Kliane

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kliane 1 mg/2 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 1,0 mg noretisterono acetato ir 2,0 mg estradiolio hemihidrato.

Pagalbinė medžiaga: laktozė monohidratas.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)
Rožinės, abipusiai išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaustos “CL” raidės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pakeičiamoji hormonų terapija (PHT) moterims, kurioms yra estrogenų nepakankamumo simptomų ir kurioms nepašalinta gimda, praėjus bent vieneriems metams po menopauzės.

Osteoporozės profilaktikai moterims po menopauzės, kurioms yra didelė kaulų lūžių rizika ateityje, jeigu jos netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai skirtų vaistinių preparatų arba juos vartoti draudžiama.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kliane tinkamas gydyti tik moteris, kurioms yra praėję bent vieneri metai po menopauzės, t. y. po paskutinių natūralių mėnesinių. Gydant perimenopauzės laikotarpiu kyla labai didelis nereguliaraus kraujavimo pavojus dėl galimo ciklinio kiaušidžių hormonų aktyvumo.

Moterys, kurioms mėnesinės jau pasibaigusios, o PHT taikoma pirmą kartą, gali pradėti vartoti Kliane bet kada, jei po paskutinių mėnesinių praėjo bent vieneri metai ir nustatyta, kad nėštumo nėra (žr. 4.6 skyrių „Nėštumas ir žindymas”).

Pradedant gydyti ir toliau gydant postmenopauzinius simptomus reikia vartoti mažiausią veiksmingą dozę ir kuo trumpiau (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Keičiant nuoseklią PHT šiuo vaistu, juo pradedama gydyti pasibaigus apskaičiuotam mėnesinių laikui.

 Dozavimas

Viena rožinė Kliane tabletė per parą.

 Vartojimas

Viena kalendorinė pakuotė skirta 28 dienų kursui. Gydoma be pertraukos, taigi, baigus vieną pakuotę iš karto pradedama kita. Tabletės ryjamos nekramtytos užgeriant trupučiu skysčio.

Nesvarbu, kuriuo paros laiku vaistas geriamas, bet pasirinkus kurį nors laiką reikėtų jo laikytis kasdien. Užmiršus išgerti tabletę pasirinktu laiku, galima tai padaryti per artimiausias 12 valandų. Praėjus daugiau kaip 12 valandų, praleistos tabletės gerti negalima. Kitą dozę reikia vartoti kitą dieną įprastu laiku, dvigubos dozės gerti negalima. Jei gydymas nutraukiamas ilgesniam laikui, gali prasidėti nereguliarus kraujavimas ar tepimas.

4.3 Kontraindikacijos

Pakeičiamosios hormonų terapijos (PHT) negalima pradėti, jei yra kuri nors iš toliau išvardytų būklių. Jeigu jos pasireiškia jau vartojant PHT, vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Negydyta gimdos gleivinės hiperplazija;

 Nenustatytos priežasties kraujavimas iš makšties;

Esamas, buvęs ar įtariamas krūties vėžys;

Esamas ar įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pavyzdžiui, gimdos gleivinės vėžys);

 Buvusi arba esama idiopatinė venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija);

Aktyvi arba neseniai buvusi arterijų tromboembolinė liga, pavyzdžiui, krūtinės angina, miokardo infarktas;

Esami ar buvę gerybiniai arba piktybiniai kepenų navikai.

 Ūminė arba persirgta kepenų liga, kol kepenų funkcijos rodikliai nėra normalūs;

Sunki hipertrigliceridemija;

Porfirija;

 Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai pagalbinei Kliane medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kliane nevartojamas kaip kontraceptinis vaistas (žr. 4.5 skyrių „Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika”).

Pomenopauziniams simptomams gydyti PHT turi būti pradedama tik tada, kai jie neigiamai veikia gyvenimo kokybę. Kiekvienu atveju bent kartą per metus reikėtų atidžiai įvertinti PHT riziką ir naudą ir šį gydymą tęsti tik tol, kol naudos daugiau nei rizikos.

Pacientės medicininis ištyrimas ir tolimesnė priežiūra

Prieš pradedant ar atnaujinant PHT turi būti surinkta išsami asmens ir šeimos anamnezė. Fizinį tyrimą (įskaitant dubens ir krūtų) reikia atlikti atsižvelgiant į anamnezės duomenis, kontraindikacijas ir įspėjimus. Gydant rekomenduojami periodiniai patikrinimai, kurių dažnis ir būdas yra parenkami kiekvienai moteriai individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius krūtų pokyčius jos turėtų pranešti gydytojui ar slaugytojui. Tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami pagal esamą patikros praktiką, atsižvelgiant į klinikinius pacientės poreikius.

Būklės, kurioms esant reikalinga ypatinga priežiūra

Jei yra, anksčiau buvo ir (arba) nėštumo ar ankstesnio gydymo hormonais metu paūmėjo bent viena iš toliau išvardintų būklių, pacientę būtina atidžiai stebėti. Reikia atsižvelgti į tai, kad šios būklės gali pasikartoti ar paūmėti, gydant Kliane:

Lejomioma (gimdos fibroidai) arba endometriozė;
Buvę tromboemboliniai sutrikimai arba jų rizikos faktoriai (žr. toliau);
Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pavyzdžiui, I laipsnio krūties vėžio paveldimumas;
Hipertenzija;
Kepenų sutrikimai (pavyzdžiui, kepenų adenoma);
Cukrinis diabetas (tiek pažeidęs kraujagysles, tiek jų nepažeidęs);
Tulžies akmenligė;
Migrena arba (stiprus) galvos skausmas;
Sisteminė raudonoji vilkligė;
Buvusi gimdos gleivinės hiperplazija (žr. toliau);
Epilepsija;
Bronchų astma;
Otosklerozė.

Skubaus gydymo nutraukimo priežastys:

Gydymą reikia nutraukti, pastebėjus kontraindikaciją, taip pat jeigu yra šios situacijos:

Gelta arba pablogėjusi kepenų funkcija

Reikšmingai padidėjęs kraujospūdis

Naujai prasidėjęs migreninio tipo galvos skausmas

Nėštumas

Jei yra arba ryškėja bet kurie iš toliau išvardytų rizikos veiksnių ar būklių, prieš pradedant ar tęsiant PHT reikia individuliai įvertinti gydymo naudą ir pavojų.

Venų tromboembolija

PHT yra susijusi su padidėjusia santykine venų tromboembolijos (VTE) rizika, t. y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija. Vienu randomizuotu kontroliuotu tyrimu ir epidemiologiniais tyrimais nustatyta 2–3 kartus didesnė rizika PHT vartojančioms moterims negu nevartojančioms. PHT nevartojančioms 50‑59 metų moterims 5 metus VTE pasireikš maždaug 3 iš 1000, o 60‑69 metų moterims – 8 iš 1000. Nustatyta, kad sveikoms 50‑59 metų moterims, 5 metus vartojančioms pakeičiamąją hormonų terapiją, papildomų VTE atvejų skaičius bus nuo 2 iki 6 (geriausias įvertis = 4) 1000 moterų, o 60‑69 metų moterims – nuo 5 iki 15 (geriausias įvertis = 9) 1000 moterų. Tokie sutrikimai labiau tikėtini pirmaisiais PHT taikymo metais negu vėliau.

Bendrai pripažinti VTE rizikos faktoriai yra pacientei ar jos šeimos nariams buvęs šis sutrikimas, didelio laipsnio nutukimas (KMI > 30 kg/m2) ir sisteminė raudonoji vilkligė (SRV). Nėra vienodos nuomonės apie galimą venų varikozės įtaką VTE.

Didesnė VTE rizika yra pacientėms, kurioms jau buvo VTE arba yra trombofilinė būklė. PHT gali padidinti šią riziką. Asmens arba reikšminga šeimos tromboembolijų arba kartotinių spontaninių abortų anamnezė turi būti išsiaiškinta, siekiant atmesti trombofilinę predispoziciją. Pacientėms, kurioms trombofiliniai faktoriai kruopščiai neįvertinti arba nepradėtas gydymas antikoaguliantais, PHT kontraindikuotina. Antikoaguliantus vartojančioms moterims būtina kruopščiai įvertinti PHT naudą ir riziką.

VTE rizika laikinai padidėja, esant ilgalaikei imobilizacijai, didesnei traumai ar operacijai. Kaip ir visiems pooperaciniams ligoniams, didelis dėmesys turi būti skiriamas VTE profilaktikos priemonėms. Jeigu planuojama ilgalaikė pooperacinė imobilizacija, ypač po pilvo arba ortopedinių apatinių galūnių operacijų, būtina laikinai nutraukti PHT likus 4‑6 savaitėms iki operacijos. Gydymo negalima atnaujinti tol, kol moteris netaps visiškai mobilia.

Jeigu pradėjus gydymą atsiranda VTE, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientes reikia įspėti, kad, atsiradus galimiems tromboembolijos simptomams (pavyzdžiui, skausmingam kojos patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, dusuliui), turi tuojau pat kreiptis į gydytoją.

Koronarinė širdies liga (KŠL)
Randomizuoti kontroliuoti tyrimai neįrodė ilgalaikio gydymo konjuguotųjų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) deriniu naudos širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelių klinikinių tyrimų – WHI ir HERS (angl. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) – rezultatai parodė galimą padidėjusią sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis riziką pirmaisiais gydymo metais ir visai jokių privalumų. Randomizuotų kontroliuotų tyrimų, kuriuose tirtas kitų PHT preparatų poveikis sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirštamumui nuo jų, duomenų nepakanka, todėl neaišku, ar šios išvados tinka ir kitiems PHT preparatams.

Insultas

Viename dideliame randomizuotame klinikiniame tyrime (WHI tyrimo) antrinė baigtis parodė, kad sveikoms moterims, nepertraukiamai gydytoms konjuguotų estrogenų ir MPA deriniu, padidėja išeminio insulto rizika. Nustatyta, kad 50‑59 metų moterims, negaunančioms PHT, insultų skaičius per 5 metus yra 3 1000 moterų, o 60‑69 metų moterims – 11 iš 1000 moterų. Apskaičiuota, kad 50‑59 metų moterims, 5 metus vartojančioms konjuguotus estrogenus ir MPA, papildomų insultų skaičius bus tarp 0 ir 3 (geriausias įvertis = 1) 1000 moterų, o 60‑69 metų moterims nuo 1 iki 9 (geriausias įvertis = 4) 1000 moterų. Nežinoma, ar rizika padidėja vartojant ir kitus PHT preparatus.

Gimdos gleivinės hiperplazija

Kuomet ilgai vartojami vieni estrogenai, padidėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir karcinomos rizika (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurioms nepašalinta gimda, pridėjus progestageno mažiausiai dvylikai ciklo dienų, ši rizika žymiai sumažėja.
Pirmąjį gydymo mėnesį gali pasireikšti nereguliarus kraujavimas ar tepimas. Jei tai pasireiškia po kelių gydymo mėnesių ar tęsiasi nutraukus gydymą, ligonę reikia ištirti, gal net paimti gimdos gleivinės biopsiją, norint atmesti gimdos gleivinės vėžio diagnozę.

Krūties vėžys

Randomizuoto placebu kontroliuoto Moterų sveikatos iniciatyvos (angl. Women’s Health Initiative – WHI) tyrimo ir epidemiologinių tyrimų, įskaitant Milijono moterų tyrimą (angl. Million Women Study – MWS) duomenimis, moterims, kelis metus pakeičiamajai hormonų terapijai vartojančioms estrogenus, estrogenų ir progestagenų derinius arba tiboloną, padidėja krūties vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių). Kokia bebūtų PHT, padidėjusi rizika išryškėja per keletą gydymo metų ir tęsiant gydymą toliau didėja, tačiau nutraukus gydymą, per kelis metus (daugiausia per penkerius) grįžta iki pradinio lygio.

MWS duomenimis, santykinė krūties vėžio rizika, gydant konjuguotais kumelės estrogenais (angl. santr. CEE) arba estradioliu (E2), buvo didesnė papildomai vartojant progestageną, nepaisant to, ar pastarojo kartu vartota nuosekliai ar nepertraukiamai, ir nepaisant jo tipo. Nėra įrodymų, kad rizika priklausytų nuo skirtingų vartojimo būdų.

WHI tyrimo duomenimis, nepertraukiamas konjuguoto kumelės estrogeno ir medroksiprogesterono acetato (CEE + MPA) derinio vartojimas turėjo įtakos krūties vėžiui – navikai buvo šiek tiek didesni, ir dažniau metastazavo į sritinius limfmazgius lyginant su placebu.

PHT, ypač sudėtinis gydymas estrogenais ir progestagenais, didina mamogramų tankį, o tai gali apsunkinti krūties vėžio radiologinę diagnostiką.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, ilgalaikis (mažiausiai 5‑10 metų) vien tik estrogenų PHT preparatų vartojimas moterims, kurių gimda pašalinta, yra susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Neaišku, ar ilgalaikė kombinuota PHT kelia kitokią riziką, negu vien estrogenų preparatai.

Kepenų navikai

Pavartojus hormoninių medžiagų, įeinančių į PHT vaistų sudėtį, retai pasitaiko gerybinių, o dar rečiau – piktybinių kepenų navikų. Kartais šie navikai sukelia gyvybei pavojingą kraujavimą į pilvaplėvės ertmę. Jei moteriai labai skauda viršutinėje pilvo dalyje, padidėja kepenys ar įtariamas kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, diferencijuojant reikia įtarti ir kepenų naviką.

Tulžies pūslės ligos

Yra žinoma, kad estrogenai didina tulžies litogeniškumą. Kai kurios estrogenais gydomos moterys linkusios sirgti tulžies pūslės ligomis.

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susilaikymą, todėl pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti. Ypač atidžiai reikia stebėti ligones, kurių inkstų veikla galutinai sutrikusi, nes tikėtina, kad bus padidėjusi cirkuliuojančių veikliųjų Kliane medžiagų koncentracija.

Moteris, kurioms prieš gydymą nustatyta hipertrigliceridemija, pakeičiamosios estrogenų ar pakeičiamosios hormonų terapijos metu reikia atidžiai stebėti, nes retai tokias moteris gydant estrogenais labai padidėjo trigliceridų koncentracija, ir tai sukėlė pankreatitą.

Estrogenai didina skydliaukės hormonus jungiančio globulino (angl. thyroid binding globulin, TBG) koncentraciją, dėl to daugėja cirkuliuojančio bendrojo skydliaukės hormono kiekis; tai nustatoma matuojant su baltymais sujungtą jodą, T4 (kolonėlinės chromatografijos arba radioimuniniu metodu) arba T3 koncentraciją (radioimuniniu metodu). Sumažėjęs dervos sugeriamas T3 kiekis rodo padidėjusią TBG koncentraciją. Laisvų T4 ir T3 koncentracijos nekinta. Serume gali padaugėti kitų jungiančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus jungiančio globulino (angl. corticoid binding globulin, CBG), lytinius hormonus jungiančio globulino (angl. sex- hormone-binding globulin, SHBG), dėl to atitinkamai padaugėja cirkuliuojančių kortikosteroidų ir lytinių steroidų. Laisvų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracijos nekinta. Gali padaugėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno ir renino substrato, alfa1 antitripsino ir ceruloplazmino).

Kartais gali pasireikšti rudmė (chloasma), ypač moterims, kurioms yra buvusi chloasma gravidarum. PHT vartojančioms moterims, linkusioms į rudmę, reikia vengti saulės ir švitinimo ultravioletiniais spinduliais .

Nėra įrodymų, kad pagerėja pažintinė funkcija. Kai kuriais WHI tyrimo duomenimis, tikėtinos demencijos rizika padidėja moterims, kurios kombinuotą gydymą CEE ir MPA pradeda vyresnės kaip 65 metų. Nežinoma, ar šie duomenys gali būti taikomi jaunesnėms moterims po menopauzės ir kitiems PHT preparatams.

Kliane sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Pradėjus PHT turi būti nutraukta hormoninė kontracepcija ir, jei reikia, pacientei patariama vartoti nehormonines kontracepcijos priemones.

 Sąveika su vaistas

Ilgai gydant kepenų fermentus, ypač citochromą P450, skatinančiais vaistais (pvz., kai kuriais prieštraukuliniais ir antimikrobiniais vaistais), gali padidėti lytinių hormonų klirensas ir sumažėti klinikinis jų efektyvumas. Kepenų fermentus skatinančių savybių turi hidantoinai, barbitūratai, primidonas, karbamazepinas, rifampicinas, galbūt ir okskarbazepinas, topiramatas, felbamatas, grizeofulvinas. Didžiausias fermentų skatinamasis poveikis paprastai pasireiškia ne anksčiau kaip po 2–3 savaičių, tačiau nutraukus gydymą gali trukti dar bent 4 savaites.

Nors ritonaviras ir nelfinaviras yra žinomi kaip stiprūs inhibitoriai, vartojami kartu su steroidiniais hormonais, priešingai, turi indukcinių savybių. Augaliniai preparatai, į kurių sudėtį įeina jonažolės (Hypericum perforatum), gali indukuoti estrogenų ir progestagenų metabolizmą.

Kliniškai pagreitėjęs estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali susilpninti jų poveikį ir pakeisti kraujavimo iš gimdos pobūdį.
Kartu gydant kai kuriais antibiotikais (pvz., penicilinais ir tetraciklinu), kartais sumažėja estradiolio koncentracija.

Labai konjuguojami vaistai (pvz., paracetamolis) gali didinti estradiolio biologinį pasisavinimą, absorbcijos metu konkurenciškai slopindami konjuguojamąją sistemą.

Kartais dėl pakitusio gliukozės toleravimo gali pasikeisti geriamųjų vaistų nuo diabeto arba insulino poreikis.

 Sąveika su alkoholiu

PHT metu išgėrus alkoholio gali padidėti cirkuliuojančiojo estradiolio koncentracija.

 Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams

Vartojami lytiniai steroidai gali veikti biocheminius rodiklius (pvz., kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos), kai kurias medžiagas nešančių baltymų (pvz., kortikosteroidus jungiančio globulino), lipidų ir lipoproteinų frakcijų koncentraciją plazmoje, angliavandenių apykaitos, krešumo ir fibrinolizės rodiklius.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

PHT neskiriama nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

Jei vartodama Kliane moteris pastoja, PHT reikia nutraukti nedelsiant. Daugumos iki šiol atliktų epidemiologinių, steroidinių hormonų vartojimo, tyrimų metu nenustatyta, kad iki nėštumo šiuos hormonus vartojusioms moterims dažniau gimtų apsigimusių kūdikių, taip pat nepastebėta teratogeninio ar fetotoksinio poveikio, jei neapdairiai pavartota šių hormonų nėštumo pradžioje.

Šiek tiek lytinių hormonų gali patekti į moters pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nepastebėta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Be 4.4 skyriuje „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės” minėto šalutinio poveikio, toliau išvardyti įvairių pakeičiamajai hormonų terapijai vartojamų geriamųjų vaistų sukeliami nepageidaujami reiškiniai.

 Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Kraujavimo iš makšties pokyčiai (nenormalus, nereguliarus kraujavimas, dažniausiai praeinantis toliau gydant), tepimas, dismenorėja, makšties išskyrų pokytis, į premenstruacijos sindromą panašūs reiškiniai, krūtų skausmas, jautrumas arba padidėjimas, gimdos fibroidų padidėjimas, makšties kandidozė, gimdos kaklelio erozijų pokyčiai, išskyros iš krūtų.

 Virškinamojo trakto sutrikimai

Dispepsija, pilvo pūtimas, šleikštulys, vėmimas, pilvo skausmas, tulžies pūslės ligos, įskaitant cholestazę.

 Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Bėrimas, kitokie odos sutrikimai (niežulys, egzema, dilgėlinė, spuogai, hirsutizmas, plaukų slinkimas, mazginė raudonė, daugiaformė raudonė, hemoraginis bėrimas), rudmė (žr. 4.4 skyrių).

 Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas, migrena, svaigimas, nerimo arba depresijos simptomai, nuovargis.

 Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai

Sustiprėjęs širdies plakimas, hipertenzija, tromboflebitas.

 Bendri sutrikimai

Patinimas, mėšlungis, kojų skausmai, kūno svorio kitimas, padidėjęs apetitas, pakitęs lytinis potraukis, kraujavimas iš nosies, regos sutrikimai, kontaktinių lęšių netoleravimas, padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėjusi angliavandenių tolerancija, į cistitą panašus sindromas, porfirijos pasunkėjimas, chorėja.

Krūties vėžys

Daugelio epidemiologinių tyrimų ir vieno radomizuoto placebu kontroliuoto (Moterų sveikatos iniciatyvos – WHI) tyrimo duomenimis, bendra krūties vėžio rizika didėja, ilgėjant PHT trukmei.

Kelių epidemiologinių tyrimų duomenimis, bendra krūties vėžio rizika didesnė vartojant kombinuotą estrogenų ir progestagenų PHT negu vien estrogenus.

MWS duomenimis, palyginti su niekada PHT nevartojusiomis moterimis, įvairių tipų estrogenų ir progestagenų kombinuotos PHT taikymas buvo susijęs su didesne krūties vėžio rizika (RR  2,00; 95  PI 1,88‑2,12) negu vien estrogenų PHT (RR  1,30; 95  PI 1,21‑1,40) ar tibolono (RR  1,45; 95  PI 1,25‑1,68).

WHI tyrimo duomenimis, po 5,6 metų estrogenų ir progestagenų (CEE + MPA) kombinuotos PHT taikymo rizikos rodiklis visoms vartojusioms moterims buvo 1,24 (95  PI 1,01‑1,54), palyginti su placebo grupės.

Pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis apskaičiuotos absoliučios rizikos pateikiamos toliau.

Žinant krūties vėžio vidutinį paplitimą išsivysčiusiose šalyse, pagal MWS nustatyta, kad:

Maždaug 32 PHT nevartojančioms 50‑64 metų moterims iš 1000 bus diagnozuotas krūties vėžys.
Iš 1000 moterų, vartojančių arba neseniai vartojusių PHT, papildomų atvejų skaičius bus:
vartojančioms vien pakeičiamąją estrogeno terapiją:
nuo 0 iki 3 (geriausias įvertis  1,5), vartojant 5 metus;
nuo 3 iki 7 (geriausias įvertis  5), vartojant 10 metų.
vartojančioms sudėtinę estrogenų ir progestageno PHT:
nuo 5 iki 7 (geriausias įvertis  6), vartojant 5 metus;
nuo 18 iki 20 (geriausias įvertis  19), vartojant 10 metų.

WHI tyrimo duomenimis, prognozuojama, kad po 5,6 stebėjimo metų dėl sudėtinės estrogenų ir progestageno PHT (CEE + MPA) 50‑79 metų moterims bus papildomi 8 invazyvaus krūties vėžio atvejai 10 000 moterų metų.

Iš tyrimo duomenų paskaičiuota:

1000 placebo grupės moterų
per 5 metus bus diagnozuota apie 16 invazyvaus krūties vėžio atvejų.
1000 moterų, vartojusių sudėtinę estrogenų ir progestageno PHT (CEE + MPA), papildomų atvejų skaičius bus
nuo 0 iki 9 (geriausias įvertis  4) per 5 metus.

Moterims, vartojančioms PHT, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius yra labai panašus kaip moterims, kurios pradeda PHT neatsižvelgiant į amžių gydymo pradžioje (45‑65 metų) (žr. 4.4 skyrių).

Gimdos gleivinės vėžys

Moterims, kurių gimda nepašalinta, kuo ilgiau vartojami vien estrogenai, tuo labiau didėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir vėžio rizika. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad rizika moterims, nevartojančioms PHT, yra maždaug 5 endometriumo vėžio atvejai 1000 50‑65 metų moterų. Moterims, vartojančioms vien estrogenus, endometriumo vėžio rizika yra 2‑12 kartų didesnė atsižvelgiant į gydymo trukmę ir estrogenų dozę. Prie vien estrogenų terapijos pridėjus progestageno, padidėjusi rizika ženkliai sumažėja.

Pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas, atsirandančias gydant estrogenais ir progestagenais:

 Nuo estrogenų priklausomi gerybiniai ir piktybiniai navikai, pavyzdžiui, gimdos gleivinės vėžys (žr. 4.4 skyrių).
 Venų tromboembolija; pavyzdžiui, vartojant pakeičiamąją hormonų terapiją giliųjų kojų ir dubens venų trombozė ir plaučių embolija būna dažniau, negu jos nevartojant. Papildomai žr. 4.3 skyrių Kontraindikacijos ir 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės.
 Miokardo infarktas ir insultas.
 Tulžies pūslės liga.
 Odos ir poodžio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura.
 Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Perdozavus gali pasireikšti pykinimas ar vėmimas.
Ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta, kad net ir atsitiktinai išgėrus daug gydomųjų dozių ūmaus toksinio poveikio neturėtų būti. Specifinio priešnuodžio nėra, gydyti reikia atsižvelgiant į simptomus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – progestagenai ir estrogenai, deriniai, ATC kodas – G03F A01.

Kliane sudėtyje yra sintetinio 17-betaestradiolio, kuris chemiškai ir biologiškai yra identiškas žmogaus endogeniniam estradioliui. Kadangi moterims menopauzėje estrogenų sintezė sumažėja, šis estradiolis atstato estrogenų lygį ir sušvelnina menopauzės simptomus, be to, užkerta kelią kaulų retėjimui po menopauzės ar kiaušidžių pašalinimo.

Estrogenai skatina gimdos gleivinės augimą, be progestageno veikdami estrogenai didina riziką susirgti gimdos gleivinės hiperplazija ir vėžiu.
Estradiolis kompensuoja sumažėjusią estrogenų gamybą klimakso laikotarpiu ir po jo, o noretisterono acetatas mažina gimdos gleivinės hiperplaziją.

Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu susijęs su greitesne kaulo kaita ir mažėjančia kaulų mase. Estrogenų poveikis kaulo mineralų tankiui priklauso nuo dozės. Apsauginis poveikis būna tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus PHT, kaulų masė mažėja tokiu pat greičiu kaip ir negydytų moterų.

WHI tyrimo ir kitų tyrimų metaanalizės rezultatai rodo, kad PHT, vien estrogenų arba kartu su progestagenu, taikymas sveikoms moterims sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių ir kitų osteoporozinių lūžių riziką. PHT taip pat gali apsaugoti nuo kaulų lūžių moteris, kurių kaulų tankis sumažėjęs ir (arba) yra osteoporozė, tačiau akivaizdžių įrodymų yra nedaug.

PHT vartojamas Kliane mažina kaulų rezorbciją ir lėtina arba visai sustabdo kaulų retėjimą po menopauzės. Nustatyta, kad ilgai trunkanti PHT mažina moterų po menopauzės periferinių kaulų lūžimų pavojų. Nutraukus PHT kaulų masė vėl mažėja panašiai, kaip tuojau po menopauzės. Nėra duomenų, kad PHT padidintų kaulų masę iki tokios, kokia buvo premenopauzės laikotarpiu. PHT taip pat palankiai veikia odos kolageno kiekį ir odos storį, dėl to gali lėtinti odos raukšlėjimąsi. Be to, dėl antiandrogeninių ciproterono acetato savybių Kliane gali mažinti su androgenų poveikiu susijusius sutrikimus (pvz., spuogus, seborėją, androgeninį plikimą).

Moterims, kurių gimda nepašalinta, kartu su pakeičiamąja estrogenų terapija bent 10 dienų per ciklą vartojant progestogeną (t. y. taip, kaip vartojant Kliane) mažėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir su ja susijusios adenokarcinomos pavojus. Kartu vartojamas progestogenas nemažina pakeičiamosios estrogenų terapijos veiksmingumo.

Tiriamųjų stebėjimų ir Moterų sveikatos iniciatyvos (MSI) tyrimo duomenimis, konjuguoto kumelės estrogeno (KAE) ir medroksiprogesterono acetato (MPA) derinio vartojimas mažina sergamumą storosios žarnos vėžiu, moterims po menopauzės vartojančiom PHT. MSI tyrimo duomenimis, gydymas vien KAE sergamumo šia liga rizikos nemažina. Ar šie duomenys tinka ir kitiems PHT vartojamiems vaistams, nežinoma.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Natūralieji estrogenai (pvz., 17-betaestradiolis) greitai ir visiškai absorbuojasi iš virškinamojo trakto. Kepenyse ir kituose audiniuose estradiolis metabolizuojamas į estroną, estriolį ir kitus apykaitos produktus. Estradiolis išsiskiria su tulžimi ir žarnose vėl reabsorbuojasi. Vykstant šiai enterohepatinei cirkuliacijai estradiolis suyra. Nuo 90 % iki 95 % estradiolio išsiskiria su šlapimu biologiškai neaktyvių gliukuronidų ir sulfatų pavidalu.

Noretisterono acetatas greitai absorbuojasi iš virškinamojo trakto ir virsta noretisteronu. Paskui jis metabolizuojamas ir gliukuronidų bei sulfatų pavidalu pasišalina su šlapimu ir išmatomis. Per pirmąsias 24 valandas su šlapimu išsiskiria maždaug pusė vaisto dozės.

Jau prieš daugelį metų paaiškėjo, kad in vivo vyksta noretisterono transformacija į etinilestradiolį, tačiau šis vyksmas neįvertintas kiekybiškai. Neseni tyrimai patvirtino, kad transformacija yra dalinė. Vienas miligramas išgerto noretisterono acetato atitinka maždaug 6 mg išgerto etinilestradiolio.

Kadangi noretisterono estrogeninės savybės seniai pripažintos ir patvirtintos klinikinėje praktikoje, pastaruoju metu ištirtos jo apykaitos ypatybės nepakeitė dozavimo rekomendacijų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Noretisteronas, kaip ir kiti progestagenai, sąlygojo žiurkių ir beždžionių moteriškos lyties naujagimių virilizaciją. Buvo stebėtas didelių noretisterono dozių embrioletalinis poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Laktozė monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas
Povidonas 25 000
Magnio stearatas
Plėvelė:
Talkas
Hipromeliozė
Makrogolis 6 000
Titano dioksidas E171
Raudonasis geležies oksidas E172.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinė plokštelė, pagaminta iš skaidraus polivinilchlorido ir aliuminio folijos.

Lizdinėje plokštelėje (kalendorinė pakuotė) yra 28 tabletės. Dėžutėje yra 1 plokštelė.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.