nepraeinamumas (žr. 4.4 skyrių). Retai gydymas Leponex gali būti susijęs su disfagija. Dėl disfagijos ar ūminio perdozavimo gali įvykti suvalgyto maisto aspiracija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Stebėtas laikinas, besimptomis kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas, retai – hepatitas ir cholestazinė gelta. Labai retai ištinka žaibiškoji kepenų nekrozė. Išryškėjus geltai, Leponex vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių). Retai būna ūminis pankreatitas.

Inkstų sutrikimai
Pavieniams Leponex gydomiems pacientams stebėtas ūminis intersticinis nefritas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai retai pranešta apie priapizmą.

Bendri sutrikimai
Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS) stebėtas pacientams, vartojantiems vien Leponex ar kartu su ličiu ar kitais CNS veikiančiais vaistais.

Žemiau (3 lentelėje) apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta savanoriškai ir klinikinių tyrimų metu.

3 lentelė. Nepageidaujamų įvykių, kuriuos reikėjo gydyti, dažnis pagal savanoriškus ir klinikinių tyrimų pranešimus

Nepageidaujami įvykiai suskirstyti pagal dažnį taip: labai dažni (>1/10), dažni (>1/100, <1/10), nedažni (>1/1 000, <1/100), reti (>1/10 000, <1/1 000), labai reti (<1/10 000), tarp jų pavieniai atvejai.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dažni

Nedažni
Labai reti

Leukopenija/sumažėjęs BKL kiekis/neutropenija, eozinofilija, leukocitozė
Agranulocitozė
Trombocitopenija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni
Reti
Labai reti

Padidėjęs kūno svoris
Sutrikusi gliukozės tolerancija, cukrinis diabetas
Ketoacidozė, hiperosmosinė koma, sunki hiperglikemija, hipertrigliceridemija
Psichikos sutrikimai
Reti

Neramumas, susijaudinimas
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni
Dažni

Reti
Labai reti

Mieguistumas/ramumas, galvos svaigimas
Neryškus matymas, galvos skausmas, tremoras, rigidiškumas, akatizija, ekstrapiramidiniai požymiai, traukuliai/konvulsijos/miokloniniai trūkčiojimai
Sumišimas, delyras
Vėlyvoji diskinezija
Širdies sutrikimai
Labai dažni
Dažni
Reti

Labai reti

Tachikardija
EKG pokyčiai
Kraujotakos kolapsas, aritmijos, miokarditas, perikarditas/skystis perikarde
Kardiomiopatija, širdies sustojimas
Kraujagyslių sutrikimai
Dažni
Reti

Hipertenzija, padėties hipotenzija, sinkopė
Tromboembolija
Kvėpavimo sistemos sutrikimai
Reti
Labai reti

Suvalgyto maisto aspiracija
Kvėpavimo slopinimas/sustojimas
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni
Dažni
Reti
Labai reti

Vidurių užkietėjimas, padidėjęs seilėtekis
Pykinimas, vėmimas, anoreksija, sausa burna
Disfagija
Padidėjusios paausinės liaukos, žarnų obstrukcija/paralyžinis žarnų nepraeinamumas/ užkimšimas išmatomis
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Dažni
Reti
Labai reti

Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija
Hepatitas, cholestazinė gelta, pankreatitas
Žaibiškoji kepenų nekrozė
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai reti

Odos reakcijos
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažni
Labai reti

Šlapimo nelaikymas, šlapimo susilaikymas
Intersticinis nefritas
Lytinės sistemos sutrikimai
Labai reti

Priapizmas
Bendri sutrikimai
Dažni

Nedažni
Labai reti

Nuovargis, karščiavimas, gerybinė hipertermija, sutrikęs prakaitavimo/temperatūros reguliavimas
Piktybinis neurolepsinis sindromas
Staigi nepaaiškinama mirtis
Tyrimai
Reti

Padidėjusi KFK koncentracija

4.9 Perdozavimas

Dabartinis mirtingumas dėl tyčinių ar netyčinių apsinuodijimų Leponex, kai yra informacijos apie bigtis, yra apie 12 %. Dauguma mirčių buvo susijusios su širdies nepakankamumu ar pneumonija, kurią sukėlė aspiracija, kai vartotos didesnės kaip 2000 mg dozės. Yra duomenų apie pacientus, kurie pasveiko po perdozavimo, pavartoję didesnę kaip 10 000 mg dozę. Tačiau keliems suaugusiems asmenims, ypač tiems, kurie anksčiau nevartojo Leponex, 400 mg dozė sukėlė gyvybei gresiančią komą ir vienam – mirtį. Mažiems vaikams 50‑200 mg dozė sukėlė stiprų raminimą ar komą, be mirties atvejų.

Požymiai
Mieguistumas, letargija, arefleksija, koma, sumišimas, haliucinacijos, susijaudinimas, delyras, ekstrapiramidiniai požymiai, hiperrefleksija, traukuliai; padidėjęs saulėtekis, midriazė, neryškus matymas, termolabilumas; hipotenzija, kolapsas, tachikardija, širdies aritmijos; aspiracinė pneumonija, dusulys, kvėpavimo slopinimas ar nepakankamumas.

Gydymas
Skrandžio plovimas ir(ar) aktyvintos anglies vartojimas per 6 valandas po vaisto išgėrimo. Mažai tikėtina, kad peritoninė dializė ar hemodializė būtų efektyvi. Simptominis gydymas nuolat stebint širdies veiklą, kvėpavimą, elektrolitų ir rūgščių bei šarmų pusiausvyrą. Hipotenzijai gydyti nevartoti epinefrino, nes gali pasireikšti atvirkštinis jo poveikis.

Mažiausiai 5 dienas būtina atidi medikų priežiūra, nes gali būti vėlyvųjų reakcijų.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – antipsichoziniai vaistai, ATC kodas – N05A H02

Nustatyta, kad Leponex yra antipsichozinis vaistas, kuris skiriasi nuo klasikinių antipsichozinių vaistų.

Farmakologinių eksperimentų metu junginys nesukelia katalepsijos ir neslopina apomorfino ar amfetamino sukelto stereotipinio elgesio. Jis tik silpnai slopina dopamino receptorius D1, D2, D3 ir D5, tačiau stipriai slopina D4 receptorius, be to, jam būdinga stiprus anti alfa adrenerginis, anticholinerginis, antihistamininis ir sujaudinimo reakcijų slopinamasis poveikis. Taip pat jam būdingos antiserotoninerginės savybės.

Kliniškai Leponex sukelia greitą ir ryškų raminimą bei antipsichozinį poveikį šizofrenija sergantiems pacientams, kurie buvo atsparūs gydymui kitokiais vaistais. Daugiausiai trumpalaikių tyrimų metu įrodyta, kad tokiems pacientams Leponex efektyviai slopina ir teigiamus, ir neigiamus šizofrenijos požymius. Atviro klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 319 gydymui atsparių pacientų, gydytų 12 mėnesių, metu kliniškai reikšmingas pagerėjimas nustatytas 37 % per pirmąsias gydymo savaites ir dar 44 % – baigiantis 12 mėnesiui. Pagerėjimas buvo apibūdinamas 20 % sumažėjusiu nuo pradinio lygmens Brief Psychiatric Rating Scale Score rodmeniu. Be to, kai kuriais aspektais pagerėjo pažintinė funkcija.

Lyginant su klasikiniais antipsichoziniais vaistais, Leponex sukelia mažiau pagrindinių ekstrapiramidinių reakcijų, pvz., ūminę distoniją, į parkinsonizmą panašius nepageidaujamus reiškinius ir akatiziją. Priešingai klasikiniams antipsichoziniams vaistams, Leponex mažai padidina prolaktino koncentraciją arba jos visai nepadidina, todėl nesukelia nepageidaujamų reakcijų, pvz., ginekomastijos, amenorėjos, galaktorėjos ir impotencijos.

Nepageidaujama Leponex sukeliama reakcija, kartais sunki, yra granulocitopenija ir agranulocitozė, kurių dažnis yra atitinkamai 3 % ir 0,7 %. Dėl jų rizikos Leponex galima skirti tik pacientams, kurie yra atsparūs gydymui, ar Parkinsono liga sergantiems pacientams, kuriems yra psichikos sutrikimų bei kitoks gydymas neefektyvus (žr. 4.1 skyrių) ir kuriems reguliariai galima tirti kraują (žr. 4.4 skyrių ir 4.8 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbuojasi 90‑95 % išgerto Leponex. Maistas neveikia nei absorbcijos greičio, nei apimties.

Leponex būdingas vidutinis pirmojo pasažo metabolizmas, absoliutus bioprieinamumas yra nuo 50 % iki 60 %. Kai esti pastovi vaisto koncentracija kraujo plazmoje, skiriant vaistą du kartus per parą, didžiausia koncentracija kraujyje būna vidutiniškai po 2,1 valandos (ribos – 0,4‑4,2 valandos), o pasiskirstymo tūris – 1,6 l/kg. Maždaug 95 % Leponex jungiasi su kraujo plazmos baltymais. Jo eliminacija yra dvifazė, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas – 12 valandų (ribos – 6‑26 val.). Po vienkartinės 75 mg dozės vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas buvo 7,9 val.; jis padidėja iki 14,2 val., kai pasiekiama pastovi koncentracija kraujo plazmoje vartojant po 75 mg vaisto per parą mažiausiai 7 dienas. Nustatyta, kad nuo 37,5 mg iki 75 mg ir 150 mg padidinta dozė, vartojama du kartus per parą, kai yra pastovi koncentracija kraujo plazmoje, sukelia linijinį, nuo dozės priklausomą ploto po koncentracijos kitimo laiko atžvilgiu kreive (AUC), didžiausios ir mažiausios koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą.

Leponex prieš išsiskirdamas beveik visiškai metabolizuojamas. Nustatyta, kad iš pagrindinių metabolitų tik demetilmetabolitas yra aktyvus. Jo farmakologinis poveikis yra panašus į klozapino, bet daug silpnesnis ir trumpesnis. Šlapime ir išmatose nustatoma tik pėdsakų nepakitusio vaisto, maždaug 50 % suvartotos dozės išsiskiria metabolitų pavidalu su šlapimu ir 30 % – su išmatomis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia (apie reprodukcinį toksiškumą žr. 4.6 skyrių).

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Magnio stearatas
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Povidonas
Talkas
Kukurūzų krakmolas
Laktozė

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVDC lizdinės plokštelės, vienoje pusėje padengtos aliuminio folija.
Pakuotėje yra 50 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartota preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.