Trileptal

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Trileptal 150 mg plėvele dengtos tabletės
Trileptal 300 mg plėvele dengtos tabletės
Trileptal 600 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Veiklioji medžiaga. Okskarbazepinas (INN, t.y. tarptautinis nepatentuotas pavadinimas).
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg, 300 mg arba 600 mg okskarbazepino.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės. Jų abiejose pusėse yra įranta.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Trileptal gydomi suaugusių žmonių ir vaikų židininiai traukuliai (paprasti, sudėtiniai ir tokie, kurie gali tapti antriniais generalizuotais traukuliais), bei pirminiai generalizuoti kloniniai – toniniai traukuliai.
Trileptal priklauso pirmiausiai vartojamų vaistų nuo epilepsijos grupei. Galima gydyti vien Trileptal arba šį vaistą, kaip papildomą gydymo priemonę, vartoti kartu su kitokiais medikamentais.
Trileptal galima keisti kitokius vaistus nuo epilepsijos, jei gydymas jais neužtikrina pakankamos traukulių kontrolės (žr. 5.1 skyriaus “Farmakodinaminės savybės” poskyrį “Klinikiniai tyrimai”).

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas
Trileptal galima vartoti vieną (monoterapija) arba kartu su kitokiais medikamentais. Gydymą Trileptal vienu (monoterapiją) arba kartu su kitokiais vaistais (sudėtinį gydymą) reikia pradėti veiksminga doze, kurią reikia suvartoti per du kartus (žr. 5.1 skyriaus “Farmakodinaminės savybės” poskyrį “Klinikiniai tyrimai”). Ją galima didinti atsižvelgiant į medikamento sukeliamus paciento būklės pokyčius. Trileptal pradėjus vartoti vietoj kitų vaistų nuo epilepsijos, jų dozę būtina mažinti laipsniškai. Jei gydymas sudėtinis, bendras vaistų nuo epilepsijos kiekis paciento organizme būna didesnis, todėl preparatų nuo epilepsijos, vartojamų kartu su Trileptal, dozę gali reikėti mažinti ir (arba) pastarojo medikamento dozę didinti dar lėčiau.
Trileptal vartojimo laikas nuo valgymo laiko nepriklauso.

Vartojimo būdas
Šios dozavimo rekomendacijos tinka visiems pacientams, kurių inkstų veikla nesutrikusi (žr. 5.2 skyrių ‘’Farmakokinetinės savybės’’). Gydymo Trileptal optimalumas nuo vaisto koncentracijos plazmoje nepriklauso, todėl jos nuolat stebėti nebūtina.

Suaugę (taip pat ir pagyvenę) pacientai

Monoterapija
Gydymą Trileptal patariama pradėti 600 mg, t.y. 8 – 10 mg/kg kūno svorio, dienos doze, kurią reikia išgerti per du kartus. Pastebėta, kad pageidaujamą gydomąjį poveikį sukelia 600 - 2400 mg dienos dozės. Jei yra indikacijų, pradinę dozę galima didinti (dienos dozę per savaitę galima didinti ne daugiau kaip 600 mg) tol, kol atsiras pageidaujamas poveikis. Ligoninėje gydomiems žmonėms per 48 valandas dienos dozė buvo padidinta iki 2400 mg.

Sudėtinis gydymas
Gydymą Trileptal patariama pradėti 600 mg, t.y. 8 – 10 mg/kg kūno svorio, dienos doze, kurią reikia išgerti per du kartus. Pastebėta, kad pageidaujamą gydomąjį poveikį sukelia 600 - 2400 mg dienos dozės. Jei yra indikacijų, pradinę dozę galima didinti (dienos dozę per savaitę galima didinti ne daugiau kaip 600 mg) tol, kol atsiras pageidaujamas poveikis.
Didesnės negu 2400 mg dozės poveikio išsamių klinikinių tyrimų neatlikta.
Yra duomenų net 4200 mg dienos dozės vartojimą, tačiau patirtis labai maža.

Vaikai
Jei gydoma vien Trileptal arba šio medikamento vartojama su kitais vaistais nuo epilepsijos, iš pradžių per dieną reikėtų vartoti 8 – 10 mg/kg kūno svorio dozę, kurią reikia išgerti per du kartus. Pastebėta, kad vartojant kelis preparatus Trileptal gydomojo poveikio vidutinė palaikomoji dienos dozė yra maždaug 30 mg/kg kūno svorio. Jei yra indikacijų, dienos dozę galima didinti maždaug kas savaitę (dienos dozę per savaitę galima didinti ne daugiau kaip 10 mg/kg kūno svorio), neviršijant didžiausios dienos dozės, t.y. 46 mg/kg kūno svorio, tol, kol pasireiškia pageidaujama organizmo reakcija.
Trileptal poveikio jaunesniems negu 2 metų vaikams kontroliuojamų klinikinių stebėjimų neatlikta.

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi
Lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Trileptal poveikis ligoniams, sergantiems sunkiu kepenų veiklos nepakankamumu, neištirtas (žr. 5.2. skyrių ‘’Farmakokinetinės savybės’’).

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi
Pacientams, kurių inkstų veikla nepakankama (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.), gydymą reikia pradėti dvigubai mažesne negu įprastinė dienos doze, t.y. 300 mg, ir ją didinti ne dažniau kaip kas savaitę tol, kol pasireiškia pageidaujama organizmo reakcija (žr. 5.2 skyrių ’’Farmakokinetinės savybės”).

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus, kurių jautrumas karbamazepinui padidėjęs, reikia informuoti, kad
25 – 30% tokių pacientų Trileptal sukėlė padidėjusio jaurumo reakciją (žr. 4.8 skyrių ’’Nepageidaujamas poveikis’’).
Padidėjusio jautrumo reakcija gali pasireikšti ir žmonėms, kurių jautrumas karbamazepinui nebuvo padidėjęs. Apskritai, jei atsiranda padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų ir požymių (žr. 4.8 skyrių ’’Nepageidaujamas poveikis’’), Trileptal vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.
Ne daugiau kaip 2,7 % Trileptal gydytų pacientų kraujyje nustatytas mažesnis kaip 125 mmol/l natrio kiekis. Toks natrio kiekio pokytis dažniausiai simptomų nesukėlė ir dėl to Trileptal dozės koreguoti nereikėjo. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad sumažinus Trileptal dozę, jo vartojimą nutraukus arba pacientus pradėjus gydyti konservatyvioms priemonėmis, pvz., sumažinus skysčio vartojimą, natrio kiekis serume sunormalėja. Žmonėms, sergantiems inkstų ligomis, dėl kurių kraujyje būna mažai natrio, vartojantiems vaistų, mažinančių natrio kiekį organizme, pvz., diuretikų, vaistų, skatinančių ADH sekreciją, prieš gydymą Trileptal reikia nustatyti natrio kiekį serume. Po to šio elemento koncentraciją serume reikia nustatyti maždaug po 2 savaičių, toliau pirmus tris gydymo mėnesius ją reikia tikrinti kas mėnesį arba prireikus bet kuriuo metu. Minėto nepageidaujamo poveikio atsiradimo pavojus pagyvenusiems žmonėms yra didesnis. Trileptal gydomiems pacientams pradėjus vartoti medikamentų, mažinančių natrio kiekį kraujyje, reikėtų laikytis tokios pat šio elemento kraujyje stebėjimo nuostatos. Apskritai, jei gydymo Trileptal metu atsiranda klinikinių simptomų, leidžiančių įtarti, kad pasireiškė hiponatremija (žr. 4.8 skyrių ‘’Nepageidaujamas poveikis’’), reikia apsvarstyti, ar nevertėtų nustatyti natrio kiekį serume. Kitiems pacientams nustatyti natrio kiekį serume gali reikėti kiekvieną kartą atliekant įprastinius laboratorinius tyrimus.
Visų ligonių, kurių kraujotaka sutrikusi dėl širdies nepakankamumo, reikėtų reguliariai stebėti kūno svorio pokyčius, kad būtų galima nustatyti, ar nesikaupia skysčio. Jei jo kaupiasi ar blogėja širdies veikla, būtina nustatyti natrio kiekį serume. Jei kraujyje natrio yra per mažai, svarbi priemonė šio elemento kiekiui sunormalinti yra vandens vartojimo apribojimas. Nors klinikinių stebėjimų metu duomenų apie tai, kad okskarbazepinas blogina širdies laidumą, negauta, remiantis teorinėmis išvadomis, pacientus, kuriems yra laidumo sutrikimų, pvz. AV blokada ar kitoks ritmo sutrikimas, reikėtų stebėti labai atidžiai.
Labai retai pastebėta kepenų uždegimo atvejų, kurie dažniausiai baigėsi nesukėlę neigiamų pasekmių. Jei įtariamas kepenų uždegimas, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų nutraukti Trileptal vartojimą.
Vaisingo amžiaus moteris reikėtų įspėti, kad Trileptal, vartojamas kartu su hormoniniais kontraceptikais, gali mažinti jų veiksmingumą (žr. 4.5 skyrių ‘’ Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika”). Tokiu atveju Trileptal vartojančioms pacientėms rekomenduojama naudoti dar ir nehormoninės kontracepcijos priemonių.
Jei Trileptal gydomas ligonis vartoja alkoholio, dėl galimo stipresnio raminamojo poveikio būtinas didesnis atsargumas.
Kad vaisto nutraukimo laikotarpiu pašalinti ar sumažinti traukulių priepuolių padažnėjimo galimybę, Trileptal, kaip ir kitokių preparatų nuo epilepsijos, vartojimą reikia nutraukti laipsniškai.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fermentų slopinimas
Tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis metu nustatytas okskarbazepino gebėjimas slopinti svarbesnius citochromo P450 fermentus, kurie yra būtini kitokių vaistų metabolizmui. Tyrimų duomenimis, okskarbazepinas ir jo veiklus metabolitas (monohidroksiderivatas, MHD) slopina CYP2C19. Taigi sąveika gali pasireikšti, jei didelė Trileptal dozė vartojama kartu su vaistais, pvz., fenobarbitaliu, fenitoinu (žr. toliau), kuriuos metabolizuoja CYP2C19. Kai kuriems ligoniams vartojant Trileptal kartu su vaistais, kuriuos metabolizuoja CYP2C19, gali reikėti koreguoti visų kartu vartojamų medikamentų dozes. Tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, okskarbazepinas ir MHD fermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9, CYP4A11 aktyvumo neslopina arba slopina labai mažai.

Fermentų aktyvavimas
Okskarbazepinas ir MHD in vitro ir in vivo aktyvuoja citochromus CYP3A4 ir CYP3AP, kurie metabolizuoja dihidropiridinų grupės kalcio antagonistus, geriamuosius kontraceptikus ir kai kuriuos vaistus nuo epilepsijos, pvz., karbamazepiną, todėl minėtų medikamentų koncentracija plazmoje mažėja (žr. žemiau).
In vitro MHD šiek tiek aktyvina UDP-gliukuroniltransferazę, tačiau mažai tikėtina, kad jis in vivo darytų įtaką šio fermento konjuguotų vaistų, pvz., valproinės rūgšties, lamotrigino, šalinimui iš organizmo.
Nors okskarbazepino ir MHD gebėjimas aktyvuoti fermentus yra mažas, kartu su šiuo vaistu vartojant medikamentų, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 fermentai arba kuriuos konjuguoja UDP-gliukuroniltransferazė, jų dozę gali reikėti didinti, o nutraukus gydymą Trileptal, – mažinti.
Aktyvavimo tyrimų su žmogaus kepenų hepatocitais duomenimis, okskarbazepinas ir MHD yra silpni CYP pošeimio 2B ir 3A4 izofermentų aktyvatoriai. Ar okskarbazepinas ir MHD geba aktyvuoti kitus CYP izofermentus, nežinoma.

Vaistai nuo epilepsijos
Klinikinių tyrimų metu buvo įvertinta galima Trileptal ir kitokių vaistų nuo epilepsijos sąveika. Šios sąveikos įtaka vidutinei AUC ir Cmin apibendrinta ir pateikta lentelėje.
Vaistų nuo epilepsijos ir Trileptal sąveika
Kartu vartojami vaistai nuo epilepsijos
Trileptal poveikis vaistų nuo epilepsijos koncentracijai
Vaistų nuo epilepsijos poveikis MHD koncentracijai.
Karbamazepinas
0 – 22  sumažėja
40  sumažėja
Klobazamas
Netirta
Įtakos nedaro
Felbamatas
Netirta
Įtakos nedaro
Fenobarbitalis
14 – 15  padidėja
30 – 31  sumažėja
Fenitoinas
0 – 40  padidėja
29 – 35  sumažėja
Valproinė rūgštis
Įtakos nedaro
0 – 18  sumažėja

In vivo tyrimų metu vartojant per dieną daugiau negu 1200 mg Trileptal, fenitoino kiekis kraujyje padidėjo net 40%, todėl sudėtinio gydymo metu vartojant per parą daugiau negu 1200 mg Trileptal gali reikėti mažinti fenitoino dozę. Trileptal vartojant kartu su fenobarbitaliu, pastarojo medikamento kiekis kraujyje padidėja tik 15 %.
Nustatyta, kad stiprūs citochromo P450 fermentų aktyvatoriai, pvz., karbamazepinas, fenitoinas ir fenobarbitalis, 24 – 40 % sumažina MHJ koncentraciją plazmoje.
Trileptal sukeltos autoindukcijos nepastebėta.

Hormoniniai kontraceptikai
Nustatyta, kad Trileptal veikia dvi veikliąsias geriamųjų kontraceptinių preparatų medžiagas: etinilestradiolį ir levonorgestrelį. Jų AUC vidurkis sumažėja atitinkamai 48 –52 % ir 32 –52 %.
Trileptal ir kitokių geriamųjų ar implantuotų kontraceptikų sąveika netirta. Taigi Trileptal vartojant su hormoniniais kontraceptikais, pastarieji preparatai gali būti neveiksmingi (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Kalcio antagonistai
Ilgiau vartojant Trileptal su felodipinu, nors pastarojo medikamento AUC reikšmė sumažėjo 28 %, kraujyje rekomenduojama gydomoji koncentracija išliko. Antra vertus, verapamilis 20 % sumažino MHD kiekį kraujyje, tačiau manoma, kad toks pokytis klinikai yra nereikšmingas.

Sąveika su kitokiais vaistais
Cimetidinas, eritromicinas ir dekstropropoksifenas MHD farmakokinetikos neveikė, o viloksazinas sukėlė šiokius tokius MHD koncentracijos plazmoje pokyčius (vaisto vartojant ilgiau, jie buvo maždaug 10 % didesni).
Trileptal išgėrus vieną arba daugiau kartų su varfarinu, sąveikos nepastebėta.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo laikotarpiu
Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis kiekis nėščių moterų, metu pastebėta, kad kai kurių okskarbazepino vartojančių nėščių moterų naujagimiams medikamentas gali sukelti sunkų apsigimimą, pvz., gomurio plyšį. Jei Trileptal gydoma moteris pastoja arba jei gydymą šiuo vaistu būtina pradėti nėštumo metu, reikia labai tiksliai nustatyti laukiamos naudos ir kūdikio apsigimimo pavojaus santykį. Tai ypač svarbu pirmuosius tris nėštumo mėnesius. Būtina vartoti mažiausią veiksmingą dozę. Jei tik galima, vaisingo amžiaus moteris reikėtų gydyti vien Trileptal. Pacientę reikia informuoti apie didesnį apsigimimo pavojų ir paaiškinti, kad ji turi apsispręsti, ar gimdyti, ar ne.
Tyrimų su gyvūnais metu tik dozės, vaikingoms patelėms sukeliančios toksinį poveikį, didino embrionų letalumą, lėtino augimą ir skatino apsigimimų atsiradimą (žr. 5.3 skyrių “Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys”).
Vaistai nuo epilepsijos gali sukelti folio rūgšties trūkumą, dėl kurio vaisius gali apsigimti. Prieš nėštumą ir jo metu patariama papildomai vartoti folio rūgšties. Pastebėta, kad vaistai nuo epilepsijos naujagimiui gali sukelti kraujavimo sutrikimą. Kaip atsargumo priemonę kelias savaites prieš gimdymą nėščiai moteriai ir naujagimiui profilaktikai reikėtų vartoti vitamino K.
Okskarbazepinas ir jo veiklus metabolitas (MHD) prasiskverbia per placentą. Pastebėtas vienas atvejis, kai MHD koncentracija motinos ir naujagimio kraujyje buvo panaši.

Vartojimas žindymo laikotarpiu
Okskarbazepinas ir jo veiklus metabolitas (MHD) išsiskiria su motinos pienu. Šių medžiagų koncentracijos motinos piene ir kraujyje santykis yra 0,5. Koks Trileptal, patenkančio su motinos pienu, poveikis kūdikiui, nežinoma, todėl žindymo laikotarpiu šio medikamento turėtų būti nevartojama.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir prižiūrėti veikiančius įrenginius

Pastebėta, kad vartojant Trileptal kartais atsiranda svaigulys ir mieguistumas, todėl pacientui būtina paaiškinti, kad gali sumažėti psichinis ir fizinis gebėjimas prižiūrėti veikiančius įrenginius ir vairuoti automobilį.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu pastebėtas nepageidaujamas poveikis paprastai buvo lengvas arba vidutinio sunkumo, laikinas ir dažniausiai pasireiškė gydymo pradžioje.
Nepageidaujamas poveikis organų sistemoms nustatytas remiantis klinikinių tyrimų metu pastebėtais nepageidaujamo poveikio atvejais, kurie laikomi priklausomais nuo Trileptal. Taip pat buvo atsižvelgta į pranešimus apie klinikai nereikšmingą nepageidaujamą poveikį, pastebėtą konkretiems pacientams ir jau patekusio į rinką vaisto vartojimo patirtį.
Dažnumo įvertinimas (pateiktas remiantis CIOMS III dažnumo klasifikacija). 10% arba daugiau – labai dažnai; 1% arba daugiau, bet mažiau negu 10% – dažnai; 0,1 % arba daugiau, bet mažiau negu 1 % – kartais; 0,01% arba daugiau, bet mažiau negu 0,1 % – retai; mažiau negu 0,01 % – labai retai.

Bendrojo pobūdžio poveikis
Labai dažnai. Nuovargis.
Dažnai. Silpnumas.
Labai retai. Angioedema, padidėjusio jautrumo reakcija, pasireiškianti daugelyje organų: išbėrimas, karščiavimas, limfadenopatija, kepenų veiklos pokyčiai, eozinofilija, sąnarių skausmas.

CNS
Labai dažnai. Svaigulys, galvos skausmas, mieguistumas.
Dažnai. Sujaudinimas, atminties nusilpimas, apatija, ataksija, sumažėjęs gebėjimas susikaupti, suglumimas, depresija, emocijų labilumas (pvz., nervingumas), drebulys, nistagmas.

Širdies ir kraujotakos sistema
Labai retai. Ritmo sutrikimas, pvz., AV blokada.

Virškinimo sistema
Labai dažnai. Pykinimas, vėmimas.
Dažnai. Vidurių užkietėjimas, viduriavimas, pilvo skausmas.

Kraujodara
Kartais. Leukopenija.
Labai retai. Trombocitopenija.

Kepenys
Kartais. Transaminazių ir (arba) šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas.
Labai retai. Kepenų uždegimas.

Medžiagų apykaitos ir audinių mitybos sutrikimas
Dažnai. Hiponatremija.
Labai retai. Hiponatremija, dėl kurios gali prasidėti traukuliai, pritemti sąmonė, pasireikšti encefalopatija ir kitoks nepageidaujamas poveikis CNS, regos sutrikimas (pvz., susilieja vaizdas), vėmimas, pykinimas.

Oda ir jos priedai
Dažnai. Spuogai, plaukų slinkimas, išbėrimas.
Kartais. Dilgėlinė.
Labai retai. Stivenso ir Džonsono sindromas, sisteminė raudonoji vilkligė.

Jutimo organai
Labai dažnai. Vaizdo dvejinimasis.
Dažnai. Svaigulys, regos sutrikimas (pvz., susilieja vaizdas).

4.9. Perdozavimas

Pastebėta pavienių perdozavimo atvejų. Didžiausia išgerta dozė buvo maždaug 24000 mg. Visi pacientai buvo gydomi simptominėmis priemonėmis, visi pasveiko. Preparato perdozavus, atsiranda mieguistumas, svaigulys, pykinimas, vėmimas, hipokinezija, hiponatremija, ataksija, nistagmas. Specifinio priešnuodžio nėra. Tokiu atveju tinka simptominis ir palaikomasis gydymas. Būtina apsvarstyti, ar nereikėtų vaisto sumažinti vaisto veiklumą aktyvuota anglimi bei jį pašalinti, t.y. išplauti skrandį.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė-vaistas nuo epilepsijos. ATC kodas N03A F 02.

Farmakodinaminis poveikis
Farmakologinį Trileptal (okskarbazepino) poveikį visų pirma sukelia jo veiklus metabolitas MHD (žr. 5.2 skyriaus “Farmakokinetinės savybės” poskyrį “Biotransformacija"). Manoma, kad okskarbazepinas ir MHD blokuoja įtampai jautrius natrio kanalus, todėl stabilizuojama per jaudri neuronų membrana, slopinama pasikartojanti neuronų iškrova ir mažėja impulsų perdavimas sinapsėse. Be to, traukulius mažinančiam medikamento poveikiui gali būti svarbus padidėjęs membranos laidumas kaliui bei nuo aukštos įtampos priklausomų kalcio kanalų moduliavimas. Reikšmingos sąveikos su smegenų neuromediatoriais ar receptorius moduliuojančiomis struktūromis nepastebėta.
Okskarbazepinas ir jo veiklus metabolitas MHD yra stiprus ir veiksmingas preparatas, slopinantis gyvūnų traukulius. Jis apsaugo graužikus nuo generalizuotų toninių – kloninių traukulių ir šiek tiek mažiau nuo kloninių traukulių, mažina Rhesus beždžionių, kurioms į smegenis implantuota aliuminio, lėtinių pasikartojančių židininių traukulių dažnumą arba juos nuslopina. Pelėms ir žiurkėms, atitinkamai 5 dienas ir 4 savaites kasdien vartojusioms okskarbazepino ar MHD, pripratimo prie vaisto, t.y. sumažėjusio antitraukulinio aktyvumo toninių – kloninių traukulių atžvilgiu, nepastebėta.

Klinikiniai tyrimai
Iš viso atlikta dešimt gerai kontroliuojamų (dvigubu akluoju būdu) klinikinių tyrimų: dviejų tyrimų metu pacientai vartojo Trileptal kartu su kitokiais vaistais (sudėtinis gydymas, aštuonių tyrimų – vien Trileptal (monoterapija). Tyrimuose dalyvavo ligoniai, sergantys židininiais traukuliais (paprastais, sudėtiniais ir tokiais, kurie gali tapti antriniais generalizuotais traukuliais). Dviejų doze kontroliuojamos monoterapijos klinikinių stebėjimų, kuriuose ligoniams, vartojantiems įvairių medikamentų nuo epilepsijos: karbamazepino, gabapentino, lamotrigino, fenitoino ar valproato, buvo keičiamas gydymas, duomenimis, minėtus preparatus pakeitus Trileptal, gydymas išliko veiksmingas. Dviejų klinikinių tyrimų (vieno tyrimo metu lygintas Trileptal, vartojamo kartu su kitais vaistais, ir placebo poveikis, kito – lyginta monoterapija Trileptal ir fenitoinu), kuriuose dalyvavo vaikai, duomenimis, visi pagrindiniai gydymo veiksmingumo rodmenys (traukulių dažnumo, palyginti su baziniu, pokyčio procentai sudėtinio gydymo Trileptal metu arba laikas, per kurį pacientai pasiekia iš anksto numatytą galutinį kriterijų ar pacientų, pasiekusių iš anksto numatytą galutinį kriterijų, procentai, monoterapijos klinikinio tyrimo metu) rodo, kad Trileptal yra veiksmingas preparatas.
Nustatyta, kad Trileptal ir kitokių pirmiausiai vartojamų nuo epilepsijos vaistų (valproinės rūgšties, fenitoino ir karbamazepino) veiksmingumas yra panašus, tačiau Trileptal toleravimas (vaisto vartojimo nutraukimas dėl nepageidaujamo poveikio) yra geresnis negu fenitoino (duomenys statistiškai patikimi). Be to, Trileptal vartojusiems ligoniams buvo ilgesnė išlaikymo norma, t.y. ligonių, kuriems gydymas stabilizavo būklę, santykis su visais ligoniais (duomenys statistiškai patikimi). Panašus santykis buvo tarp sergančių židininiais bei generalizuotais toniniais ir kloniniais traukuliais ligonių, vartojusių Trileptal, kuriems visą 12 mėn. gydymo laikotarpį, t.y. klinikinio stebėjimo laikotarpį, nebuvo traukulių bei kitų tyrime dalyvavusių ligonių.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija
Išgėrus Trileptal, okskarbamazepinas visiškai rezorbuojamas ir metabolizuojamas į farmakologiškai aktyvų metabolitą (MHD).
Sveikiems nevalgiusiems vyrams vieną kartą išgėrus 600 mg Trileptal, vidutinė didžiausia MHD koncentracija kraujyje (Cmax) buvo 34 mol/l, o vidutinis laikas, per kurį MHD koncentracija kraujyje tapo didžiausia (tmax), buvo 4,5 val.
Masės pusiausvyros tyrimų su vyrais metu nustatyta, kad tik 2  bendrojo plazmos radioaktyvumo sudarė nepakitęs okskarbazepinas, maždaug 70  – MHD, likusią dalį – šiek tiek antrinių metabolitų, kurie buvo greitai pašalinti iš organizmo.
Maistas neveikia okskarbazepino rezorbcijos greičio ir kiekio, kuris rezorbuojamas, todėl Trileptal vartojimo laikas nuo valgymo laiko nepriklauso.

Pasiskirstymas
Tariamasis MHD pasiskirstymo tūris yra 49 litrai.
Maždaug 40 MHD prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausiai albuminų. Jeigu dozė gydomoji, vaisto jungimasis su baltymais nuo jo koncentracijos serume nepriklauso. Okskarbazepinas ir MHD nesijungia su -1-rūgšties glikoproteinu.

Biotransformacija
Okskarbazepiną citozolio fermentai kepenyse greitai redukuoja į MHD, kuris yra svarbiausias junginys, sukeliantis Trileptal poveikį. Toliau MHD prisijungia prie gliukurono rūgšties. Šiek tiek vaisto (4  dozės) yra oksiduojama į farmakologiškai neaktyvų metabolitą (DHD, t.y. 10,11–dihidroksiderivatą).

Šalinimas
Daugiausiai okskarbazepino šalinama iš organizmo metabolitų forma pro inkstus. Nors su šlapimu išsiskiria daugiau negu 95  dozės, nepakitusio okskarbazepino šlapime būna mažiau negu 1 . Mažiau negu 4  išgertos dozės pašalinama su išmatomis. Maždaug 80 dozės išsiskiria su šlapimu MHD gliukuronidų (49 ) ar nepakitusia MHD (27 ) forma, 3  neaktyvaus DHD bei 13  okskarbazepino junginių forma. Okskarbazepinas greitai pašalinamas iš plazmos: jo pusinės eliminacijos periodas trunka 1,3 – 2,3 valandos. MHD pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka vidutiniškai 9,3  1,8 valandos.

Dozės proporcingumas
Jei Trileptal geriama 2 kartus per parą, MHD pastovi koncentracija plazmoje nusistovi per 2 – 3 dienas. Nusistovėjus pastoviai koncentracijai plazmoje, MHD farmakokinetika yra linijinė ir, jei per dieną vartojama 300 – 2400 mg, proporcinga dozei.

Kai kurios žmonių grupės

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi
Tyrimo, kurio metu sveiki savanoriai bei ligoniai, sergantys kepenų nepakankamumu, vieną kartą išgėrė 900 mg preparato, metu buvo lyginta okskarbazepino bei MHD farmakokinetika ir metabolizmas. Šio tyrimo duomenimis, lengvo ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas okskarbazepino ir MHD farmakokinetikos pokyčių nesukėlė. Trileptal poveikis ligoniams, sergantiems sunkiu kepenų veiklos sutrikimu, netirtas.

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi
Tarp kreatinino klirenso ir MHD inkstų klirenso yra linijinis priklausomumas. Ligoniui, sergančiam inkstų veiklos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.), vieną kartą išgėrus 300 mg Trileptal, MHD pusinės eliminacijos periodas gali trukti net 16 – 19 val. ir būna dvigubai didesnis AUC.

Vaikai
Pavartojus vienkartinę 5 mg/kg kūno svorio ar 15 mg/kg kūno svorio Trileptal dozę, nuo dozės priklausomas MHD AUC rodmuo 2 – 5 metų vaikams buvo 30  mažesnis negu 6 – 12 metų vaikams. Paprastai vaikų, kurių inkstų funkcija normali, MHD inkstų klirensas, sunormalintas pagal kūno svorį, būna didesnis negu suaugusių žmonių, todėl vaikams MHD pusinės eliminacijos periodas, būna 10 – 50  trumpesnis (5 – 9 val.), palyginti su suaugusiais žmonėmis (10 val.).

Senyvi žmonės
Klinikinio stebėjimo, kurio metu pagyvenę (60 – 82 metų) savanoriai išgėrė vienkartinę 300 mg Trileptal dozę arba kasdien po 600 mg šio preparato gėrė ilgiau, duomenimis, didžiausia koncentracija kraujyje ir MHD AUC rodikliai buvo 30 – 60 didesni negu vaisto vartojusių jaunesnių (18 – 32 metų) savanorių. Palyginus jaunų ir senyvų savanorių kreatinino klirensą, nustatyta, kad skirtumas atsiranda kreatinino klirensui sumažėjus dėl amžiaus. Specialios dozavimo rekomendacijos nebūtinos, kadangi pagyvenusiam pacientui nustatoma individuali dozė.

Lytis
Vaikams, suaugusiems bei pagyvenusiems žmonėms nuo lyties priklausomų farmakokinetikos pokyčių nepastebėta.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių okskarbazepino ir farmakologiškai aktyvaus jo metabolito (MHD) toksinio, mutageninio bei kancerogeninio poveikio ir saugumo farmakologijos tyrimų duomenimis, daug kartų vartojama medikamento dozė specifinio pavojaus žmogui nesukelia.
Tyrimų metu pastebėta, kad daug kartų vartojama dozė žiurkėms sukelia nefrotoksinį poveikį, o šunims ir pelėms toks poveikis nepasireiškia. Kadangi minėtų pokyčių žmogui nepastebėta, šio žiurkėms nustatyto poveikio svarba klinikai kol kas nežinoma.
Imuniteto stimuliavimo tyrimų su pelėmis metu pastebėta, kad MHD ir okskarbazepinas (pastarasis šiek tiek mažiau) gali skatinti vėlyvąją padidėjusio jautrumo reakciją.
Tyrimų su gyvūnais metu toksinė patelei dozė padažnino embrionų žuvimą bei šiek tiek lėtino vaisiaus ir atsivestų jauniklių augimą. Tiriant, ar okskarbazepinas arba jo veiklus metabolitas MHD daro embriotoksinį poveikį, vieno iš aštuonių tyrimų metu patelėms toksinė dozė padažnino žiurkių vaisiaus apsigimimus (žr. 4.6 skyrių “Nėštumo ir žindymo laikotarpis”).
Kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, medikamento vartojusiems gyvūnams dažniau atsirasdavo kepenų (pelėms ir žiurkėms), sėklidžių ir patelių lyties organų granuliuotųjų ląstelių (žiurkėms) auglių. Manoma, kad kepenų augliai tikriausiai atsirado dėl vaisto sukeltos kepenų fermentų indukcijos, o toks trileptalio poveikis žmonėms, nors jo atmesti ir negalima, yra silpnas arba net nepasireiškia. Sėklidžių auglius galėjo skatinti padidėjusi liutenizuojančio hormono koncentracija. Kadangi žmonėms tokio padidėjimo nepastebėta, laikoma, kad minėtų auglių žmonėms atsirasti neturėtų. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu pastebėta, kad patelėms šiek tiek padaugėjo patelių lyties organų granuliuotųjų ląstelių auglių. Ar tokių žiurkių makšties ir gimdos kaklelio auglių gali atsirasti žmonėms, iki šiol nežinoma. Teigiama, kad jie priklauso nuo estrogenų, atsiranda tik žiurkėms ir kad jie yra ne kliūtis gydyti okskarbazepinu žmones. Šiam teiginiui patikrinti pradėti tyrimai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Koloidinis bevandenis silicio oksidas, mikrokristalinė celiuliozė, hipromeliozė, krospovidonas, magnio stearatas, makrogolis 8000, talkas, titano dioksidas (E 171), geltonasis geležies oksidas (E 172).

6.2. Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

PVC/PE/PVDC ir aliuminio folijos lakštas, kuriame yra 50 plėvele dengtų tablečių.

6.6. Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.