AROMASIN

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

AROMASIN 25 mg dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Dengtoje tabletėje yra 25 mg eksemestano
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Dengta tabletė

Apvali, abipus išgaubta, balta, plėvele dengta tabletė, jos vienoje pusėje užrašyti skaičiai ,,7663“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

AROMASIN vartojamas kaip adjuvantinis gydymas ankstyvai krūties vėžio stadijai pomenopauzinės būklės moterims, kurioms yra randama estrogenų receptorių, kai pradinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu truko ilgiau nei 2 metus.

AROMASIN vartojamas vėlyvosioms krūties vėžio stadijoms gydyti moterims, kurioms yra natūrali ar dirbtinai sukelta pomenopauzinė būklė, jei po gydymo antiestrogenais liga progresavo. Preparato veiksmingumas nenustatytas pacientėms, kurioms estrogenų receptorių nerasta.

Be to, AROMASIN vartojamas vėlyvosioms krūties vėžio stadijoms gydyti (trečios eilės hormoninis gydymas) moterims, kurioms yra natūrali ar dirbtinai sukelta pomenopauzinė būklė, jei po gydymo antiestrogenais ir nesteroidiniais aromatazės inhibitoriais ar progestinais liga progresavo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusios ir senyvos pacientės

Rekomenduojama AROMASIN dozė — viena 25 mg tabletė vieną kartą per parą, geriausiai po valgio.

Pacientėms, esant ankstyvajai krūties vėžio stadijai, AROMASIN vartojamas iki penkerių metų, kol tęsiasi pagalbinis hormoninis gydymas arba atsiradus tumoro recidyvui.

Pacientėms, esant vėlyvoms krūties vėžio stadijoms, gydymas AROMASIN tęsiamas tol, kol navikas progresuoja.

Pacientėms, sergančioms kepenų ar inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

Vaikams šio preparato vartoti nerekomenduojama.

4.3 Kontraindikacijos

AROMASIN tabletes vartoti draudžiama, jei padidėjęs organizmo jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, moterims prieš menopauzę, taip pat nėščiosioms arba žindyvėms.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

AROMASIN neskirti moterims, kurių endokrininės sistemos būklė yra prieš menopauzę. Jei pagal klinikinę būklę tikslinga, reikia ištirti LH, FSH ir estradiolio koncentracijas ir įsitikinti, ar endokrininės sistemos būklė yra po menopauzės.

AROMASIN reikia atsargiai skirti pacientėms, kurių kepenų arba inkstų veikla sutrikusi.

AROMASIN tabletėse yra cukraus, todėl jo negalima skirti pacientams, kuriems yra retų įgimtų sutrikimų, pavyzdžiui, netoleruoja fruktozės, yra gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės izomaltazės nepakankamumas.

AROMASIN tabletėse yra metil-p-hidroksibenzoato, kuris gali sukelti alerginių (vėlyvų) reakcijų.

AROMASIN labai sumažina estrogenų kiekį ir, manoma, gali mažinti kaulų mineralinį tankį. AROMASIN įtaka ilgalaikei kaulų lūžių rizikai išlieka nenustatyta. Jeigu AROMASIN yra skiriamas kaip pagalbinis gydymas moterims, sergančiomis osteoporoze ar turinčiomis jai polinkį, gydymo pradžioje reikia įvertinti pacienčių kaulų mineralinį tankį, atliekant kaulų densitometriją. Nors reikiamų duomenų, rodančių, kokią įtaką gydymas AROMASIN daro kaulų mineraliniam tankiui, negauta, turi būti pradėtas tinkamas osteoporozės gydymas. Pacientes, gydomas AROMASIN, reikia atidžiai prižiūrėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

In vitro atliktų tyrimų duomenimis šis preparatas metabolizuojamas citochromo P450 (CYP 3A4) ir aldoketoreduktazės (žr. 5.2 skyriuje), o pagrindinių CYP fermentų šis preparatas neslopina. Atliekant klinikinės farmakokinetikos tyrimą, ketokonazoliu specifiškai nuslopinus CYP 3A4 aktyvumą, eksemestano farmakokinetika reikšmingai nepakito.

Tarpusavio sąveikos tyrimo duomenimis, kartu su rifampicino 600 mg paros doze pavartojus eksemestano vienkartinę 25 mg dozę, eksemestano AUC sumažėjo 54% ir Cmax — 41%. Nors šios sąveikos reikšmė klinikai neįvertinta, kartu vartojami preparatai, pavyzdžiui, rifampicinas, vaistai nuo traukulių (pvz., fenitoinas ir karbamazepinas) ir augaliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), kurie sužadina CYP3A4, gali mažinti AROMASIN efektyvumą.

AROMASIN kartu su preparatais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP 3A4, ir kurių yra siauras terapinis spektras, reikia vartoti atsargiai. Klinikinės AROMASIN vartojimo kartu su kitais priešvėžiniais vaistais patirties nėra.

AROMASIN neskirti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra estrogenų, kadangi šie gali susilpninti jo farmakologinį poveikį.

4.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Reikiamų duomenų apie eksemestano vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Todėl nėščioms moterims vartoti šį preparatą draudžiama. Nežinoma, ar eksemestano išsiskiria su motinos pienu. Žindyvėms skirti AROMASIN draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vartojant šį vaistą, pasireiškė mieguistumas, somnolencija, astenija ir galvos svaigimas. Reikia perspėti pacientę, kad atsiradus tokiems poveikiams, fizinis ir (ar) protinis gebėjimas vairuoti ar valdyti mechanizmus, gali būti sutrikęs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Visų tyrimų metu įprastinė 25 mg per parą AROMASIN dozė dažniausiai buvo gerai toleruojama, o klinikinių tyrimų metu pasireiškęs AROMASIN sukeltas nepageidaujamas poveikis paprastai buvo lengvas arba vidutinio sunkumo.

Dėl nepageidaujamų reiškinių tyrimo metu šio vaisto vartojimą nutraukė 7,4  pacienčių, kai AROMASIN buvo vartojamas kaip pagalbinis gydymas ankstyvojoje krūties vėžio stadijoje po pradinio pagalbinio gydymo tamoksifenu.

Pacientėms su ankstyvos krūties vėžio stadijos diagnoze dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą (22), artralgija (18 %) ir nuovargio pojūtis (16).

Dėl nepageidaujamų reiškinių tyrimo metu šio vaisto vartojimą nutraukė 2,8 % bendros populiacijos pacienčių, sergančių išplitusiu krūties vėžiu.

Pacientėms su vėlyvos krūties vėžio stadijos diagnoze dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo karščio jutimas (14%) ir pykinimas (12%).
Dauguma nepageidaujamų reakcijų gali būti paaiškinamos kaip estrogenų netekimas dėl natūralaus farmakologinio poveikio (pav.: karščio jutimas).
Nustatytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos žemiau pagal organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnį.

Dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni
Anoreksija

Psichikos sutrikimai
Labai dažni
Nemiga
Dažni
Depresija

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni
Galvos skausmas
Dažni
Galvos svaigimas, riešo tunelio sindromas
Nedažni
Somnolencija

Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni
Kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni
Pykinimas
Dažni
Pilvo skausmas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, virškinimo sutrikimas, viduriavimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni
Padidėjęs prakaitavimas
Dažni
Išbėrimas, alopecija

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai dažni
Skausmas sąnariuose, kauluose ir raumenyse
Dažni
Osteoporozė, lūžiai

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni
Nuovargis
Dažni
Skausmas, periferinė edema
Nedažni
Astenija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Tarp pacienčių su vėlyva krūties vėžio stadija retai pasireiškė trombocitopenija ir leukopenija. Maždaug 20% AROMASIN vartojusių pacienčių kartais sumažėjo limfocitų skaičius (ypač toms, kurioms limfopenija buvo dar iki gydymo). Vis dėlto vidutinis limfocitų skaičius per ilgesnį laikotarpį šioms pacientėms reikšmingai nepakito, atitinkamo virusinių infekcijų dažnio padidėjimo nenustatyta. Toks efektas nebuvo stebimas tarp pacienčių su ankstyva krūties vėžio stadijos diagnoze.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nustatytas kepenų funkcijos rodiklių, įskaitant fermentų, bilirubino ir šarminės fosfatazės padidėjimas.

Toliau esančioje lentelėje pateikiamas iš anksto numatytų nepageidaujamų reiškinių ir sutrikimų, kurie, neatsižvelgiant į priežastis, nustatyti ankstyvojo krūties vėžio tyrimo (IES) metu pacientėms, vartojant tiriamąjį vaistinį preparatą ir per 30 dienų po gydymo pabaigos, dažnis.

Nepageidaujami reiškiniai ir sutrikimai
Eksemestanas
(n = 2249)
Tamoksifenas
(n = 2279)
Kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą
491 (21,85 %)
457 (20,1 %)
Nuovargis
367 (16,3 %)
344 (15,1 %)
Galvos skausmas
305 (13,6 %)
255 (11,2 %)
Nemiga
290 (12,9 %)
204 (9,0 %)
Sustiprėjęs prakaitavimas
270 (12,0 %)
242 (10,6 %)
Ginekologiniai sutrikimai
235 (10,5 %)
340 (14,9 %)
Galvos svaigimas
224 (10,0 %)
200 (8,8 %)
Pykinimas
200 (8,9 %)
208 (9,1 %)
Osteoporozė
116 (5,2 %)
66 (2,9 %)
Kraujavimas iš makšties
90 (4,0 %)
121 (5,3 %)
Kitas pirminis vėžys
84 (3,6 %)
125 (5,3 %)
Vėmimas
50 (2,2 %)
54 (2,4 %)
Regos sutrikimai
45 (2,0 %)
53 (2,3 %)
Tromboembolija
16 (0,7 %)
42 (1,8 %)
Lūžis dėl osteoporozės
14 (0,6 %)
12 (0,5 %)
Miokardo infarktas
13 (0,6 %)
4 (0,2 %)

IES tyrimo duomenimis, išeminių širdies sutrikimų dažnis buvo 4,5 % eksemestano grupėje, palyginti su 4,2 % - tamoksifeno. Kardiovaskulinių reiškinių, įskaitant hipertenzijos (9,9 %, palyginti su 8,4 %), miokardo infarkto (0,6 %, palyginti su 0,2 %) ir širdies nepakankamumo (1,1 %, palyginti su 0,7 %), dažnio didelių skirtumų tarp grupių nebuvo.

IES tyrimo duomenimis, skrandžio opų šiek tiek dažniau atsirado eksemestano, palyginti su tamoksifenu, grupėje (0,7 %, palyginti su < 0,1 %). Daugelis pacienčių, kurioms atsirado skrandžio opa, eksemestaną vartojo kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo) ir (arba) anksčiau buvo sirgusios skrandžio opa.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu buvo skiriama iki 800 mg vienkartinė AROMASIN dozė sveikoms moterims savanorėms ir iki 600 mg per parą moterims po menopauzės, sergančioms vėlyvosiomis krūties vėžio stadijomis. Šias dozes savanorės ir ligonės toleravo gerai. Vienkartinė AROMASIN dozė, galinti sukelti gyvybei pavojingų simptomų, nežinoma. Žiurkėms mirtina vienkartinė preparato dozė buvo 2000 kartų didesnė, o šunims 4000 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę žmogui (mg/m2). Specifinio priešnuodžio, perdozavus AROMASIN, nėra, todėl gydoma simptomiškai. Reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones, dažnai tikrinti gyvybės požymius ir atidžiai stebėti pacientę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – steroidų aromatazės inhibitorius, vaistas nuo vėžio
ATC kodas – L02BG06

Eksemestanas yra negrįžtamasis steroidų aromatazės inhibitorius, kurio struktūra yra susijusi su natūraliu androstenedionu. Po menopauzės moters organizme daugiausia estrogenų susidaro periferiniuose audiniuose iš androgenų katalizuojant fermentui aromatazei. Nuslopinus aromatazės aktyvumą, labai sumažėja estrogenų kiekis – tai veiksmingas ir selektyvus nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės. Moterims po menopauzės AROMASIN 5 mg ar didesnės paros dozės, gerokai sumažina estrogenų koncentraciją serume. Didžiausias (>90%) sumažėjimas nustatytas vartojant 10‑25 mg dozes. Pacientėms po menopauzės, gydomoms 25 mg paros dozėmis, bendrasis aromatazių aktyvumas organizme sumažėja 98%.

Progestageninio ar estrogeninio poveikio eksemestanas neturi. Nustatytas nedidelis androgeninis poveikis (paprastai tada, kai dozės didelės) tikriausiai priklauso nuo 17‑hidro darinio. Daugkartinių paros dozių tyrimų metu, AROMASIN įtakos kortizolio ar aldosterono sintezei antinksčiuose nenustatyta (šių steroidų kiekis buvo tiriamas iki stimuliacijos AKTH ir po jos). Tai rodo eksemestano selektyvumą kitiems steroidų sintezėje dalyvaujantiems fermentams.

Atsižvelgiant į tai, vartojant AROMASIN, pakeičiamojo gydymo mineralkortikoidais ar gliukokortikoidais nereikia. Nuo dozės nepriklausomas nedidelis LH ir FSH koncentracijų serume padidėjimas nustatytas net skiriant šio vaisto mažomis dozėmis. Tačiau tokio šios farmakologinės grupės vaistų poveikio ir reikėtų tikėtis. Tikriausiai jis priklauso nuo atgalinio poveikio hipofizei, kai, sumažėjus estrogenų kiekiui, stimuliuojama gonadotropinų sekrecija (toks poveikis pasireiškia ir moterims po menopauzės).

Pagalbinis ankstyvos krūties vėžio stadijos gydymas

Atsitiktinai parenkant pacientus, dvigubai aklas ir įvairiapusis tyrimas buvo atliekamas tarp 4724 pomenopauzinės būklės moterų: pacienčių su teigiamu estrogenų receptorių rezultatu ar nenustatytu ankstyvos stadijos krūties vėžiu, pacienčių po pirminio pagalbinio 2 – 3 metų gydymo tamoksifenu, po kurio neliko ligos požymių. Šios pacientės atsitiktinio parinkimo tvarka 3 – 2 metus toliau vartodavo AROMASIN (25 mg/parai) arba tamoksifeną (20 arba 30 mg/parai) iki buvo pabaigtas 5 metus trunkantis gydymas hormoniniais preparatais.

Po vidutiniškai 30 mėnesių trukusio gydymo ir tolimesnio vidutiniškai 52 mėnesius trukusio tyrimo gauti rezultatai parodė, kad po pradinio pagalbinio 2 – 3 metų gydymo tamoksifenu toliau taikant gydymą AROMASIN kliniškai ir statistiškai reikšmingai padidėja pacienčių be ligos požymių skaičius, lyginant su pacientėmis, kurios ir toliau tęsė gydymą tamoksifenu. Analizuojant tyrimo duomenis buvo nustatyta, kad AROMASIN lyginant su tamoksifenu sumažina riziką pakartotinai susirgti krūties vėžiu 24 (rizikos santykis 0,76; p = 0,00015). Didesnis gydomasis AROMASIN efektas lyginant su tamoksifenu yra akivaizdus, nepriklausomai nuo tumoro būklės ar pravestos chemoterapijos.

Taip pat AROMASIN reikšmingai sumažina kitos krūties vėžio riziką (rizikos santykis 0,57; p = 0,04158).

Visos tiriamosios populiacijos duomenimis, geresnio išgyvenamumo tendencijos nustatytos eksemestano grupėje (222 mirtys), palyginti su tamoksifenu (262 mirtys), kai rizikos santykis 0,85 (log-rank testas: p = 0,07362), kas reiškia eksemestanui palankų mirties rizikos sumažėjimą 15 %. Nustatytas statistiškai reikšmingas 23 % mirties rizikos sumažėjimas (bendro išgyvenamumo rizikos santykis 0,77; chi kvadratu kriterijus: p= 0,0069), gydantis eksemestanu, palyginti su tamoksifenu, pagal iš anksto numatytus prognostinius veiksnius (pvz., estrogenų receptorių būklę, limfmazgių būklę, anksčiau taikytą chemoterapiją, taikomą pakeičiamąją hormonų terapiją ir bisfosfonatų vartojimą).

Pagrindiniai visų pacienčių (kurias buvo numatoma gydyti) ir pacienčių, kurioms nustatyti teigiami estrogenų receptoriai, gydymo veiksmingumo duomenys pateikiami toliau esančioje lentelėje.

Vertinamoji baigtis
Populiacija
Eksemestanas
Reiškiniai / n (%)
Tamoksifenas
Reiškiniai / n (%)
Rizikos santykis
(95% PI)
p-vertė*
Išgyvenamumas be ligos progresavimo
Visų pacienčių
ER + pacienčių

354 / 2352 (15 %)
289 / 2023 (14,3 %)

453 / 2372 (19,1 %)
370 / 2021 (18,3 %)

0,76 (0,67‑0,88)
0,75 (0,65‑0,88)

0,00015
0,00030
Kitos krūties vėžys
Visų pacienčių
ER + pacienčių

20 / 2352 (0/9 %)
18 / 2023 (0,9 %)

35 / 2372 (1,5 %)
33 / 2021 (1,6 %)

0,57 (0,33‑0,99)
0,54 (0,30‑0,95)

0,04158
0,030048
Išgyvenamumas be krūties vėžio
Visų pacienčių
ER + pacienčių

289 / 2352 (12,3 %)
232 / 2023 (11,5 %)

373 / 2372 (15,7 %)
305 / 2021 (15,1 %)

0,76 (0,65‑0,98)
0,73 (0,62‑0,87)

0,00041
0,00038
Išgyvenamumas be atokaus ligos pasikartojimo
Visų pacienčių
ER + pacienčių

248 / 2352 (10,5 %)
194 / 2023 (9,6 %)

297 / 2372 (12,5 %)
242 / 2021 (12,0 %)

0,83 (0,70‑0,98)
0,78 (0,65‑0,95)

0,02621
0,07569
Bendrasis išgyvenamumas
Visų pacienčių
ER + pacienčių

222 / 2352 (9,4 %)
178 / 2023 (8,8 %)

262 / 2372 (11,0 %)
211 / 2021 (10,4 %)

0,85 (0,71‑1,02)
0,84 (0,68‑1,02)

0,07362
0,07569

* Log-rank testas; ER+ pacientės = pacientės, kurioms nustatyti teigiami estrogenų receptoriai;
a Išgyvenamumas be ligos progresavimo – tai laikotarpis, per kurį įvyksta lokalus ar atokus ligos pasikartojimas, kitos krūties vėžys arba pacientės mirtis dėl bet kurios priežasties;
b Išgyvenamumas be krūties vėžio – tai laikotarpis, per kurį įvyksta lokalus ar atokus ligos pasikartojimas, kitos krūties vėžys arba pacientės mirtis dėl krūties vėžio;
c Išgyvenamumas be atokaus ligos pasikartojimo – tai laikotarpis, per kurį įvyksta atokus ligos pasikartojimas arba pacientės mirtis dėl krūties vėžio;
d Bendrasis išgyvenamumas – tai laikotarpis, per kurį įvyksta pacientės mirtis dėl bet kurios priežasties.

Papildomos pacienčių, kurioms nustatyti teigiami estrogenų receptoriai, ar kurių estrogenų receptorių būklė nežinoma, poaibio analizės duomenimis, nekoreguoto bendrojo išgyvenamumo rizikos santykis buvo 0,83 (log-rank testas: p = 0,04250), pasireiškiantis kliniškai ir statistiškai reikšmingu mirtingumo sumažėjimu 17 %.

Kaulų struktūros pokyčių tyrimo rezultatai parodė, kad gydant moteris AROMASIN po 2‑3 metų gydymo tamoksifenu vidutiniškai padidina kaulų retėjimą. Lūžių atvejai tarp pacienčių, 30 mėnesių gydytų AROMASIN, buvo dažnesni, palyginti su gydytomis tamoksifenu (atitinkamai 4,5  ir 3,3 , p = 0,038).

Gimdos gleivinės tyrimų rezultatai parodė, kad 2 metus gydant AROMASIN, vidutiniškai 33  sumažėjo gimdos gleivinės storis, palyginti su nestebimu pokyčiu, gydant pacientes tamoksifenu. Gydymo pradžioje atsiradęs gimdos gleivinės išvešėjimas 53  pacienčių, gydytų AROMASIN, vėliau normalizuojasi (< 5 mm).

Vėlyvos krūties vėžio stadijos gydymas

Detaliai išanalizavus kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kurio metu buvo skiriama AROMASIN 25 mg paros dozėmis atsitiktinai parenkant pacientus, rezultatus, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas gyvenimo trukmės, laikotarpio iki ligos progresavimo (LLP) ir laikotarpio iki neveiksmingo gydymo (LNG) prailgėjimas. Buvo lyginama su standartiniu hormoniniu gydymu megestrolio acetatu pacienčių po menopauzės, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, kuris progresavo po gydymo tamoksifenu arba gydymo juo metu, tiek vartojant tamoksifeną kaip pagalbinį, tiek kaip pirmaeilį preparatą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus AROMASIN tablečių, didelė eksemestano dalis greitai absorbuojama. Absoliutus biologinis prieinamumas žmogaus organizme nežinomas, bet dėl to, kad didelė dalis preparato metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu, turėtų būti ne visiškas. Dėl panašių procesų žiurkių ir šunų organizme absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 5%. Išgėrus vienkartinę 25 mg AROMASIN dozę, didžiausia koncentracija plazmoje (18 ng/ml) susidaro po 2 val. Vartojamo valgant preparato biologinis prieinamumas padidėja iki 40%.

Pasiskirstymas

Eksemestano pasiskirstymo tūris, neatsižvelgus į išgerto preparato biologinį prieinamumą, yra maždaug 20000 l. Preparato kinetika yra linijinė, o galutinis pusinės eliminacijos laikas – 24 val. Maždaug 90 % preparato prisijungia prie plazmos baltymų. Eksemestanas ir jo metabolitai neprisijungia prie eritrocitų.
Vartojant kartotines dozes, eksemestanas netikėtu būdu organizme nesikaupia.

Metabolizmas ir šalinimas

Eksemestanas metabolizuojamas oksiduojantis metileno daliai 6 padėtyje, dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, ir (arba) redukuojantis 17‑keto grupei, dalyvaujant aldoreduktazei, o vėliau konjuguojantis. Eksemestano klirensas yra apie 500 l/val., nepatikslinus geriamo preparato biologinio prieinamumo.

Metabolitai yra neveiklūs arba slopina aromatazę silpniau už nepakitusį preparatą.
Mažiau kaip 1% dozės nepakitusio preparato išsiskiria su šlapimu. Išgėrus vienkartinę radioaktyviu izotopu 14C žymėto eksemestano dozę su šlapimu ir išmatomis pasišalina maždaug vienoda preparato dozės (40%) dalis savaitės eigoje.

Farmakokinetika išskirtinių pacienčių grupių organizme

Amžius
Reikšmingos koreliacijos tarp AROMASIN sisteminės ekspozicijos ir pacienčių amžiaus nepastebėta.

Inkstų nepakankamumas.
Pacienčių, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas <30 ml/min.), organizme sisteminė eksemestano ekspozicija būna maždaug du kartus didesnė negu sveikų savanorių. Tikimybė, kad dėl to reikėtų koreguoti vaisto dozę, yra maža.

Kepenų nepakankamumas.
Pacienčių, sergančių vidutiniu ir sunkiu kepenų nepakankamumu, organizme eksemestano sisteminė ekspozicija buvo 2-3 kartus didesnė negu sveikų savanorių. Tikimybė, kad dėl to reikėtų koreguoti vaisto dozę, yra maža.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Ūminis geriamojo eksemestano toksinis poveikis yra mažas: LD50 graužikams >2000 mg/kg, šunys gerai toleravo šio vaisto dozes iki 1000 mg/kg.

Lėtinis toksinis poveikis
Su žiurkėmis ir šunimis atliktų kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta, kad per vienerius metus toksinio poveikio nesukeliantis kiekis žiurkėms yra 50 mg/kg per parą, šunims – 30 mg/kg per parą, kai sisteminė ekspozicija yra 3‑6 kartus didesnė už tą, kuri susidaro žmogaus organizme, vartojant 25 mg per parą dozę. Visų tirtų rūšių abiejų lyčių gyvūnams pasireiškė poveikis lytiniams ir kitiems organams, susijęs su eksemestano farmakologiniu poveikiu. Kitas toksinis poveikis (kepenims, inkstams arba centrinei nervų sistemai) pasireiškė tik skiriant šio vaisto daug didesnėmis už didžiausią leistiną žmogui dozėmis, todėl jis klinikai nereikšmingas.

Mutageninis poveikis
Tyrimais su bakterijomis (Ames testas), V79 kiniškojo žiurkėno ląstelėmis, žiurkių hepatocitais ir mikrobranduolių tyrimu su pelių ląstelėmis eksemestano genotoksinio poveikio nenustatyta. Nustatytas klastogeninis eksemestano poveikis limfocitams in vitro, tačiau du tyrimai in vivo klastogeninio poveikio neparodė.

Reprodukcinė toksikologija
AROMASIN sukėlė embriotoksinį poveikį žiurkėms ir triušiams, kai sisteminė ekspozicija buvo panaši į tą, kuri susidaro žmogaus organizme vartojant 25 mg per parą dozę. Teratogeninio poveikio įrodymų negauta.

Kancerogeniškumas
Dvejus metus trukusiu kancerogeninio poveikio žiurkėms tyrimu su preparato vartojimu susijusių auglių nenustatyta. Dvejų metų trukmės kancerogeninio poveikio pelėms tyrimo duomenimis, duodant vidutinio dydžio ir dideles preparato dozes (150 ir 450 mg/kg kūno svorio per parą), abiejų lyčių gyvūnams padažnėjo kepenų augliai. Manoma, kad šį reiškinį lemia kepenų mikrosomų sužadinimas — toks poveikis nustatytas pelėms, bet ne klinikinių tyrimų metu. Didelės dozės (450 mg/kg kūno svorio per parą) dažniau sukėlė inkstų kanalėlių adenomas pelių patinams. Šis poveikis specifinis rūšiai bei lyčiai ir pasireiškė tiktai tokiu atveju, kai gyvūnų organizme ekspozicija buvo 63 kartus didesnė už tą, kuri būna žmogaus organizme vartojant gydomąją preparato dozę. Tokio poveikio eksemestano vartojantiems pacientams klinikinė reikšmė yra menka.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis.
Koloidinis hidratuotas silicio dioksidas
Krospovidonas
Hipromeliozė
Magnio stearatas
Manitolis
Mikrokristalinė celiuliozė
Karboksimetilkrakmolo A natrio druska
Polisorbatas 80.

Cukrinė plėvelė.
Hipromeliozė
Polivinilo alkoholis
Simetikonas
Makrogolis 6000
Sacharozė
Lengvasis magnio karbonatas
Titano dioksidas
Metil‑p‑hidroksibenzoatas (E218)
Cetilo esterių vaškas
Talkas
Karnaubo vaškas.

Dažai. Etilo alkoholis, šelakas, juodasis geležies oksidas (E172) ir titano oksidas (E171).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialiosios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

30 tablečių Al-PVDC/PVC-PVDC lizdinės plokštelės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.