Fludara

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fludara 50 mg milteliai injekciniam / infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 buteliuke yra 50 mg fludarabino fosfato.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Milteliai (sterili liofilizuota kieta masė) injekciniam / infuziniam tirpalui.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Fludara skiriama pradiniam B ląstelių lėtinės limfocitinės leukemijos (LLL) gydymui.

Fludara taip pat gydoma LLL ir nedidelio laipsnio ne Hodžkino limfoma (NHL), kai gydymas bent pagal vieną standartinę schemą, į kurią įeina ir alkilinantis vaistas, nepadeda arba liga progresuoja gydant ar po gydymo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Fludara gali būti skiriamas prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam piktybinių navikų gydymo patirties.

Primygtinai rekomenduojama Fludara vartoti tik į veną. Nebuvo stebėta atvejų, kad Fludara sušvirkštimas ne į veną sukeltų vietiškai sunkias nepageidaujamas reakcijas. Tačiau privaloma vengti netyčinių sušvirkštimų ne į veną.

 Suaugusieji

Rekomenduojamoji fludarabino fosfato dozė yra 25 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, švirkščiama į veną kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 dienas. Flakono turinys tirpinamas 2 ml injekcinio vandens. Šio tirpalo viename mililitre bus 25 mg fludarabino fosfato (žr. 6.6 „Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija”).
Reikiama dozė (apskaičiuota pagal ligonio kūno paviršiaus plotą) praskiesto tirpalo įtraukiama į švirkštą. Švirkščiant bolusu ši dozė dar skiedžiama 10 ml 0,9 % natrio chlorido tirpalo. Pasirinktinai, reikiamą dozę taip pat galima skiesti 100 ml 0,9 % natrio chlorido ir sulašinti į veną maždaug per 30 minučių.

Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo veiksmingumo ir vaisto toleravimo.

Ligoniai sergantys LLL gydomi tol, kol gydymo rezultatai būna geriausi (visiška arba dalinė remisija, paprastai 6 gydymo ciklai), tada vaisto vartojimas nutraukiamas.

Nedidelio laipsnio NHL rekomenduojama gydyti tol, kol gydymo rezultatai bus geriausi (visiška ar dalinė remisija). Po to sprendžiama, ar reikėtų dar dviejų konsolidacijos ciklų. Atliekant klinikinį tyrimą nedidelio laipsnio NHL sergantys ligoniai dažniausiai buvo gydomi ne daugiau kaip 8 ciklais.

 Sutrikusi inkstų funkcija

Pagrindinio plazmos metabolito 2F-ara-A bendrasis klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu; tai rodo, kad šio junginio pasišalinimas per inkstus yra svarbus. Kai inkstų funkcija sutrikusi, bendrasis poveikis organizmui (plotas po 2F-ara-A koncentracijos kreive) būna didesnis. Klinikiniai duomenys apie ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70 ml/min.), gydymą yra nepakankami.Jei įtariama, kad inkstų veikla sutrikusi, arba ligoniai vyresni kaip 70 metų, reikia nustatyti kreatinino klirensą. Jei kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., dozę reikia sumažinti iki 50 % ir dažnai tirti kraują toksiniam poveikiui nustatyti. Fludara gydyti negalima, kai kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.

 Sutrikusi kepenų funkcija

Duomenų apie ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymą Fludara nėra. Šios grupės ligonius gydyti Fludara reikia atsargiai ir tik tada, kai tikėtina gydymo nauda didesnė už galimą pavojų.

 Vaikams

Vaikų gydymo Fludara saugumas ir veiksmingumas nenustatytas.

4.3 Kontraindikacijos

Ligonių Fludara gydyti negalima:
kai padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai,
kai sutrikusi inkstų funkcija, kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.,
kai yra dekompensuota hemolizinė anemija.
nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

 Neurotoksiškumas

Kai buvo tiriamas Fludara dozavimas, didelėmis dozėmis gydomiems ūminės leukemijos ligoniams pasireiškė sunkus neurotoksinis poveikis, net aklumas, koma, mirtis. Simptomai pasireiškė nuo 21 iki 60 dienos po paskutinės dozės. Šis sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % ligonių, kuriems į veną buvo švirkščiamos maždaug keturis kartus didesnės dozės (96 mg/m2 per parą 5–7 dienas), negu rekomenduojamos LLL gydyti. Ligoniams, gydomiems rekomenduojamomis NHL dozėmis, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai (koma, traukuliai, nerimas) arba nedažnai (konfūzija).

Remiantis patirtimi po produkto registravimo, neurotoksiškumas pasireiškė anksčiau ar vėliau nei klinikiniuose tyrimuose.

Fludara ilgo gydymo poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Tačiau, kelių tyrimų duomenimis, palyginti ilgai – iki 26 gydymo kursų – gydomi ligoniai rekomenduojamas dozes toleravo. Ligonius reikia atidžiai stebėti dėl galimo šalutinio neurologinio poveikio.

 Sutrikusi bendra sveikatos būklė

Ligonius, kurių bendra sveikatos būklė sutrikusi, Fludara reikia gydyti atsargiai ir tik gerai apsvarsčius galimą naudą ir pavojų. Tai ypač svarbu gydant ligonius, kurių kaulų čiulpų funkcija labai sutrikusi (yra trombocitopenija, anemija ar granulocitopenija), kuriems yra imunodeficitinė būklė ar buvusios sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltos infekcijos. Pacientams, kuriems yra padidėjusi rizika išsivystyti oportunistinėms infekcijoms, būtina apsvarstyti profilaktinį gydymą (žiūrėti 4.8 skyrių).

 Mielosupresija
Kai kuriems Fludara gydomiems ligoniams pasireiškė ryškus kaulų čiulpų slopinimas, pastebima anemija, trombocitopenija ir neutropenija. Fazės I tyrimo laikotarpiu gydant standžiaisiais navikais sergančius ligonius granulocitų skaičius labiausiai sumažėjo vidutiniškai po 13 dienų (nuo 3 iki 25 dienų), o trombocitų – po 16 dienų (nuo 2 iki 32 dienų). Daugumai ligonių jau iki gydymo buvo kraujo pokyčių (arba dėl pačios ligos, arba dėl ankstesnio mielosupresinio gydymo). Slopinamasis poveikis kaulų čiulpams gali kumuliuotis. Kadangi chemoterapija sukelta mielosupresija dažnai yra laikina, gydant Fludara reikia reguliariai tirti kraują.

Fludara yra stiprus antinavikinis vaistas, todėl ir jo šalutinis toksinis poveikis gali būti labai ryškus. Šiuo vaistu gydomus ligonius reikia atidžiai stebėti dėl galimo hematologinio ir nehematologinio toksinio poveikio. Rekomenduojama periodiškai tirti periferinį kraują, kad būtų galima nustatyti anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimą. Suaugusiems ligoniams buvo stebėtas keletas trijų atšakų kaulų čiulpų hipoplazijos ar aplazijos atvejų, sukeliančių pancitopeniją, kartais mirtį. Kliniškai reikšmingos citopenijos trukmė praneštuose atvejuose buvo maždaug nuo 2 mėnesių iki 1 metų. Šie epizodai pasitaikė ir anksčiau gydytiems ar negydytiems pacientams.

Kai svarstomas tolimesnis hematopoietinis atvejis, kaip ir su kitais citotoksinais, su fludarabino fosfatu reikia naudoti atsargumo priemones.

 Ligos progresavimas

Pastebėta, kad LLL dažnai progresuoja ir transformuojasi (pvz., pasireiškia Richterio sindromas).

 Kraujo produktų transfuzija

Fludara gydomiems ligoniams, kuriems buvo perpilta neapšvitinto kraujo, pasitaikė transfuzijos sukelta “transplantato prieš šeimininką” liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į recipiento organizmą). Dažnai ši reakcija buvo mirtina. Todėl, kad sumažinti „transplantato prieš šeimininką“ ligos riziką, ligoniams, gydytiems ar gydomiems Fludara, galima perpilti tik apšvitinto kraujo.

 Odos vėžys

Kai kuriems ligoniams, sergantiems odos vėžiu ir gydomiems Fludara ar po gydymo juo, ši liga laikinai pablogėjo ar paūmėjo.

 Naviko irimo sindromas

Fludara gydomiems ligoniams, kai navikas buvo labai išplitęs, pasitaikė naviko irimo sindromas. Kadangi vaistas gali pradėti veikti jau pirmąją gydymo savaitę, ligonius, kuriems gali būti ši komplikacija, reikia gydyti atsargiai.

 Autoimuniniai reiškiniai

Gydant Fludara ar po gydymo yra pasitaikę gyvybei pavojingų ir net mirtinų autoimuninių reiškinių, (pvz.: autoimuninė hemolizinė anemija, autoimuninė trombocitopenija, trombocitopeninė purpura, pūslinė, Evanso sindromas), nepriklausomai nuo to, ar anksčiau yra buvę autoimuninių reiškinių, ar ne, taip pat nuo Coombso mėginio rezultatų. Daugumai ligonių, kuriems pasireiškė hemolizinė anemija, hemolizė pasikartojo iš naujo pradėjus gydyti Fludara.

Gydomus Fludara ligonius reikia dažnai tirti, nes jiems gali pasireikšti autoimuninė hemolizinė anemija (hemoglobino sumažėjimas, susijęs su hemolize ir teigiamu Coombso mėginiu). Jei pasireiškia hemolizė, gydymą Fludara reikia nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo (apšvitinto, žr. pirmiau) perpylimais ir adrenokortikoidiniais vaistais.

 Susilpnėjusi inkstų veikla

Pagrindinio plazmos metabolito 2F-ara-A bendrasis klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu; tai rodo, kad šio junginio pasišalinimas per inkstus yra svarbus. Kai inkstų funkcija sutrikusi, bendrasis poveikis organizmui (plotas po 2F-ara-A koncentracijos kreive) būna didesnis. Klinikiniai duomenys apie ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70 ml/min.), gydymą yra nepakankami.

Fludara reikia skirti atsargiai, jei įtariama, kad inkstų veikla sutrikusi. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi (jei kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min.), dozę reikia sumažinti iki 50 % ir ligonį reikia atidžiai stebėti. Kai kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min., gydyti Fludara negalima.

 Senyvi ligoniai

Kadangi duomenų apie senyvų (vyresnių kaip 75 metų) žmonių gydymą Fludara yra mažai, juos šiuo vaistu reikia gydyti atsargiai.

 Kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai, gydomi Fludara ir bent 6 mėnesius po gydymo, turi naudoti kontracepcijos priemones.

 Vakcinacija

Gydant ir po gydymo Fludara, reikia vengti vakcinuoti gyvomis vakcinomis.

 Kartotinis gydymas po pradinio gydymo Fludara

Jei pradinis gydymas Fludara buvo veiksmingas, greičiausiai bus veiksmingas ir kartotinis gydymas. Ligonius, kurių gydymas Fludara buvo neveiksmingas, reikia vengti gydyti chlorambuciliu, nes jei liga atspari gydymui Fludara, dažniausiai ji būna atspari ir gydymui chlorambuciliu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad gydant atsparią lėtinę limfocitinę leukemiją (LLL) Fludara kartu su pentostatinu (deoksikoformicinu), labai dažnai pasireiškė mirtinas toksinis poveikis plaučiams. Taigi gydyti Fludara kartu su pentostatinu nerekomenduojama.

Fludara gydomąjį poveikį gali mažinti dipiridamolis ir kiti panašiai adenozino inhibitoriai.

Farmakokinetinė vaisto sąveika LLL ir ŪML ligoniams buvo stebėta kombinuoto fludarabino fosfato su Ara-C gydymo metu. Klinikiniai tyrimai ir bandymai in vitro su vėžio ląstelių linijomis demonstravo intraląstelinio Ara-CTP koncentracijos pikus bei išskyrimą (AUC) leukeminėse ląstelėse kombinuoto Fludara ir paskesnio Ara-C gydymo metu. Ara-C plazma koncentracijos ir Ara-CTP pasišalinimo greitis nesikeitė.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

 Nėštumas

Nėščios moterys Fludara neturi būti gydomos, nes tai gali sukelti žalą vaisiui.

Vaisingo amžiaus moterims reikėtų vengti nėštumo, o jei pastotų – iš karto apie tai pranešti gydančiam gydytojui.

Labai ribota žmogaus patirtis paremia embriotoksinio poveikio gyvūnams tyrimų rezultatus, kurie parodė embriotoksinį ir teratogeninį galimumą gydomosiomis dozėmis. Ikiklinikiniais žiurkių tyrimais nustatyta, kad fludarabino fosfatas ir jo metabolitai prasiskverbia pro placentos ir vaisiaus barjerą.
Aprašytas vienas atvejis, kai Fludara, vartojama ankstyvuoju nėštumo periodu, sukėlė naujagimio griaučių ir širdies anomalijų.

 Žindymas

Taigi vartojant Fludara reikia liautis žindyti kūdikį.

Ar vaisto patenka į moters pieną, nežinoma. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad fludarabino fosfatas ir jo metabolitai iš motinos kraujo patenka į pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fludara gydymo poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydymo Fludara vartojant į veną patirtis rodo, kad dažniausi šalutiniai reiškiniai yra mielosupresija (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), karščiavimas, šaltkrėtis ir infekcijos, iš jų ir pneumonija. Kiti dažni šalutiniai reiškiniai yra patinimai, bendras negalavimas, nuovargis, silpnumas, periferinė neuropatija, regos sutrikimai, anoreksija, šleikštulys, vėmimas, viduriavimas, stomatitas ir odos bėrimas. Gydant Fludara pasitaiko sunkių sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltų infekcijų. Kartais nuo sunkaus šalutinio poveikio ligoniai miršta.

Toliau pateiktoje lentelėje parodyti nepageidaujami atvejai pagal MedDRA organų sistemų klases (MedDRA SOCs). Dažnumas nustatytas pagal klinikinių tyrimų rezultatus neatsižvelgiant į jų priežastinį ryšį su Fludara gydymu. Retos nepageidaujamos reakcijos dažniausiai pastebėtos jau vaistui patekus į rinką.

Organų sistemų klasė
MedDRA 8.0 v.
Labai dažni
≥ 1/10
Dažni
≥1/100 iki <1/10
Nedažni
≥1/1000 iki <1/100
Reti
≥1/10.000 iki
<1/1000
Infekcijos ir infestacijos
Infekcijos/Oportunistinės infekcijos (kaip latentinių virusų suaktyvėjimas, pvz. Herpes zoster virus, Epstein-Barr-Virus, Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija), Pneumonija

Limfosproliferacinis sutrikimas (susijęs su EBV)
Gerybiniai, piktybiniai ir nespecifiniai navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Mielodisplazijos sindromas (susijęs su gydymu akilinančiais vaistais arba švitinimu (iki gydymo Fludara, kartu su šiuo vaistu arba vėliau))

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Neutropenija, Anemija, Trombocitopenija
Mielosupresija

Imuninės sistemos sutrikimai

Autoimuninis sutrikimas (įskaitomas ir Autoimuninė hemolizinė anemija,
Trombocitopeninė purpura, Pemfigus, Evanso sindromas, Įgyta hemofilija)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Anoreksija
Navikų irimo sindromas (įskaitomas Inkstų nepakankamumas, Hiperkalemija, Metabolinė acidozė, Hematurija, Uratinė kristalurija, Hiperurikemija, Hiperfosfatemija, Hipokalcemija)

Nervų sistemos sutrikimai

Periferinė neuropatija
Konfūzija
Nerimas, Traukuliai, Koma
Akies sutrikimai

Regos sutrikimas

Regos nervo uždegimas, Optinė neuropatija, Apakimas
Širdies sutrikimai

Širdies nepakankamumas, Aritmija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Kosulys

Plaučių tosiškumas (įskaitoma Dusulys, Plaučių fibrozė, Pneumonita)

Virškinimo trakto sutrikimai
Šleikštulys, Vėmimas,
Viduriavimas
Stomatitas
Virškinimo trakto hemoragija, Kasos fermentų pakitimas

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Kepenų fermentų pakitimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Išbėrimas

Toksinė epidermio nekrolizė (Lyello tipas).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Hemoraginis cistitas
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Karščiavimas, Nuovargis, Silpnumas
Šaltkrėtis,
Bendras negalavimas,
Patinimas,
Mukositis

Monoterapija su Fludara nesiejama su padidėjusia mielodisplazijos sindromo išsivystymo rizika.

Apibūdinti tam tikrą reakciją pateikiami tinkamiausi MedDRA terminai (8.0 versija). Sinonimai ar susijusios būklės nėra pateikiamos, tačiau į jas taip pat reikia atsižvelgti.

4.9 Perdozavimas

Didelės Fludara dozės gali visam laikui sutrikdyti centrinę nervų sistemą – ligoniai lėtai anka, ištinka koma ir mirtis. Didelės dozės taip pat sukelia sunkią trombocitopeniją ir neutropeniją, nes slopina kaulų čiulpus.

Specifinio Fludara priešnuodžio kol kas nėra. Reikia nutraukti vartoti šį vaistą ir gydyti palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Antinavikiniai vaistai ir imunomoduliatoriai, ATC kodas – L01B B05.

Į Fludara sudėtį įeina fludarabino fosfatas; tai antivirusinio vaisto vidarabino, arba 9--D-arabinofuranoziladenino (ara-A), fluorintas nukleotido analogas. Jį palyginti sunkiai dezaminina adenozindeaminazė.

Fludarabino fosfatas greitai defosforilinamas ir virsta 2F-ara-A, o šis patenka į ląsteles, kur deoksicitidinkinazės fosforilinamas ir paverčiamas aktyviu trifosfatu 2F-ara-ATP. Nustatyta, kad šis metabolitas slopina ribonukleotidreduktazę, DNR polimerazes ,  ir , DNR primazę ir DNR ligazę, tokiu būdu trikdydamas DNR sintezę. Be to, iš dalies slopinama ir RNR polimerazė II, todėl sumažėja baltymų sintezė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Nors kai kurie 2F-ara-ATP veikimo aspektai kol kas neaiškūs, manoma, kad ląstelių augimas slopinamas dėl poveikio DNR, RNR ir baltymų sintezei, o svarbiausias iš jų – DNR sintezės slopinimas. Be to, tyrimais in vitro nustatyta, kad 2F-ara-A, veikdamas LLL limfocitus, sukelia intensyvią DNR fragmentaciją ir ląstelių žūtį, būdingą apoptozei.

III fazės tyrime palyginus anksčiau negydytos B ląstelių lėtinės limfocitinės leukemijos gydymą Fludara su chlorambucilu (40mg/m² q4 savaites) 195 ir 199 pacientams atitinkamai, nustatyti sekantys rezultatai: statistiškai reikšmingas aukštesnis bendras ir pilnas atsako greitis po pradinio gydymo Fludara lyginat su chlorambucilu (atitinkamai 61,1 % vs. 37,6 % ir 14,9 % vs. 3,4 %); statistiškai reikšminga ilgesnė atsako trukmė (19 vs. 13,2 mėnesiai) ir laikas progresavimui (17 vs. 13,2 mėnesius) pacientams iš Fludara grupės. Vidutinis išgyvenamumas buvo 56,1 mėnesiai Fludara ir 55,1 mėnesiai chlorambucilo pacientų grupėse, nereikšmingas skirtumas taip pat buvo nustatytas vykdymo eigoje. Pacientų, kuriems buvo nustatytas toksiškumas, santykis buvo panašus Fludara (89,7%) ir chlorambucilo pacientams (89,9%). Nors bendras hematologinio toksiškumo atvejų skirtumas tarp dviejų gydymo grupių nebuvo didelis, žymiai didesniam Fludara pacientų kiekiui buvo leukocitų (p=0,0054) ir limfocitų (p=0,0240) toksiškumas lyginant su chlorambucilo pacientais. Pykinimą, vėmimą ir viduriavimą patyrusių Fludara pacientų kiekis buvo žymiai žemesnis (p<0,0001, p<0,0001, ir p=0,0489, atitinkamai) nei chlorambucilo pacientų.

Kepenų toksiškumas Fludara grupėje irgi buvo nustatytas žymiai (p=0,0487) mažesniam pacientų kiekiui nei chlorambucilo grupėje.

Pacientai, kuriems buvo pirminis atsakas į Fludara, turi šansą dar kartą reaguoti į Fludara monoterapiją.

Atsitiktinės atrankos tyrimu, kuriame dalyvavo B arba C stadijos, pagal Binet, 208 LLL sergantys ligoniai, gydyti Fludara vartojama į veną, ciklofosfamidu, adriamicinu ir prednizonu (CAP), atskleisti sekantys 103 anksčiau gydytų ligonių subgrupės rezultatai: bendras ir pilnas atsako greitis palyginus buvo aukštesnis su Fludara nei su CAP (atitinkamai 45 % vs. 26 % ir 23 %vs. 6 %); atsako trukmė ir bendras išgyvenamumas buvo panašus Fludara ir CAP. Per sąlygojamą 6 mėnesių gydymo laikotarpį buvo 9 mirties atvejai (su Fludara) vs. 4 (su CAP).

Taigi anksčiau gydytų C stadijos pagal Binet ligonių subgrupės analizė, naudojant vien tik 6 mėnesių nuo gydymo pradžios duomenis, parodė skirtumą tarp Fludara ir CAP išgyvenamumo kreivių CAP naudai.

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika plazmoje ir šlapime

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika tirta po Fludara (fludarabino fosfato, arba 2F-ara-AMP) bolusu greito sušvirkštimo, trumpos infuzijos ir ilgos infuzijos į veną, taip pat dozavimo geriant. Tiek LLL, tiek nedidelio laipsnio NHL sergančiųjų organizme 2F-ara-A farmakokinetika buvo panaši.

Nenustatyta aiškios koreliacijos tarp 2F-ara-A farmakokinetikos ir vėžiu sergančių ligonių gydymo efektyvumo. Tačiau neutropenijos pasireiškimas ir hematokrito pokyčiai parodė, kad fludarabino fosfato slopinamasis poveikis kraujodarai priklauso nuo dozės.

 Pasiskirstymas ir metabolizmas

2F-ara-AMP yra vandenyje tirpus fludarabino (2F-ara-A) pirmtakas, kuris žmogaus organizme greitai ir intensyviai defosforilinamas, virsta nukleozidu 2F-ara-A.. Kito apykaitos produkto 2F-ara-hipoksantino (pagrindinio metabolito šuns organizme) žmogaus organizme susidaro nedaug.
Po vienos 30 min. trukmės 25 mg/m2 2F-ara-AMP infuzijos LLL sergantiems ligoniams didžiausia 2F-ara-A koncentracija plazmoje susidarė infuzijos pabaigoje ir vidutiniškai siekė 3,5–3,7 µM. Po penktosios dozės paaiškėjo, kad 2F-ara-A plazmoje šiek tiek kaupiasi, nes infuzijos pabaigoje didžiausioji vaisto koncentracija vidutiniškai siekė 4,4–4,8 µM. Po 5 dienų gydymo ciklo 2F-ara-A mažiausioji koncentracija plazmoje padidėjo maždaug dvigubai. 2F-ara-A kaupimosi po kelių gydymo ciklų nebūna. Vaisto koncentracija mažėja trimis fazėmis: pradinis pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 5 min., tarpinis – 1–2 val., o galutinis – apie 20 valandų.

Lyginamuoju 2F-ara-A farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad vidutinis bendrasis plazmos klirensas yra 79 ml/min./m2 (2,2 ml/min./kg), o vidutinis pasiskirstymo tūris – 83 l/m2 (2,4 l/kg). Individualūs svyravimai dideli. 2F-ara-A koncentracija plazmoje ir plotas po koncentracijos kreive, didinant į veną leidžiamas ir geriamas fludarabino fosfato dozes, didėja linijiniu būdu, o pusinės eliminacijos periodai, plazmos klirensas ir pasiskirstymo tūris lieka pastovūs; tai rodo dozės linijiškumą.

Išgėrus fludarabino fosfato didžiausia 2F-ara-A koncentracija plazmoje susidaro po 1–2 valandų ir siekia maždaug 20–30 % tos koncentracijos, kuri susidaro po atitinkamos į veną suleistos dozės. Vidutinis bendrasis 2F-ara-A pasisavinimas tiek po vienos, tiek po kartotinių dozių svyruoja nuo 50 % iki 65 % ir esti panašus išgėrus tiek vaisto tirpalo, tiek greitai tirpstančių tablečių. Vartojant 2F-ara-AMP su maistu, šiek tiek padidėja (<10 %) bendrasis pasisavinimas (AUC), sumažėja didžiausioji 2F-ara-A koncentracija plazmoje (Cmax) ir pailgėja šios koncentracijos susidarymo laikas; galutinis pusinės eliminacijos periodas nepakinta.

Neutropenijos atsiradimas ir hematokrito parodymų pasikeitimas parodė, kad fludarabino fosfato citotoksiškumas slopina hemopoezę priklausomai nuo dozės.

 Pasišalinimas

2F-ara-A daugiausia pasišalina per inkstus. 40–60 % į veną suleistos dozės išsiskiria su šlapimu. Laboratorinių gyvūnų 3H-2F-ara-ATP masės balanso tyrimu nustatyta, kad radionuklidu žymėta medžiaga visiškai pasišalina su šlapimu. Kito apykaitos produkto 2F-ara-hipoksantino, pagrindinio metabolito šuns organizme, žmogaus organizme susidaro nedaug.

 Ypatumai ligonių organizme

Nustatyta, kad ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, sumažėja bendrasis vaisto klirensas. Tai rodo, kad jiems reikia mažinti dozes. Žmogaus plazmos baltymų in vitro tyrimais nustatyta, kad 2F-ara-A menkai jungiasi su baltymais.

Fludarabino trifosfato farmakokinetika ląstelėse

2F-ara-A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles, kuriose jis refosforilinamas į monofosfatą, paskui į difosfatą ir trifosfatą. Trifosfatas – 2F-ara-ATP – yra pagrindinis ląstelių metabolitas ir vienintelis žinomas citotoksiškai veikiantis apykaitos produktas. Didžiausioji 2F-ara-ATP koncentracija LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose susidaro vidutiniškai po 4 valandų ir būna labai skirtinga; didžiausioji koncentracija vidutiniškai esti apie 20 µM. 2F-ara-ATP koncentracija leukeminėse ląstelėse visada būna gerokai didesnė negu didžiausioji 2F-ara-A koncentracija plazmoje; tai rodo, kad vaistas kaupiasi veikimo vietoje. Inkubuojant in vitro leukeminius limfocitus nustatyta, kad yra linijinė priklausomybė tarp 2F-ara-A ekspozicijos (2F-ara-A koncentracijos ir inkubavimo laiko sandaugos) ne ląstelėse ir 2F-ara-ATP padaugėjimo ląstelėse. 2F-ara-ATP šalinimosi iš ląstelių tyrimas parodė, kad vidutinis pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 15 iki 23 valandų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

 Bendras toksiškumas

Ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta, kad vienkartinės fludarabino fosfato dozės sukelia sunkius intoksikacijos simptomus ar mirtį, kai jos maždaug dviem laipsniais didesnės už gydomąsias. Kaip ir buvo galima tikėtis iš citotoksinio junginio, buvo pažeisti kaulų čiulpai, limfiniai organai, virškinamojo trakto gleivinė, inkstai ir vyrų lytinės liaukos. Sunkių šalutinių reiškinių sukėlė dozės, artimesnės gydomosioms dozėms (faktorius 3-4); pasireiškė sunkus, kartais mirtinas neurotoksinis poveikis (žr. 4.9 skyrių).

Kaip ir buvo galima tikėtis, bendrojo toksiškumo tyrimu po kartotinio fludarabino fosfato davimo didesnėmis už slenkstines dozėmis, nustatytas poveikis greitai besidauginantiems audiniams. Morfologiniai pokyčiai ryškesni, kai dozės buvo didesnės ir gydymas ilgesnis; manoma, kad šie pokyčiai buvo laikini. Iš esmės ligonių gydymo Fludara patirtis rodo, kad toksinis poveikis žmonėms panašus, nors pastebėta ir papildomų šalutinių reiškinių, pvz., neurotoksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

 Embriotoksiškumas

Embriotoksiškumo gyvūnams tyrimais nustatyta, kad fludarabino fosfatas gali veikti teratogeniškai. Turint omenyje nedidelį skirtumą tarp gyvūnams teratogeniškų dozių ir gydomųjų dozių žmonėms, taip pat analogiją su kitais antimetabolitais, kurie, kaip manoma, trikdo diferenciaciją, gydymas Fludara yra susijęs su aiškia teratogeninio poveikio žmonėms rizika (žr. 4.6 skyrių).

 Galimas genotoksinis ir tumorogeninis poveikis

Fludarabino fosfatas pažeidžia DNR (pagal seserinių chromatidžių pasikeitimo mėginio rezultatus), sukelia chromosomų aberacijas (pagal citogenetinio tyrimo in vitro rezultatus), didina mikrobranduolių susidarymą (pagal mikrobranduolių susidarymo pelių ląstelėse mėginio in vivo rezultatus), bet genų mutacijų tyrimo ir pelių patinų dominantinio letalaus mėginio rezultatai buvo neigiami. Taigi potencialus mutageninis poveikis nustatytas tiriant somatines ląsteles, bet nepastebėtas tiriant lytines ląsteles.

Žinomas fludarabino fosfato poveikis DNR ir mutageniškumo tyrimo rezultatai leidžia manyti, kad vaistas gali sukelti navikus. Gyvūnų tyrimų, kuriais tiesiogiai būtų mėginama nustatyti šį poveikį, neatlikta, nes didesnį antrinių navikų pavojų po gydymo Fludara galima patikrinti epidemiologiniais tyrimais.

 Vietinis toleravimas

Pagal eksperimentų su gyvūnais rezultatus, fludarabino fosfatas, švirkščiamas į veną, neturėtų sukelti ryškaus vietinio dirginimo. Net atsitiktinai sušvirkštus į netinkamą vietą, šalia venos, į arteriją, į raumenis, 7,5 mg/ml koncentracijos fludarabino fosfato vandeninio tirpalo, aiškaus vietinio dirginimo nepastebėta.

Panašūs eksperimentinių gyvūnų virškinamojo trakto pokyčiai po švirkštimo į veną ir leidimo į skrandį patvirtino prielaidą, kad fludarabino fosfato sukeliamas enteritas yra bendrojo poveikio padarinys.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis, natriohidroksidas.

6.2 Nesuderinamumas

Vaisto, skirto švirkšti į veną, negalima maišyti su kitais vaistais.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.
Fludara, laikoma liofilizuotos masės pavidalu stikliniuose buteliukuose iki 30°C temperatūroje. Ištirpintą vaistą reikia sušvirkšti per 8 valandas. Fludara yra be antimikrobinio konservanto. Reikia imtis priemonių, kad pagamintas tirpalas liktų sterilus.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Buteliukas: bespalvis, I tipo stiklo.

Kamštis: butilo gumos.

Apsauginis gaubtelis: aliumininis; iš vidaus ir išorės lakuotas, spalvoto plastiko (polipropileno) dangtelis.

Išleidžiama dėžutėje po 5 buteliukus.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

 Ištirpinimas
Parenteriniam vartojimui Fludara turi būti ruošiama aseptinėmis sąlygomis; tirpinama steriliame injekciniame vandenyje. Kieta masė, tirpinama 2 ml sterilaus injekcinio vandens, turi visiškai ištirpti per 15 sekundžių ar greičiau. Kiekviename šio tirpalo mililitre bus 25 mg fludarabino fosfato, 25 mg manitolio ir tiek natrio hidroksido, kad pH būtų 7,7. Galutinai paruošto vaisto pH svyruoja nuo 7,2 iki 8,2.

 Praskiedimas

Reikiama dozė (apskaičiuota pagal ligonio kūno paviršiaus plotą) įtraukiama į švirkštą. Bolusinei injekcijai į veną ši dozė bus skiedžiama 10 ml 0,9 % natrio chlorido tirpale. Infuzijai, atitinkamai reikiama dozė turi būti praskiedžiama 100 ml 0,9 % natrio chlorido tirpale ir apytikriai lašinama 30 minučių. Kliniškai tiriamas vaistas buvo skiedžiamas 100 ml arba 125 ml 5 % dekstrozės injekciniu tirpalu arba 0,9 % natrio chloridu.

 Patikrinimas prieš vartojimą

Praskiestas tirpalas yra skaidrus ir bespalvis. Prieš vartojimą jį reikia vizualiai patikrinti.

Gali būti vartojami tik skaidrūs ir bespalviai, be dalelių tirpalai. Fludara vartoti negalima jei yra pažeista pakuotė.

 Ruošimas ir išmetimas

Fludara negali ruošti nėščios moterys.

Reikia laikytis vietinių citotoksinių vaistų ruošimo ir išmetimo taisyklių.

Fludara tirpalą reikia ruošti ir vartoti atsargiai. Rekomenduojama mūvėti latekso pirštines ir užsidėti apsauginius akinius, kad būtų išvengta kontakto, jei sudužtų buteliukas ar vaistas atsitiktinai išsilietų. Jei tirpalo patenka ant odos ar gleivinės, ją reikia kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu. Jei vaisto pateko į akis, būtina rūpestingai jas plauti dideliu kiekiu vandens. Reikia vengti įkvėpti vaisto garų.

Vaistinis preparatas skirtas vienkartiniam vartojimui. Vaistinio preparato likučius ir atliekas reikia naikinti laikantis vietinių reikalavimų.