Verapamil-ratiopharm

Tarptautinis pavadinimas	Verapamilis
Vaisto stiprumas	40mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/95/0988
Registratorius	ratiopharm GmbH, Vokietija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	1995.04.05
Vaistas perregistruotas	2008.02.22

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtos tabletės
Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtos tabletės
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg verapamilio hidrochlorido.

Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtos tabletės
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg verapamilio hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Verapamil-ratiopharm 40 mg: baltos, apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės su „V“ įranta iš vienos pusės.
Verapamil-ratiopharm 80 mg: baltos, apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės su „V80” įranta iš vienos pusės ir vagele iš kitos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Krūtinės anginos gydymas.
Arterinės hipertenzijos gydymas.
Supraventrikulinės tachikardijos gydymas ir profilaktika bei skilvelių susitraukimų dažnio mažinimas prieširdžių virpėjimo arba plazdėjimo, išskyrus susijusius su VPV sindromu, atveju (žr. 4.3 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Verapamilio hidrochlorido dozę reikia nustatyti kiekvienam ligoniui atskirai, atsižvelgiant į ligos sunkumą. Ilgalaikio gydymo patirtis rodo, kad visų nurodytų indikacijų atveju vidutinė paros dozė yra 240-360 mg. Ilgalaiko vartojimo metu paros dozė neturėtų būti didesnė kaip 480 mg. Trumpalaikio gydymo metu dozė gali būti didesnė. Esant sutrikusiai kepenų veiklai, priklausomai nuo sutrikimo sunkumo dėl lėtesnio vaisto metabolizmo, verapamilio poveikis sustiprėja ir pailgėja. Todėl šiais atvejais vaisto dozė turi būti nustatoma ypač atsargiai, gydymo pradžioje reikia skirti mažesnę dozę (pvz., esant sutrikusiai kepenų veiklai, kai vaisto skiriama 2-3 kartus per parą, pradžioje reikia skirti gerti farmacinę formą, kurioje yra 40 mg verapamilio hidrochlorido).

Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtos tabletės

Suaugusieji ir daugiau kaip 50 kg sveriantys paaugliai

Krūtinės angina
Rekomenduojama paros dozė yra (120-) 240-480 mg verapamilio hidrochlorido;. Ją lygiomis dalimis reikia gerti per 3-4 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 3 – 4 kartus per parą (t. y. 120-160 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes reikia skirti tiems pacientams, kuriems poveikis tikėtinas nuo mažesnių dozių (esant kepenų veiklos nepakankamumui, senyviems pacientams). Jei reikia didesnės dozės (pvz., 240-480 mg verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti farmacinę formą, kurioje yra labiau tinkamas veikliosios medžiagos kiekis.

 

Arterinė hipertenzija
Rekomenduojama paros dozė yra (120-) 240-360 mg verapamilio hidrochlorido. Ją lygiomis dalimis reikia gerti per 3-4 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 3 kartus per parą (t. y. 120 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes reikia skirti tiems pacientams, kuriems poveikis tikėtinas nuo mažesnių dozių (esant kepenų veiklos nepakankamumui, senyviems pacientams). Jei reikia didesnės dozės (pvz., 240-360 mg verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti farmacinę formą, kurioje yra labiau tinkamas veikliosios medžiagos kiekis.
Supraventrikulinės tachikardijos gydymas ir profilaktika bei skilvelių susitraukimų dažnio mažinimas prieširdžių virpėjimo arba plazdėjimo, išskyrus susijusius su VPV sindromu, atveju
Rekomenduojama paros dozė yra (120-) 240-480 mg verapamilio hidrochlorido. Ji lygiomis dalimis geriama per 3-4 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 3 – 4 kartus per parą (t. y. 20-160 mg verapamilio hidrochlorido).
Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes reikia skirti tiems pacientams, kuriems poveikis tikėtinas nuo mažesnių dozių (esant kepenų veiklos nepakankamumui, senyviems pacientams). Jei reikia didesnės dozės (pvz., 240-480 mg verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti farmacinę formą, kurioje yra labiau tinkamas veikliosios medžiagos kiekis.

Vaikai (tik širdies aritmijos atveju)

Ikimokyklinio amžiaus jaunesni kaip 6 metų vaikai
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 80-120 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 2-3 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 2 – 3 kartus per parą (t. y. 80-120 mg verapamilio hidrochlorido per parą).

6-14 metų vaikai
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 80-360 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 2-4 kartus. Tai atitinka 1 - 2 Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes, geriamas 2 – 4 kartus per parą (t. y. 80-320 mg verapamilio hidrochlorido per parą) arba 3 Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes, geriamas 3 kartus per parą (t. y. 360 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Jei reikia didesnės dozės (pvz., 360 mg hidrochlorido verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti vartoti farmacinę formą, kurioje yra didesnis veikliosios medžiagos kiekis.

Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtos tabletės

Suaugusieji ir daugiau kaip 50 kg sveriantys paaugliai
Krūtinės angina
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 240-480 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 3-4 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 3 – 4 kartus per parą (t. y. 240-320 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Jei reikia didesnės dozės (pvz., 360-480 mg verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti vartoti farmacinę formą, kurioje yra labiau tinkamas veikliosios medžiagos kiekis).

Arterinė hipertenzija
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 240-360 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 3 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 3 kartus per parą (t. y. 240 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Jei reikia didesnės dozės (pvz., 360 mg verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti vartoti farmacinę formą, kurioje yra labiau tinkamas veikliosios medžiagos kiekis).

Supraventrikulinės tachikardijos gydymas ir profilaktika bei skilvelių susitraukimų dažnio mažinimas prieširdžių virpėjimo arba plazdėjimo, išskyrus susijusius su VPV sindromu, atveju
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 240-480 mg. Ji lygiomis dalimiis geriama per 3-4 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 3 – 4 kartus per parą (t. y. 240-320 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Jei reikia didesnės dozės (pvz., 360 mg verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti vartoti farmacinę formą, kurioje yra labiau tinkamas veikliosios medžiagos kiekis).

Vaikai (tik širdies ritmo sutrikimo atveju)

Ikimokyklinio amžaus jaunesni kaip 6 metų vaikai
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 80-120 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 2-3 kartus. Tai atitinka pusę Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtos tabletės, geriamos 2 – 3 kartus per parą (t. y. 80-120 mg verapamilio hidrochlorido per parą).

6-14 metų vaikai
Rekomenduojama verapamilio hidrochlorido paros dozė yra 80-360 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 2-4 kartus. Tai atitinka vieną Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę, geriamą 2 – 4 kartus per parą (t. y. 160-320 mg verapamilio hidrochlorido per parą).
Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtas tabletes reikėtų skirti tuo atveju, jei mažesnė dozė (pvz., 120 mg verapamilio hidrochlorido per parą) nesukelia reikiamo poveikio.
Jei reikia didesnės dozės (pvz., 360 mg hidrochlorido verapamilio hidrochlorido per parą), reikia skirti vartoti farmacinę formą, kuroje yra didesnis veikliosios medžiagos kiekis.

Vartojimo būdas ir trukmė

Tablečių nereikia kramtyti ar čiulpti. Tabletę reikia nuryti visą valgant arba tuoj pat po valgio, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu (pvz., stikline vandens, negalima užsigerti greipfrutų sultimis!). Prasidėjus krūtinės anginos priepuoliui arba ištikus miokardo infarktui, verapamilio hidrochlorido galima pradėti gydyti tik po 7 dienų.
Vartojimo trukmės apribojimų nėra.
Po ilgalaikio gydymo vaisto vartojimą būtina nutraukti ne staiga, bet palaipsniui mažinant dozę.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai verapamiliui arba bet kuriai pagalbinei Verapamil-ratiopharm tablečių medžiagai.
- Hipotenzija.
- Bradikardija.
- Kardiogeninis šokas.
- II arba III laipsnio atrioventrikulinė blokada.
- Sinoatrialinė blokada.
- Sinusinio mazgo silpnumo sindromas.
- Ūminis miokardo infarktas su komplikacijomis (bradikardija, hipotenzija, kairiojo širdies skilvelio nepakankamumas).
- Sirgtas širdies nepakankamumas arba esamas reikšmingas kairiojo širdies skilvelio funkcijos sutrikimas.
- Prieširdžių virpėjimas ar plazdėjimas, susijęs su VPV sindromu (šiuo atveju yra didesnė skilvelių tachikardijos pasireiškimo rizika).
- Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ypač atidi gydytojo priežiūra būtina, jei:
- yra I laipsnio AV blokada;
- yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas (žr. sk. 4.2);
- jeigu sergama ligomis, kurių metu pažeistas nervinio impulso perdavimas iš nervo į raumenį (sunkiąja miastenija, Lambert-Eaton sindromu, progresuojančia Diušeno raumenų distrofija).
- jeigu pacientas vartoja beta adrenoblokatorių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Reikia atkreipti dėmesį į tokią galimą verapamilio sąveiką su kitais vaistais.

Antiaritminiai vaistai
β adrenoblokatoriai
Inhaliuojamieji bendrojo poveikio anestetikai Šių preparatų ir verapamilio poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai gali būti adityvus (gali pasireikšti didesnio laipsnio AV blokada, dar labiau suretėti širdies susitraukimai, atsirasti širdies nepakankamumas, stipriau sumažėti kraujospūdis)
Antihipertenziniai vaistai
Diuretikai
Kraujagysles plečiantieji vaistai Stiprėja antihipertenzinis poveikis
Digoksinas Digoksino koncentracija kraujo plazmoje padidėja, kadangi jo mažiau išsiskiria su šlapimu (reikia apdairiai sekti, ar neatsiranda digoksino perdozavimo simptomų ir, jei būtina, sumažinti širdį veikiančio glikozido dozę, arba tai atlikti nustačius digoksino koncentraciją kraujo plazmoje)
Chinidinas Galima ženkli hipotenzija. Pacientams, kuriems yra obstrukcinė kardiomiopatija, gali prasidėti plaučių edema. Padidėja chinidino koncentracija kraujo plazmoje
Karbamazepinas Sustiprėja karbamazepino poveikis. Sustiprėja jo nepageidaujamas neurotoksinis poveikis
Cimetidinas Gali padidėti verapamilio koncentracija kraujo plazmoje
Litis Verapamilis silpnina ličio poveikį, stiprėja neurotoksinis ličio poveikis
Rifampicinas, fenitoinas, fenobarbitalis Sumažėja verapamilio koncentracija kraujo plazmoje ir susilpnėja jo poveikis
Eritromicinas Padidėja verapamilio ir eritromicino koncentracija kraujo plazmoje dėl galimo abipusio metabolizmo slopinimo
Proteazių inhibitoriai, pvz., amprenaviras, indinaviras, nelfinaviras, ritonaviras arba sakvinaviras Padidėja verapamilio koncentracija kraujo plazmoje
Simvastatinas Padidėja simvastatino koncentracija kraujo plazmoje
Teofilinas Padidėja teofilino koncentracija kraujo plazmoje
Prazozinas Padidėja prazozino koncentracija kraujo plazmoje
Ciklosporinas Padidėja ciklosporino koncentracija kraujo plazmoje
Midazolamas Padidėja midazolamo koncentracija kraujo plazmoje
Miorelaksantai Verapamilis gali sustiprinti jų poveikį
Acetilsalicilo rūgštis Padidėja polinkis į kraujavimą
Etanolis Sulėtėja etanolio irimas ir padidėja jo koncentracija kraujo plazmoje, dėl verapamilio poveikio sustiprėja alkoholio veikimas

Vartojant verapamilio, reikia vengti gerti greipfrutų sulčių ir nevartoti maisto produktų, kuriuose yra greipfrutų. Greipfrutai gali padidinti verapamilio koncentraciją kraujo plazmoje.
Vartojant verapamilio, negalima švirkšti į veną β adrenoreceptorių blokatorių (išimtis – intensyvioji terapija).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Verapamilis prasiskverbia per placentą. Jo koncentracija virkštelės venos kraujyje būna 20-92 % vaisto koncentracijos motinos kraujo plazmoje. Pirmaisiais šešiais nėštumo mėnesiais verapamilio vartoti negalima, nes vaisto poveikis nėščioms moterims nežinomas. Paskutiniųjų 3 nėštumo mėnesių laikotarpiu vaisto galima vartoti tik tiksliai nustačius naudos ir rizikos santykį (žr. sk. 5.1 ir 5.2 skyrius). Jei preparato vartojama prieš pat gimdymą, tai vaistas neturėtų neigiamai veikti naujagimio (tokių faktų nėra), bet tirtų atvejų skaičius per mažas, kad būtų galima padaryti patikimą išvadą.
Žindymo laikotarpiu verapamilio vartoti negalima, nes jo patenka į motinos pieną (koncentracija motinos piene būna maždaug 23 % vaisto koncentracijos motinos kraujo plazmoje). Yra duomenų, kad verapamilis kartais gali padidinti prolaktino sekreciją ir sukelti galaktorėją.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

Gydant verapamiliu, pacientui būtina reguliari gydytojo priežiūra. Priklausomai nuo organizmo jautrumo paciento reakcija gali pakisti tiek, kad gali sutrikti gebėjimas vairuoti, valdyti mechanizmus arba dirbti be tinkamų saugos priemonių. Toks poveikis būna aiškesnis gydymo pradžioje, padidinus dozę, pakeitus preparatą kitu arba kartu išgėrus alkoholio.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Širdies sutrikimai: vartojant verapamilio, gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, susijęs su impulsų plitimo širdies laidžiąja sistema (AV blokada) ir širdies susitraukimų (sinusinė bradikardija, sinusinio mazgo veiklos sustojimas su asistolija) dažnio pokyčiais. Kartais gali prasidėti arba pasunkėti širdies nepakankamumas, pasireikšti didelė hipotenzija ir (arba) atsirasti ortostatinės reguliacijos sutrikimų. Retais atvejais pasireiškė palpitacija ir tachikardija.

Nervų sistemos sutrikimai: Kartais gali atsirasti galvos skausmas, svaigulys, nuovargis, parestezija (pavyzdžiui, dilgčiojimas), neuropatija, tremoras, staigus kraujo priplūdimas į odą (odos paraudimas ir šilumos pojūtis), retai –spengimas ausyse.
Pavieniais atvejais pasitaikė ekstrapiramidinės sistemos pažeidimo simptomų (Parkinsono sindromas, choreoatetozė, distonijos sindromas), kurie, nutraukus vaisto vartojimą, išnyksta.
Pasitaikė pavienių pranešimų apie miastenijos, Lambert-Eaton sindromo ir išreikšto Diušeno miopatijos pasunkėjimą.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: Labai retai atsiranda taškinių ir dėmių pavidalo odos ar gleivinės kraujosruvų (purpura).
Pavieniais atvejais gali atsirasti fotodermatitas.

Virškinimo trakto sutrikimai: Dažnai dėl lėtesnio maisto slinkimo žarnynu atsiranda pykinimas, nevirškinimas ar vidurių užkietėjimas, retais atvejais - net žarnų nepraeinamumas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: Retais atvejais buvo nustatytas laikinas kepenų fermentų kiekio kraujyje padidėjimas. Manoma, kad ši reakcija yra alerginio hepatito išraiška.

Kraujagyslių sutrikimai: Dėl vietinio arteriolių išsiplėtimo gali atsirasti periferinių edemų.
Užregistruota pavienių angioneurozinės edemos bei Stivenso-Džonsono sindromo atvejų.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: Retai pasireiškė impotencija.

Endokrininiai sutrikimai: Gydant ilgai, senyviems pacientams labai retai atsiranda ginekomastija, kuri praeina nutraukus vaisto vartojimą. Užregistruota ir prolaktino koncentracijos kraujyje padidėjimo atvejų. Pavieniais atvejais pasireiškė galaktorėja.
Reikšmingų gliukozės toleravimo sutrikimų būna retai.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: Labai retai gali atsirasti raumenų silpnumas arba raumenų, sąnarių skausmas.

Bendrieji sutikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:
Retai pasireiškia alerginė reakcija: paraudimas, niežulys, dilgėlinė, atsiranda makulopapulių ir eritromelalgija, prasideda bronchų spazmas.
Retai pasitaikė dantenų hiperplazija (gingivitas, kraujavimas iš dantenų), kuri praeina nutraukus vaisto vartojimą.

Nurodymas
Pacientui, kuriam įdėtas širdies stimuliatorius, vartojant verapamilio hidrochlorido, gali padidėti stimulas ir jautrumo slenkstis.

4.9 Perdozavimas

Apsinuodijimo simptomai
Intoksikacijos simptomai priklauso nuo verapamilio dozės, laiko, kuriam prabėgus buvo imtasi detoksikacijos priemonių, širdies raumens gebėjimo susitraukti (jis priklauso ir nuo paciento amžiaus).
Sunkiai apsinuodijus verapamiliu, pasireiškia sąmonės pritemimas, net koma, hipotenzija, gali būti bradikardija, tachikardija, hiperglikemija, hipokalemija, metabolinė acidozė, hipoksija, kardiogeninis šokas su plaučių edema.

Apsinuodijimo gydymas
Svarbiaus tikslas – toksinės medžiagos pašalinimas ir širdies veiklos bei kraujotakos atstatymas. Priemonės priklauso nuo apsinuodijimo laiko, būdo, simptomų sunkumo bei pobūdžio. Jei ligonis apsinuodijo dideliu verapamilio pailginto atpalaidavimo tablečių kiekiu, būtina prisiminti, jog veiklioji medžiaga žarnyne gali atsipalaiduoti ir rezorbuotis praėjus net daugiau kaip 48 valandoms po vaisto išgėrimo. Jei pacientas apsinuodijo verapamiliu, rekomenduojama plauti skrandį net ir tuomet, jei nuo vaisto gėrimo praėjo daugiau kaip 12 valandų, kadangi skrandžio ir žarnyno veikla sustoja (žarnyne negirdėti peristaltikos garsų). Jei įtariama, kad pacientas apsinuodijo pailginto atpalaidavimo tabletėmis, reikia imtis kelių priemonių vaistui pašalinti: sukelti vėmimą, kontroliuojant endoskopu išsiurbti skrandžio ir plonosios žarnos turinį, išplauti žarnyną, duoti vidurius paleidžiančių vaistų, pastatyti klizmą.
Kadangi verapamilio dialize pašalinti neįmanoma, todėl hemodializė šiuo atveju netinka, bet rekomenduojama atlikti kraujo filtraciją ir, galbūt, plazmoferezę (su kraujo plazmos baltymais susijungia daug kalcio antagonistų).
Taikomos įprastinės gaivinimo priemonės: išorinis širdies masažas, dirbtinis kvėpavimas, defibriliacija arba širdies stimuliacija.

Specifinės priemonės
Būtina pašalinti kardiodepresinį vaisto sukeltą poveikį, hipotoniją ir bradikardiją.
Bradikardijos simptomai šalinami atropinu ir (arba) β adrenomimetikais (izoprenalinu, orciprenalinu). Jei bradikardija pavojinga gyvybei, galima laikinai naudoti širdies stimuliatorių.
Specifinis verapamilio priešnuodis yra kalcis, pavyzdžiui, į veną švirkščiama 10-20 ml 10% kalcio gliukonato tirpalo (2,25-4,5 mmol). Jei reikia, galima sušvirkšti pakartotinai arba galima ilgai vaisto infuzuoti lašais (pavyzdžiui, 5 mmol/val.).
Dėl kardiogeninio šoko ir arterijų išsiplėtimo pasireiškusi hipotonija gydoma dopaminu (ne didesne kaip 25 µg/kg kūno svorio doze per minutę), dobutaminu (ne didesne kaip 15 µg/kg kūno svorio doze per minutę), adrenalinu arba noradrenalinu. Pastarųjų dviejų vaistų dozavimas priklauso tik nuo jų sukelto poveikio. Kalcio koncentracija kraujo serume turi atitikti viršutinę normos ribą ar būti šiek tiek didesnė. Kardiogeninio šoko ankstyvosios fazės metu dėl arterijų išsiplėtimo reikėtų papildyti skysčių kiekį (vartoti Ringerio ar natrio chlorido tirpalo).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kalcio kanalų blokatoriai selektyvūs kraujagyslėms, fenilalkilamino dariniai , ATC kodas – C08 DA01.

Verapamilis priklauso kalcio antagonistų grupės preparatams. Šie preparatai slopina kalcio patekimą per raumeninių ląstelių membraną į ląstelę. Verapamilis, kaip kalcio antagonistas, taip pat veikia lygiuosius raumenis, ypač kraujagyslių ir virškinimo trakto. Jis atpalaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis, stipriai veikia miokardą. Veikdamas AV mazgą, verapamilis slopina laidumą. Gebančiam susitraukti miokardui gali reikštis neigiamas inotropinis vaisto poveikis.
Sukeldamas kraujagyslių išsiplėtimą, verapamilis sumažina bendrą periferinį pasipriešinimą. Jis refleksiškai nedidina minutinio širdies tūrio. Dėl šių priežasčių kraujospūdis sumažėja.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgerto verapamilio 80-90 % greitai rezorbuojasi iš plonosios žarnos. Dėl didelio metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu biologinis vaisto pasisavinimas yra tik apie 20 %. Vaisto išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje būna po 1-2 valandų.
Maždaug 90 % verapamilio susijungia su kraujo plazmos baltymais.
Didžioji preparato dalis metabolizuojama, susidaro daug metabolitų, tačiau iš jų tik norverapamilis pasižymi nedideliu aktyvumu (palyginti su verapamiliu, norverapamilio aktyvumas yra tik 20 %). Verapamilio pusinės eliminacijos periodas yra 3-7 valandos. Jei pacientui yra kepenų veiklos sutrikimas, verapamilio eliminacija sulėtėja. Maždaug 70 % preparato išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu, nepakitusio vaisto išsiskiria maždaug 3-4 %. Inkstų nepakankamumas verapamilio farmakokinetikos neveikia. Su išmatomis pasišalina maždaug 16 % išgertos dozės.

Biologinis prieinamumas

Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtos tabletės
1989 metais atlikti vaisto biologinio ekvivalentiškumo tyrimai su 16 tiriamųjų. Nurodomi toliau pateikti duomenys.

Tyrimo planas
16 tiriamųjų (visi vyrai), amžiaus vidurkis - 27 metai (jauniausias - 18 metų, vyriausias - 32 metų), vidutinis kūno svoris - 75 kg (mažiausias - 63 kg, didžiausias - 92 kg), vidutinis ūgis - 178 cm (žemiausias - 170 cm, aukščiausias - 193 cm), randomizuotas tyrimas, vienos dozė, kryžminis tyrimas, rodmenų tyrimo laikas 30 valandų (atitinka 9-10 terminalinių pusinės eliminacijos periodų), 16 matavimo momentų, vadinamoji išplovimo fazė - 7 dienos (atitinka maždaug 54 terminalinius pusinės eliminacijos periodus).

Rezultatai
Verapamilio farmakokinetikos parametrai, vieną kartą išgėrus 2 Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes arba 2 lyginamojo preparato plėvele dengtas tabletes

Verapamil-ratiopharm 40 mg (V ± SN) Lyginamasis preparatas
(V ± SN)
Cmax (ng/ml) 65,99 ± 37,68 65,40 ± 39,67
Tmax ( val. ) 0,80 ± 0,28 0,95 ± 0,41
AUC (val. x ng/ml) 240,51 ± 138,81 247,40 ± 163,06

Cmax - didžiausia koncentracija kraujo plazmoje
Tmax – laikas, per kurį kraujyje atsiranda didžiausia koncentracija
AUC - plotas po koncentracijos ir laiko kreive
V - vidurkis
SN - standartinis nuokrypis
Žr. 1 pav.

 

 

 

1 pav. Verapamilio koncentracijos kraujo plazmoje vidurkis ir standartinis nuokrypis vieną kartą išgėrus 2 Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes arba 2 lyginamojo preparato plėvele dengtas tabletes

 

Norverapamilio farmakokinetikos parametrai, vieną kartą išgėrus 2 Verapamil-ratiopharm 40 mg arba 2 lyginamojo preparato plėvele dengtas tabletes

Verapamil-ratiopharm 40 mg (V ± SN) Lyginamasis preparatas
(V ± SN)
Cmax (ng/ml) 45,07 ± 14,61 45,12 ± 14,71
Tmax ( val. ) 1,19 ± 0,54 1,44 ± 0,71
AUC (val. x ng/ml) 415,04 ± 174,69 425,84 ± 181,58

Žr. 2 pav.

 

 

 

2 pav. Norverapamilio koncentracijos kraujo plazmoje vidurkis ir standartinis nuokrypis vieną kartą išgėrus 2 Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtas tabletes arba 2 lyginamojo preparato plėvele dengtas tabletes

Biologinio pasisavinimo ir bioekvivalentiškumo nustatymas
Vidutinis santykinis Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtų tablečių biologinis pasisavinimas, palyginti su žinomu lyginamuoju preparatu, yra 97,2% (verapamilio) arba 97,5% (norverapamilio).
Įrodyta, kad vaistas bioekvivalentiškas (gali pakeisti lyginamąįį preparatą).

Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtos tabletės
1988 metais atlikti vaisto biologinio pasisavinimo tyrimai su 16 tiriamųjų. Nurodomi toliau pateikti duomenys.

Tyrimo planas
16 tiriamųjų (visi vyrai); amžiaus vidurkis - 30 metų (jauniausias - 21 metų, vyriausias - 49 metų), vidutinis kūno svoris - 76 kg (mažiausias - 60 kg, didžiausias - 100 kg), vidutinis ūgis - 176 cm (žemiausias - 165 cm, aukščiausias - 197 cm), randomizuotas tyrimas, tirta viena dozė, kryžminis tyrimas, rodmenų tyrimo laikas 30 valandų (atitinka 10 terminalinių pusinės eliminacijos periodų), 16 matavimo momentų, vadinamoji išplovimo fazė - 7 dienos (atitinka maždaug 54 terminalinius pusinės eliminacijos periodus).

Rezultatai
Verapamilio farmakokinetikos rodmenys, vieną kartą išgėrus 1 Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę arba 1 lyginamojo preparato plėvele dengtą tabletę

Verapamil-ratiopharm 80 mg (V ± SN) Lyginamasis preparatas
(V ± SN)
Cmax (ng/ml) 48,77 ± 27,55 52,34 ± 27,28
Tmax ( val. ) 1,20 ± 0,73 1,06 ± 0,49
AUC (val. x ng/ml) 199,72 ± 115,97 224,68 ± 113,94

Cmax - didžiausia koncentracija kraujo plazmoje
Tmax - didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje laikas
AUC - vidutinis plotas po koncentracijos kitimo kreive
V - vidurkis
SN - standartinis nuokrypis
Žr. 3 pav.

 

3 pav.. Verapamilio koncentracijos kraujo plazmoje vidurkis ir standartinis nukrypimas vieną kartą išgėrus 1 Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę arba 1 lyginamojo preparato plėvele dengtą tabletę

 

Norverapamilio farmakokinetikos rodmenys, vieną kartą išgėrus 1 Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę arba 1 lyginamojo preparato plėvele dengtą tabletę

Verapamil-ratiopharm 80 mg (V ± SN) Lyginamasis preparatas
(V ± SN)
Cmax (ng/ml) 55,01 ± 22,39 55,21 ± 18,67
Tmax ( val. ) 1,67 ± 1,02 1,58 ± 0,81
AUC (val. x ng/ml) 569,13 ± 173,32 598,35 ± 186,78

Žr. 4 pav.

 

 

4 pav.. Norverapamilio koncentracijos kraujo plazmoje vidurkis ir standartinis nukrypimas vieną kartą išgėrus 1 Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtą tabletę arba 1 lyginamojo preparato plėvele dengtą tabletę

Biologinio pasisavinimo ir bioekvivalentiškumo nustatymas
Vidutinis santykinis Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtų tablečių biologinis pasisavinimas, palyginti su žinomu lyginamuoju preparatu, yra 88,9% (verapamilio) arba 95,1% (norverapamilio).
Įrodyta, kad vaistas bioekvivalentiškas (gali pakeisti lyginamąjį preparatą).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinės savybės
Ūminis toksinis poveikis
Ūminis toksinis verapamilio poveikis tirtas su įvairių rūšių gyvūnais.
Vidutinis ūminis toksinis verapamilio poveikis (LD50 mg/kg kūno svorio):

Į veną Į pilvaplėvės ertmę Į poodį Į vidų
Žiurkės
Pelės
Jūrų kiaulytės 16
8
- 67
68
- 107
68
- 114
163
140

Lėtinis toksinis poveikis
Toksinis (ypač lėtinis) verapamilio poveikis tirtas su žiurkėmis ir šunimis. Didelės vaisto dozės (30 mg/kg kūno svorio ir didesnės) skalikų veislės šunų akyse sukeldavo lęšio formos ir (arba) siūlės linijos pokyčius bei kataraktą. Tokių pokyčių neatsirasdavo kitų rūšių gyvūnams. Kad verapamilis žmonėms būtų sukėlęs kataraktą, iki šiol neužregistruota.
Mutageninis ir kancerogeninis poveikis
Tyrimais in vivo ir in vitro nustatyta, kad verapamilis mutageninio poveikio nesukelia.
Ilgalaikių tyrimų su žiurkėms duomenys rodo, kad kancerogeninio poveikio preparatas nedaro.
Toksinis poveikis dauginimuisi
Embriotoksinio verapamilio poveikio dviejų rūšių gyvūnams (triušiams enteriniu būdu vartojusiems ne didesnę kaip 15 mg/kg kūno svorio paros dozę, žiurkėms - 60 mg/kg kūno svorio ), tyrimų rezultatai teratogeninio poveikio nerodo.
Žiurkėms, kurioms buvo duodamos toksinį poveikį vaisingoms patelėms sukėlusios verapamilio dozės, pasireiškė embriotoksinis poveikis (embrionai nugaišo, sulėtėjo augimas).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Mikrokristalinė celiuliozė
Kukurūzų krakmolas
Kroskarmeliozės natrio druska
Talkas
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas
Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė
Glicerolis

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/aliuminio folijos lizdinė plokštelė.
Verapamil-ratiopharm 40 mg plėvele dengtos tabletės
Kartono dėžutėje yra 20 arba 50 plėvele dengtų tablečių (2 arba 5 lizdinės plokštelės po 10 tablečių).

Verapamil-ratiopharm 80 mg plėvele dengtos tabletės
Kartono dėžutėje yra 50 plėvele dengtų tablečių (5 lizdinės plokštelės po 10 tablečių).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.