COZAAR

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

COZAAR 50 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 50 mg losartano kalio druskos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.
Balta ovalo formos tabletė, kurios vienoje pusėje yra įspausta "952", kitoje – vagelė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija
COZAAR vartojamas arterinei hipertenzijai gydyti.

Širdies nepakankamumas
Širdies nepakankamumo gydymas tuo atveju, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais netinka. Pacientams, kurių širdies nepakankamumą stabilizuoja AKF inhibitoriai, jų keisti COZAAR nerekomenduojama.

Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio hipertrofija
Juodaodžių, kuriems tokia būklė yra, gydymo losartanu turimi duomenys neparemia (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Inkstų apsauga II tipo cukriniu diabetu sergantiems ligoniams, kuriems yra proteinurija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

COZAAR galima vartoti valgant ar nevalgius.

COZAAR galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistais.

Arterinė hipertenzija
Įprastinė pradinė ir palaikomoji dozė daugumai pacientų yra 50 mg vieną kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis efektas pasireiškia po 3-6 savaičių nuo gydymo pradžios. Kai kuriems pacientams vaistas veikia geriau dozę padidinus iki 100 mg vieną kartą per parą.

Pacientams, kuriems yra sumažėjęs kraujo tūris (t.y. gydytiems didelėmis diuretikų dozėmis), pradinė dozė turėtų būti 25 mg vieną kartą per parą (žr. “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Senyviems pacientams, taip pat tiems, kurių inkstų funkcija sutrikusi ar kurie dializuojami, pradinės dozės keisti nereikia. Mažesnę dozę reikia skirti pacientams, kuriems buvo sutrikusi kepenų funkcija (žr. “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Širdies nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, pradinė COZAAR dozė yra 12,5 mg vieną kartą per parą. Dozė, atsižvelgiant į tai, kaip ją toleruoja pacientas, paprastai turėtų būti didinama kas savaitę (t.y. 12,5 mg vieną kartą per parą, 25 mg vieną kartą per parą, 50 mg vieną kartą per parą) iki įprastinės palaikomosios 50 mg dozės vieną kartą per parą.

Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio hipertrofija
Paprastai iš pradžių skiriama vartoti 50 mg dozę vieną kartą per parą. Atsižvelgiant į poveikį krausjospūdžiui, galima skirti kartu vartoti mažą hidrochlortiazido dozę ir (arba) COZAAR dozę padidinti iki 100 mg vieną kartą per parą.

Inkstų apsauga II tipo diabetu sergantiems ligoniams, kuriems yra proteinurija
COZAAR vartojamas inkstų ligos progresavimui lėtinti. Tai nustatyta atsižvelgiant į bendrą kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos fazės (būtinumo dializuoti ar persodinti inkstus) ar mirties dažnio sumažėjimą ir proteinurijos sumažėjimą.

Paprastai iš pradžių skiriama vartoti 50 mg dozę vieną kartą per parą. Atsižvelgiant į poveikį kraujospūdžiui dozę galima padidinti iki 100 mg vieną kartą per parą. COZAAR galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (pvz., diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais, alfa ar beta adrenoblokatoriais ir centrinio poveikio vaistais), insulinu bei kitais vaistais, mažinančiais gliukozės koncentraciją kraujyje (pvz., sulfanilšlapalo dariniais, glitazonais ir gliukozidazės inhibitoriais).

Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pvz., kreatinino klirensas 20-50 ml/min), pradinės dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (pvz., kreatinino klirensas mažiau kaip 20 ml/min), ar dializuojamiems pacientams rekomenduojama mažesnė 25 mg vieną kartą per parą pradinė dozė.

Vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Pacientams, kuriems buvo ar yra kepenų funkcijos sutrikimas, reikia pagalvoti apie mažesnės dozės skyrimą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas senyviems žmonėms
Pacientams iki 75 metų pradinės dozės koreguoti nereikia.
Pacientams virš 75 metų gydymo patirties šiuo metu nepakanka. Šio amžiaus pacientams rekomenduojama mažesnė 25 mg vieną kartą per parą pradinė dozė.

Vartojimas vaikams ir paaugliams
Losartano veiksmingumo ir saugumo duomenų gydant hipertenzija sergančius vaikus ir paauglius nuo 6 iki 16 metų nepakanka (žr. 5.1 skyrių). Yra nedaug farmakokinetikos duomenų hipertenzija sergantiems vyreniems kaip 1 mėnesio vaikams (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, sveriantiems 20 kg ir daugiau bei mažiau kaip 50 kg ir galintiems nuryti tabletę, rekomenduojama 25 mg vieną kartą per parą dozė. Dozė gali būti padidinta iki maksimalios 50 mg vieną kartą per parą dozės. Pacientams, sveriantiems 50 kg ir daugiau, rekomenduojama 50 mg vieną kartą per parą pradinė dozė. Dozė gali būti koreguota iki maksimalios 100 mg vieną kartą per parą dozės.

Losartano nerekomenduojama vartoti naujagimiams ir vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min/1,73 m2, kadangi nėra duomenų.

Be to, losartano nerekomenduojama vartoti vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi.

4.3 Kontraindikacijos

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).
Padidėjęs jautrumas bet kuriai sudedamajai šio vaistinio preparato medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas. Angioneurozinė edema. Žr. “Nepageidaujamas poveikis”.

COZAAR vartojimas pacientams, kuriems yra hemodinamiškai reikšminga obstrukcinė širdies vožtuvų liga arba kardiomiopatija, nebuvo pakankamai ištirtas.

Hipotenzija bei sutrikusi skysčių ir elektrolitų pusiausvyra
Pacientams, kuriems yra sumažėjęs kraujo tūris (t. y. gydytiems didelėmis diuretikų dozėmis), gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Tokią būklę reikėtų koreguoti prieš pradedant gydyti COZAAR arba skirti mažesnę pradinę dozę (žr. “Dozavimas ir vartojimo metodas”).

Reikia atkreipti dėmesį į tai, kad pacientams, kurių inkstai pažeisti (sergantiems diabetu arba juo nesergantiems), dažnai sutrinka elektrolitų pusiausvyra. Klinikinio pacientų, kuriems buvo 2-ojo tipo diabetas ir proteinurija, tyrimo metu hiperkalemija dažniau pasireiškė vartojusiems COZAAR negu vartojusiems placebo, tačiau dėl jos gydymą nutraukė nedaug pacientų (žr. “Nepageidaujamas poveikis. Laboratoriniai rodikliai”).

Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra buvęs kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti mažesnę dozę, nes farmakokinetikos tyrimais įrodyta, kad kepenų ciroze sergančių žmonių kraujo plazmoje losartano koncentracija yra reikšmingai didesnė (žr. “Dozavimas ir vartojimo metodas” ir “Farmakokinetinės savybės”).

Inkstų funkcijos sutrikimas
Dėl renino-angiotenzino sistemos slopinimo jautriems asmenims buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti.

Vartojami kiti vaistai, veikiantys renino-angiotenzino sistemą, gali padidinti šlapalo ir kreatinino koncentraciją kraujyje pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arterijų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, inksto arterijos stenozė. Panašus poveikis pastebėtas ir vartojant COZAAR. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti.

Inkstų persodinimas
Reikia imtis atsargumo priemonių pacientams, kuriems yra pažengusi inkstų liga ar kuriems persodintas inkstas, kadangi buvo pranešta apie anemiją, atsirandančią šiuos pacientus gydant COZAAR.

Rasė
Neįrodyta kad COZAAR sumažina insulto riziką juodaodžiams, kuriems yra hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija (žr. 5.1 skyrių).

Šiame vaistiniame preparate yra laktozės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių farmakokinetikos tyrimų metu kliniškai svarbios sąveikos su hidrochlortiazidu, digoksinu, varfarinu, cimetidinu, fenobarbitaliu, ketokonazolu ir eritromicinu nepastebėta. Pastebėta, kad rifampinas ir flukonazolas mažina aktyviojo metabolito koncentraciją. Šios sąveikos klinikinės pasekmės netirtos.

Kaip ir su kitais vaistais, kurie slopina angiotenziną II arba jo poveikį, kartu vartojami kalį sulaikantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, triamterenas, amiloridas), kalio papildai ar kalio turintys druskos pakaitalai gali padidinti kalio koncentraciją serume, todėl kartu šių preparatų vartoti nepatariama

Derinys su NVU. Kai angiotenzino II antagonistai skiriami kartu su nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistiniais preparatais (pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (daugiau kaip 3 g per parą) ar neselektyviais NVU), gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis.

Kaip ir su AKF inhibitoriais, taip ir kartu vartojant angiotenzino II antagonistus ir NVU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo pavojus, įskaitant galima ūminį inkstų nepakankamumą ir kalio kiekio serume padidėjimą ypač tiems pacientams, kuriems ir prieš tai buvo bloga inkstų funkcija. Derinį reikia skirti atsargiai, ypač vyresniems žmonėms. Pacientams reikia skirti pakankamą skysčių kiekį ir pagalvoti apie inkstų funkcijos stebėjimą pradėjus gydymą deriniu ir periodiškai vėliau.

Kartu vartojant litį su angiotenziną konvertuojančiais inhibitoriais (AKF) pranešta apie grįžtamą ličio koncentracijos serume ir toksiškumo padidėjimą. Be to, tai labai retais atvejais pasitaikė jį vartojant kartu su angiotenzino II inhibitoriais. Vartojant kartu litį ir losartaną reikia imtis atsargumo priemonių. Jei toks derinys būtinas, rekomenduojama stebėti ličio kiekį vartojant šiuos preparatus kartu.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pastebėta, kad losartanas sukelia nepageidaujamą poveikį žiurkių vaisiams ir jaunikliams. Tai, kūno masės sumažėjimą, kritimą ir (arba) toksinį poveikį inkstams. Be to, žiurkių piene buvo nustatytas reikšmingas losartano ir jo aktyviojo metabolito kiekis. Remiantis farmakokinetikos tyrimais, šie pokyčiai galimi vaisto vartojant vėlyvuoju vaikingumo ir laktacijos laikotarpiu.

Nors nėščių moterų gydymo COZAAR patirties nėra, bet tyrimų metu losartanas pažeidė gyvūnų vaisių ir jauniklius, sukėlė jų žūtį. Manoma, kad tokių pokyčių atsiranda dėl farmakologinio vaisto poveikio renino-angiotenzino sistemai. Žmogaus vaisiaus inkstų perfuzija, priklausanti nuo renino-angiotenzino sistemos, pradeda funkcionuoti antruoju nėštumo trimestru, todėl rizika vaisiui padidėja, kai COZAAR vartojama antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais.

Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami vaistai, tiesiogiai veikiantys renino-angiotenzino sistemą, gali sužaloti vaisų ir net sukelti jo mirtį. Nustačius nėštumą, COZAAR vartojimą reikia kuo greičiau nutraukti.

Žindymo laikotarpis

Nežinoma, ar losartano išsiskiria su motinos pienu. Tačiau įrodyta, kad reikšmingas losartano ir jo aktyviojo metabolito kiekis patenka į žiurkių pieną. Kadangi krūtimi maitinamam kūdikiui galimas nepageidaujamas poveikis, reikia nutraukti žindymą arba vaistinio preparato vartojimą, atsižvelgiant į jo būtinumą žindyvei.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nėra duomenų, leidžiančių teigti, jog COZAAR veikia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nustatyta, jog paprastai COZAAR gerai toleruojamas. Nepageidaujamas poveikis buvo silpnas ir laikinas, dėl jo paprastai nutraukti gydymo nereikėjo. Bendro nepageidaujamo COZAAR poveikio dažnis buvo panašus į placebo.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo pirmine hipertenzija sergantys pacientai, galvos svaigimas buvo vienintelis nuo vaisto poveikio priklausantis nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs 1% ar daugiau COZAAR vartojusių pacientų bei dažniau negu vartojusiems placebo. Be to, mažiau kaip 1% pacientų pasireiškė nuo dozės dydžio priklausanti ortostatinė reakcija. Retai pasitaikė išbėrimas, nors kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu jis buvo retesnis negu vartojantiems placebo.

Šių kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų dvigubai aklu būdu, metu 1% COZAAR vartojusių pacientų pasireiškę su vaisto vartojimu susiję arba nesusiję nepageidaujamas poveikis nurodytas lentelėje.

COZAAR
(n=2085)
Placebo
(n=535)
Bendrieji

Pilvo skausmas
1,7
1,7
Astenija/ nuovargis
3,8
3,9
Krūtinės skausmas
1,1
2,6
Edema/ tinimas
1,7
1,9
Širdies ir kraujagyslių sistema

Palpitacija
1,0
0,4
Tachikardija
1,0
1,7
Virškinimo sistema

Viduriavimas
1,9
1,9
Dispepsija
1,1
1,5
Pykinimas
1,8
2,8
Skeleto ir raumenų sistema

Nugaros skausmas
1,6
1,1
Raumenų mėšlungis
1,0
1,1
Nervų sistema ir psichiatrija

Galvos svaigimas
4,1
2,4
Galvos skausmas
14,1
17,2
Nemiga
1,1
0,7
Kvėpavimo organų sistema

Kosulys
3,1
2,6
Nosies užgulimas
1,3
1,1
Faringitas
1,5
2,6
Ančių pažeidimai
1,0
1,3
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija
6,5
5,6

Kontroliuojamų klinikinių širdies nepakankamumo tyrimų metu COZAAR paprastai buvo toleruojamas gerai. Šiai pacientų grupei nepageidaujamas poveikis buvo toks, kaip ir tikėtasi. Dažniausi su vaisto vartojimu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo galvos svaigimas ir hipotenzija.

Per klinikinį tyrimą pacientai, kuriems buvo kairiojo skilvelio hipertrofija ir hipertenzija, COZAAR toleravo gerai. Dažniausios su vaistu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos sukimasis, astenija, nuovargis ir galvos sukimasis (vertigo).

Per LIFE tyrimą pacientams, tyrimo pradžioje nesirgusiems diabetu ir vartojusiems COZAAR, naujas cukrinis diabetas prasidėjo rečiau, negu vartojusiems atenololį (atitinkamai 242 ir 320 pacientų, p<0,001). Kadangi šiame tyrime placebo vartojusių tiriamųjų grupės nebuvo, nežinoma, ar tai teigiamas COZAAR poveikis ar nepageidaujama atenololio reakcija.

Per klinikinį tyrimą, pacientai, kuriems buvo 2-ojo tipo diabetas ir proteinurija, COZAAR toleravo gerai. Dažniausios su vaisto poveikiu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo astenija ir nuovargis, galvos svaigimas, hipotenzija ir hiperkalemija (žr. “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės. Hipotenzija bei sutrikusi skysčių ir elektrolitų pusiausvyra”).

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, nurodytos toliau.

Padidėjęs jautrumas. Pacientams, gydomiems losartanu, retkarčiais pasireiškė anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema (įskaitant gerklų ir tikrojo balso aparato edemą, sukeliančią kvėpavimo takų obstrukciją, ir(arba) veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio tinimas). Kai kuriems iš šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškusi angioneurozinė edema, kai jie vartojo kitus vaistus, įskaitant AKF inhibitorius.
Virškinimo traktas. Hepatitas (retai), kepenų funkcijos sutrikimai.
Kraujas. Anemija, trombocitopenija (retai).
Skeleto ir raumenų sistema. Mialgija.
Nervų sistema ir psichika. Migrena.
Kvėpavimo sistema. Kosulys.
Oda. Dilgėlinė, niežulys.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pirmine hipertenzija sergantys pacientai, metu nustatyti kliniškai svarbūs standartinių laboratorinių rodiklių pokyčiai retai buvo siejami su gydymu COZAAR. Per hipertenzijos klinikinius tyrimus hiperkalemija (kalio serume >5,5 mekv/l) pasitaikė 1,5% pacientų. Per 2-ojo tipo diabetu su proteinurija sergančių pacientų tyrimą 9,9% vartojusiųjų COZAAR ir 3,4% vartojusiųjų placebo pasireiškė hiperkalemija (žr. “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės. Hipotenzija bei sutrikusi skysčių ir elektrolitų pusiausvyra”). Retai buvo padidėjęs ALT kiekis, kuris, nustojus vartoti vaistą, dažniausiai sunormalėjo.

4.9 Perdozavimas

Buvo stebėtas reikšmingai padidėjęs pelių ir žiurkių letališkumas, davus per os atitinkamai 1000 mg/kg (3000 mg/m2) ir 2000 mg/kg (11800 mg/m2) dozę (500 kartų ir 1000 kartų** didesnė negu didžiausia rekomenduojama paros dozė žmogui).

Turima nedaug duomenų apie perdozavimą žmonėms. Tikėtina, kad perdozavus gali pasireikšti hipotenzija ir tachikardija. Dėl parasimpatinės nerų sistemos (vagus) stimuliavimo gali atsirasti bradikardija. Pasireiškusią simptominę hipotenziją reikia gydyti palaikomosiomis priemonėmis.

Nei losartanas, nei jo aktyvusis metabolitas nepašalinami hemodializės būdu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas  C09CA01.

Losartanas yra geriamasis angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas. Angiotenzinas II jungiasi su AT1 receptoriais, kurių yra daugelyje audinių (pvz., lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse, antinksčiuose, inkstuose ir širdyje), bei skatina keletą svarbių biologinių veiksnių, taip pat vazokonstrikciją bei aldosterono atpalaidavimą. Angiotenzinas II stimuliuoja ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. Jungimosi bei farmakologiniai biologiniai mėginiai parodė, kad jis selektyviai jungiasi su AT1 receptoriumi. Tiek losartanas, tiek jo farmakologiškai aktyvus karboksirūgšties metabolitas (E-3174) in vitro ir in vivo blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II veikimą, nesvarbu, koks pastarojo sintezės būdas ir šaltinis.

Kai vartojama losartano, padidėja plazmos renino aktyvumas, nes nebelieka neigiamo grįžtamojo ryšio tarp angiotenzino II koncentracijos ir renino sekrecijos. Padidėjus plazmos renino aktyvumui, padidėja angiotenzino II koncentracija plazmoje. Netgi jai padidėjus, antihipertenzinis efektas bei sumažėjusi plazmos aldosterono koncentracija rodo, kad angiotenzino II receptorių blokada yra efektyvi.

Losartanas selektyviai jungiasi tik su AT1 receptoriais ir neblokuoja kardiovaskulinei reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų. Be to, losartanas neslopina AKF (kininazės II) - fermento, kuris skaldo bradikininą. Dėl to losartanui nebūdingi tiesiogiai su AT1 receptoriaus blokada nesusiję poveikiai, pavyzdžiui, neskatinamas su bradikininu susijės poveikis ar edema (losartanas - 1,7%, placebo - 1,9%).

Įrodyta, kad losartanas blokuoja tiktai angiotenzino I ir angiotenzino II poveikį, bet visiškai neveikia atsako į bradikinino veikimą - tai neatsiejama nuo specifinio losartano veikimo mechanizmo. Žinoma, kad AKF inhibitoriai, priešingai, blokuoja angiotenzino I poveikį ir stiprina bradikinino veikimą, taigi losartano ir AKF inhibitorių farmakodinamika skiriasi.

Studijos, specialiai skirtos įvertinti, kaip dažnai būna kosulys pacientams, gydomiems COZAAR, palyginti su pacientais, gydomais AKF inhibitoriais, metu kosulys pasitaikė panašiai dažnai gavusiesiems COZAAR arba hidrochlortiazido ir gerokai rečiau negu gydomiems AKF inhibitoriumi. Be to, apibendrintai analizuojant 16 dvigubai aklų klinikinių studijų, kuriose dalyvavo 4131 pacientas, rezultatus spontaniškas kosulys vartojant COZAAR nustatytas beveik taip pat dažnai (3,1%) kaip gavusiesiems placebo (2,6%) arba hidrochlortiazidą (4,1%), o vartojant AKF inhibitorius, kosulys buvo 8,8% atvejų.

Diabetu nesergantiems pacientams, kuriems buvo hipertenzija ir proteinurija, losartanas reikšmingai sumažino proteinuriją, albumino ir IgG ekskreciją. Losartanas palaiko glomerulų filtracijos greitį bei mažina filtracijos frakciją. Paprastai, vartojant losartaną, serume sumažėja šlapimo rūgšties koncentracija (dažniausiai <0,4mg/dl), kuri, ir ilgai gydant, nekinta.

Losartanas neveikia autonominių refleksų ir neturi ilgalaikės įtakos plazmos noradrenalinui.

Pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio nepakankamumas, 25 mg ir 50 mg losartano dozės sukėlė teigiamus hemodinamikos bei neurohormoninius efektus, pasireiškiančius padidėjusiu širdies indeksu bei sumažėjusiais plaučių kapiliarų slėgiu, bendruoju periferiniu pasipriešinimu, viduriniu arteriniu kraujospūdžiu bei širdies susitraukimų dažniu, taip pat cirkuliuojančio aldosterono ir noradrenalino koncentracija. Šiems pacientams hipotenzija priklausė nuo dozės.

Hipertenzijos tyrimai
Klinikinių studijų metu lengvai ar vidutinio sunkumo esencialinei hipertenzijai gydyti vartojant COZAAR kartą per parą, statistiškai patikimai sumažėjo sistolinis ir diastolinis kraujospūdis; antihipertenzinis veiksmingumas nepakito per vienerių metų klinikinių studijų laikotarpį. Matuojant kraujospūdį intervalo tarp dozių pabaigoje (po 24 val. išgėrus vaistą) bei jo santykį su kraujospūdžiu ryškiausio poveikio metu (po 5-6 val. išgėrus vaistą), nustatyta, kad kraujospūdis per 24 val. mažai pakito. Antihipertenzinis poveikis atitiko natūralų paros cirkadinį ritmą. Intervalo tarp dozių pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko maždaug 70-80% poveikio, stebėto po 5-6 val. išgėrus vaistą. Hipertenzija sergantiems pacientams nutraukus losartano vartojimą, kraujospūdis staiga nepadidėjo. Nors COZAAR ryškiai sumažina kraujospūdį, bet kliniškai reikšmingai neveikia širdies susitraukimų dažnio.

50-100 mg COZAAR, vartojamo kartą per parą, antihipertenzinis poveikis yra gerokai didesnis negu 50-100 mg kaptoprilio, vartojamo kartą per parą. 50 mg COZAAR antihipertenzinis poveikis yra panašus kaip 20 mg enalaprilio, vartojamo kartą per parą. 50-100 mg COZAAR, vartojamo kartą per parą, poveikį galima lyginti su 50-100 mg atenololio, vartojamo kartą per parą. 50-100 mg COZAAR, vartojamo kartą per parą, poveikis taip pat yra ekvivalentiškas 5-10 mg pailginto veikimo felodipino poveikiui vyresniems kaip 65 metų hipertenzija sergantiems pacientams, gydytiems 12 savaičių.

COZAAR yra vienodai veiksmingas padidėjusį kraujospūdį turintiems vyrams ir moterims, taip pat jaunesniems (<65 metai) ir vyresniems (³65 metai) pacientams. Šis vaistas antihipertenziškai veikia visų rasių asmenis, tačiau, kaip ir kiti renino-angiotenzino sistemą veikiantys vaistai, skiriami monoterapijai, juodaodžius veikia vidutiniškai silpniau negu kitus pacientus.

Kartu su tiazidiniais diuretikais vartojamo COZAAR kraujospūdį mažinantis poveikis maždaug sumuojasi.

LIFE tyrimas
Losartano poveikio hipertenzijos baigčiai mažinti tyrimas [The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)] - tai didelės apimties, daugiacentris, daugiatautis, atsitiktinių imčių, trigubai aklas, aktyviu vaistu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 9193 pacientai nuo 55 metų iki 80 metų (vidutiniškai 67 metų), kuriems buvo hipertenzija bei EKG nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija. Tyrimo pradžioje 1195 pacientai (13% tiriamųjų) sirgo diabetu, 1326 (14%) – izoliuota sistoline hipertenzija, 1468 (17%) – koronarine širdies liga, 728 (8%) – smegenų kraujagyslių liga. Tyrimo tikslas buvo parodyti COZAAR širdį tausojantį veikimą lyginant su atenololiu, neskaitant kraujospūdį mažinančio poveikio (kraujospūdis matuotas dozės veikimo pabaigoje). Šiam tikslui tyrimas suplanuotas taip, kad abiejų gydymo grupių tiriamųjų kraujospūdis būtų vienodas. Pacientai atsitiktinai atrinkti vartoti COZAAR 50 mg arba atenololio 50 mg vieną kartą per parą. Jei norimas kraujospūdis (<140/90 mm Hg) nebuvo pasiekiamas, pirmiausia buvo pridedama 12,5 mg hidrochlortiazido, paskui prireikus COZAAR ar atenololio dozė buvo didinama iki 100 mg vieną kartą per parą. Jei buvo būtina, norimam kraujospūdžiui pasiekti papildomai buvo skiriama kitų antihipertenzinių vaistų (pvz., hidrochlortiazido dozė didinama iki 25 mg ar kartu skiriama kito diuretiko, kalcio kanalų blokatoriaus, alfa adrenoblokatoriaus arba centrinio poveikio vaisto, bet ne AKF inhibitoriaus, angiotenzino II antagonisto ar beta adrenoblokatoriaus).

Abiejų gydymo grupių pacientams kraujospūdis patikimai sumažėjo iki panašių reikšmių ir panaši pacientų dalis pasiekė norimą kraujospūdį. Pacientai stebėti vidutiniškai 4,8 metus.

Pirminis tikslas buvo įvertinti bendrą sergamumą ir mirtingumą dėl širdies bei kraujagyslių ligų pagal sumažėjusį mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ir miokardo infarkto skaičių. Rezultatai parodė, kad COZAAR pirminio tikslo riziką sumažino 13% (p=0,021) lyginant su atenololiu (žr. 1 pav.).

1 pav. Kaplan-Meierio COZAAR ir atenololiu gydytų pacientų mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ar miokardo infarkto (pirminio tikslo) įvertinimas grupėse pritaikius pagal pradinį Framinghamo rizikos balą ir kairiojo skilvelio hipertrofijos laipsnį elektrokardiogramoje

Insulto riziką COZAAR sumažino 25% lyginant su atenololiu (p=0,001). Mirtingumo nuo širdies bei kraujagyslių ligų ir miokardo infarkto dažnis abiejų gydymo grupių tiriamųjų reikšmingai nesiskyrė. COZAAR poveikį pirminiam tikslui, neskaitant poveikio kraujospūdžiui, žr. žemiau.

LIFE tyrimo tikslai

COZAAR (N=4605) n (%)

Dažnis*
Atenololis (N=4588) n (%)

Dažnis*

Sumažėjusi rizika**
p koeficientas
Pirminis tikslas

508 (11%)

23,8

588 (13%)

27,9

13%

0,021
Pirminio tikslo komponentai
Mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių ligų

204 (4%)

9,2

234 (5%)

10,6

11%

0,206
Insultas
232 (5%)
10,8
309 (7%)
14,5
25%
0,001
Miokardo infarktas

198 (4%)

9,2

188 (4%)

8,7

-7%

0,491
*1000 paciento metų
**Pagal pradinį Framinghamo rizikos balą ir kairiojo skilvelio hipertrofijos laipsnį elektrokardiogramoje

Kiti LIFE tyrimo tikslai buvo: bendras mirtingumas, hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo ar krūtinės anginos, vainikinės ir periferinės revaskuliarizacijos procedūros, atgaivinta širdies veikla. Reikšmingo šių reiškinių dažnio skirtumo tarp grupių nenustatyta. COZAAR gydytiems pacientams kairiojo skilvelio hipertrofijos požymiai EKG sumažėjo daug ryškiau negu vartojusiems atenololį.

COZAAR ir atenololio poveikis mirtingumui ir sergamumui dėl širdies ir kraujagyslių ligų lygintas pacientų pogrupiuose, kurie tyrimo pradžioje sirgo cukriniu diabetu (n=1195) ir izoliuota sistoline hipertenzija (n=1326). Vertinant pirminį tikslą, šių pogrupių rezultatai atitiko nustatytą gydymo COZAAR naudą visiems tiriamiesiems pacientams: sirgusiems diabetu rizika sumažinta 24% (p=0,03), o sirgusiems izoliuota sistoline hipertenzija – 25% (p=0,06). Kaip ir visiems tiriamiesiems, pacientams, sirgusiems diabetu ir izoliuota sistoline hipertenzija, sumažėjęs insulto dažnis buvo naudingo poveikio dalis.

Rasė. Pagal LIFE tyrimo rezultatus, naudingas COZAAR poveikis sergamumui ir mirtingumui dėl širdies ir kraujagyslių ligų lyginant su atenololiu, netaikytinas juodaodžiams pacientams, sergantiems hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija, nors abu gydymo režimai jiems veiksmingai mažino kraujospūdį. Per LIFE tyrimą COZAAR sumažino sergamumo bei mirtingumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų riziką, lyginant su atenololiu, nejuodaodžiams, kuriems buvo hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija (n=8660); vertinta pagal pirminį tikslą – mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ir miokardo infarkto dažnį (p=0.003). Tačiau šiame tyrime atenololiu gydytiems juodaodžiams pacientams buvo mažesnė pirminio tikslo rizika negu COZAAR vartojusiems juodaodžiams pacientams (p=0,03). Juodaodžių pacientų pogrupyje (n=533; 6% visų LIFE dalyvavusių pacientų) nustatytos 29 pirminio tikslo apraiškos 263 atenololį vartojusiems pacientams (11%, 25,9 per 1000 paciento metų) ir 46 – 270 COZAAR vartojusių pacientų (17%, 41,8 per 1000 paciento metų).

Per šį tyrimą COZAAR toleruotas gerai ir geriau negu atenololis. Tai įrodo patikimai mažesnis gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis.

RENAAL tyrimas
Angiotenzino II receptorių antagonisto losartano poveikio nuo insulino nepriklausomo diabeto baigčių mažinimui tyrimas [The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Losartan (RENAAL)] - tai didelės apimties, daugiacentris, atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamas, dvigubai aklas tyrimas, atliktas visame pasaulyje su 1513 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų (751 gydėsi COZAAR), kuriems taip pat buvo proteinurija ir hipertenzija arba pastarosios nebuvo. Tyrimo tikslas buvo pademonstruoti COZAAR inkstus tausojantį poveikį, neskaitant nuo kraujospūdį mažinančio poveikio. Šiam tikslui tyrimas buvo suplanuotas taip, kad abiejų grupių pacientų kraujospūdis būtų kontroliuojamas vienodai. Pacientams, kuriems buvo proteinurija ir 1,3-3,0 mg/dl kreatinino koncentraciją serume, atsitiktinai buvo atrinkti vartoti 50 mg COZAAR per parą, ir dozė didinta atsižvelgiant į poveikį kraujospūdžiui, arba placebo, kartu skiriant įprastus antihipertenzinius vaistus, išskyrus AKF inhibitorius ir angiotenzino II ntagonistus. Tyrėjams buvo nurodyta prireikus didinti tiriamojo vaisto dozę iki 100 mg vieną kartą per parą. 72% pacientų didžiają tyrimo laikotarpio dalį vartojo 100 mg vieną kartą per parą. Prireikus abiejų grupių pacientai galėjo vartoti kitus antihipertenzinius vaistus (diuretikus, kalcio kanalų blokatorius, alfa ir beta adrenoblokatorius, centrinio poveikio vaistus). Pacientai stebėti iki 4,6 metų (vidutiniškai 3,4 metų).

Pirminis tyrimo tikslas buvo įvertinti kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimą, terminalinę nefropatiją (būtinybę dializuoti arba persodinti inkstus) ir mirtį. Rezultatai parodė, kad COZAAR (327 apraiškos), lyginant su placebo (359 apraiškos) pirminio tikslo riziką sumažino 16,1% (p=0,022). COZAAR vartojusiųjų grupėje taip pat buvo patikimai mažesnė atskirų pirminio tikslo komponentų rizika: 25,3% sumažėjo kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo rizika (p=0,006), 28,6% - terminalinės nefropatijos rizika (p=0,002), 19,9% - terminalinės nefropatijos ir mirties rizika (p=0,009), 21,0% - kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo ir terminalinės nefropatijos rizika (p=0,010). Abiejų grupių pacientų bendrasis mirtingumas patikimai nesiskyrė.

Antrinės tyrimo tikslas buvo įvertinti: proteinurijos pokytį, inkstų ligos progresavimo greitį, sergamumą ir mirtingumą dėl širdies ir kraujagyslių ligų (hospitalizaciją dėl širdies nepakankamumo, miokardo infarktą, revaskuliarizaciją, insultą, hospitalizaciją dėl nestabilios anginos, mirtis nuo širdies ir kraujagyslių ligų). Rezultatai parodė, kad vartojusiems COZAAR proteinurija sumažėjo vidutiniškai 34,3% (p<0,001). Gydant COZAAR lėčiau blogėjo inkstų veikla 13,9%, p=0,003 (vidutinis progresavimo greitis - 18,5%, p=0,01); buvo vertinama pagal atvirkštinę kreatinino koncentraciją serume. Tyrimo tikslas nebuvo statistiškai įvertinti tokį poveikį, tačiau patikimo bendrojo mirtingumo ir sergamumo dėl širdies ir kraujagyslių ligų skirtumo tarp vartojusiųjų COZAAR (247 apraiškos) ir vartojusių placebo (268 apraiškos) nebuvo.

Šio tyrimo metu COZAAR toleruotas gerai. Tai įrodo panašus gydymo nutraukimo ir nepageidaujamų reakcijų dažnis lyginant su placebo.

ELITE I ir ELITE II tyrimai
Per 48 savaičių ELITE studiją, kurioje dalyvavo širdies nepakankamumu (II-IV klasės pagal NYHA) sergantys pacientai (n=722), nenustatyta skirtingo COZAAR ir kaptoprilio poveikio nepraeinančiam inkstų funkcijos sutrikimui (tai buvo pirminis šios studijos tikslas). Nelaukto ELITE studijos rezultato, kad COZAAR yra pranašesnis už kaptoprilį mažinant mirtingumą, nepatvirtino galutinė ELITE II išgyvenamumo studija, aprašyta žemiau.

Per ELITE II studiją, kurios protokolas numatė prospektyviškai įvertinti COZAAR, vartojamo po 50 mg kartą per parą (pradinė dozė - 12,5 mg, padidinta iki 25 mg ir 50 mg kartą per parą), poveikį, lyginant su kaptoprilio, vartojamo po 50 mg tris kartus per parą (pradinė dozė - 12,5 mg, padidinta iki 25 mg ir 50 mg tris kartus per parą), poveikiu širdies nepakankamumą turinčių pacientų išgyvenamumui. Per šią studiją pacientai (n=3152), kuriems buvo širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal NYHA), buvo stebėti apie dvejus metus (vidutiniškai 1,5 metų), kad būtų galima nustatyti, ar COZAAR ryškiau negu kaptoprilis mažina bendrąjį mirtingumą. Vertinant šį pagrindinį tikslą, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp COZAAR ir kaptoprilio poveikio mažinant bendrą mirčių skaičių nebuvo (17,7% - vartojant COZAAR ir 15,9% - vartojant kaptoprilį, p=0.16). Antrinio tikslo - mažinti staigių koronarinių mirčių ir(arba) atgaivintos širdies veiklos dažnį – analizės duomenimis, skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas (9,0% - vartojant COZAAR ir 7,3% - vartojant kaptoprilį, p=0,08). Tretinis tikslas – mirtingumas dėl visų priežasčių ir (arba) hospitalizacija dėl visų priežasčių – taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė (47,7% - vartojant COZAAR ir 44,9% - vartojant kaptoprilį, p=0,18). Kiti sergamumo ir mirtingumo rodikliai, įskaitant abiejų gydymo grupių tiriamųjų pagerėjusią NYHA klasę, nesiskyrė.

Per šiuos abu kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys širdies nepakankamumu, COZAAR buvo toleruojamas gerai, ir jis buvo saugesnis vartoti negu kaptoprilis, nes pacientai losartaną daug rečiau negu kaptoprilį nustojo vartoti dėl nepageidaujamų reakcijų, be to, jis daug rečiau sukėlė kosulį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija

Vartojamas per os, losartanas gerai rezorbuojasi, ir per pirmojo praėjimo pro kepenis metabolinį etapą susidaro aktyvus karboksirūgšties metabolitas ir neaktyvūs metabolitai. Losartano tablečių bendras biologinis prieinamumas yra 33%. Losartano ir jo aktyviojo metabolito vidutinės didžiausios koncentracijos susidaro atitinkamai po 1 val. ir 3-4 val. Kartu vartojamas standartizuotas maistas kliniškai reikšmingai losartano koncentracijos plazmoje nepakeitė.

Pasiskirstymas

³99% losartano ir jo aktyviojo metabolito susijungia su plazmos baltymais, visų pirma albuminais. Losartano pasiskirstymo tūris yra 34 litrai. Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad losartano pro hematoencefalinį barjerą gali praeiti labai mažai.

Biotransformacija

Apie 14% į veną arba per os paskirto losartano yra paverčiama jo aktyviuoju metabolitu. Paskyrus 14C žymėto losartano per os arba į veną, daugiausia plazmoje cirkuliuojančios radioaktyviosios medžiagos sudaro losartanas ir jo aktyvusis metabolitas. Minimalus losartano virtimas į aktyvųjį metabolitą stebėtas mažiau kaip 1% tiriamųjų.

Be aktyviojo metabolito, susidaro neaktyvių metabolitų, iš jų du didieji metabolitai (hidroksilinant butilo šoninę grandinę) ir mažesnysis metabolitas, N-2 tetrazolgliukuronidas.

Eliminacija

Losartano ir jo aktyviojo metabolito plazmos klirensas yra atitinkamai apie 600 ml/min ir 50 ml/min, inkstų klirensas - atitinkamai apie 74 ml/min ir 26 ml/min. Apie 4% per os vartojamos losartano dozės išsiskiria nepakitusios su šlapimu ir apie 6% dozės - su šlapimu aktyviojo metabolito pavidalu. Kai geriamosios losartano kalio druskos dozės yra iki 200 mg, losartano ir jo aktyviojo metabolito farmakokinetika yra tiesinė.

Per os vartojamo losartano ir jo aktyviojo metabolito plazmos koncentracija mažėja polieksponentiškai, ir galutinis pusinės eliminacijos periodas yra atitinkamai apie 2 val. ir 6-9 val. Vartojant po 100 mg vaisto kartą per parą, nei losartanas, nei jo aktyvusis metabolitas plazmoje beveik nesikumuliuoja.

Losartano ir jo metabolitų eliminacijai svarbi ir biliarinė, ir inkstinė ekskrecija. Po išgertos 14C žymėtojo losartano dozės žmogui apie 35% radioaktyviosios medžiagos nustatyta šlapime ir 58% - išmatose.
Pacientų grupės

Pavartojusiems losartano per os ligoniams, kuriems buvo lengva ir vidutinio sunkumo alkoholinė kepenų cirozė, losartano ir jo aktyviojo metabolito koncentracijos plazmoje buvo atitinkamai 5 kartus ir 1,7 karto didesnės negu jauniems vyrams savanoriams.

Nei losartanas, nei jo aktyvusis metabolitas dializuojant nepasišalina.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Galimas toksinis losartano kalio druskos poveikis buvo įvertintas eilėje kartotinių geriamųjų dozių toksiškumo tyrimų, kurie truko iki 3 mėnesių su beždžionėmis ir iki vienerių metų su žiurkėmis ir šunimis. Nebuvo radinių, kurie sukliudytų preparatą skirti gydomosiomis dozėmis.

Losartano kalio druska neturėjo karcinogeninio poveikio, kai buvo skiriamos didžiausios toleruojamos dozės žiurkėms ir pelėms atitinkamai 105 ir 92 savaites. Šios didžiausios toleruojamos dozės suteikė losartano ir jo farmakologiškai aktyvaus metabolito atitinkamas sisteminės ekspozicijos ribas virš tų, kurios buvo gautos gydant žmones 50 mg losartano iš apytiksliai 270 ir 150 kartų žiurkėms bei 45 ir 27 kartų pelėms.

Nebuvo tiesioginio genotoksiškumo požymių tyrimuose, atliktuose su losartano kalio druska ar jo pagrindiniu farmakologiškai aktyviu metabolitu (E-3174).

Vaisingumas ir reprodukcinės savybės nebuvo paveiktos tyrimuose su žiurkių patinėliais ir patelėmis, kurie gavo atitinkamai geriamąsias maždaug iki 150 ir 300 mg/kg/per parą losartano kalio druskos dozes. Šios dozės suteikė losartano ir jo aktyvaus metabolito atitinkamas sisteminės ekspozicijos ribas apytiksliai 150/125 kartų žiurkių patinams ir 300/170 kartų žiurkių patelėms virš tų, kurios buvo gautos žmonėms vartojant rekomenduojamą paros dozę.

Losartano kalio druska sukėlė šalutinius reiškinius žiurkių vaisiams ir naujagimiams, pasireiškusius sumažėjusiu kūno svoriu, mirtingumu ir (arba) toksiniu poveikiu inkstams. Be to, reikšmingas losartano ir jo aktyvaus metabolito kiekis buvo nustatytas žiurkių piene. Remiantis farmakokinetiniu įvertinimu šie radiniai yra priskiriami preparato ekspozicijai vėlyvuoju vaikingumo ir laktacijos laikotarpiu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Mikrokristalinė celiuliozė
Laktozės monohidratas
Pregelifikuotas krakmolas
Magnio stearatas

Plėvelė:
Hidroksipropilceliuliozė
Hipromeliozė
Titano dioksidas
Karnaubo vaškas.

Tabletėje yra 4,24 mg (0,108 mmol) kalio.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

36 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.
Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Baltos, nepermatomos PVC/PE/PVDC lizdinės plokštelės. Pakuotėje – 28 tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.