Methotrexat EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Methotrexat EBEWE 2,5 mg tabletės
Methotrexat EBEWE 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 tabletėje yra 2,5 mg arba 5 mg metotreksato.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletės.
Methotrexat EBEWE 2,5 mg tabletės yra apvalios, lygiu paviršiumi, šviesiai geltonos spalvos.
Paviršiuje gali būti geltonų arba rausvų taškelių.
Methotrexat EBEWE 5 mg tabletės yra apvalios, šviesiai geltonos spalvos su vagele vienoje pusėje.
Paviršiuje gali būti geltonų arba oranžinių taškelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

· Aktyvaus suaugusių žmonių reumatoidinio artrito gydymas.
· Diseminuotos lėtinės psoriazės, ypač senyvų arba turinčių fizinių ar protinių trūkumų žmonių, gydymas tuo atveju, jeigu kiti gydymo būdai buvo neveiksmingi.
· Palaikomasis ūminės limfoleukozės gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Methotrexat EBEWE tabletes reikia gerti likus vienai valandai iki valgio arba praėjus 1,5 – 2 val. po jo.
Reumatoidinis artritas, psoriazė. Metotreksatu gali gydyti reumatologas, odos bei vidaus ligų gydytojas.

Psoriazė. Pradžioje rekomenduojama per savaitę gerti arba tris 2,5 mg metotreksato dozes 12 valandų intervalais arba vieną 7,5 mg dozę iš karto.

Reumatoidinis artritas. Pradžioje rekomenduojama kartą per savaitę gerti iš karto 7,5 mg metotreksato dozę.

Gydant tiek vieną, tiek kitą ligą, terapinis poveikis paprastai pasireiškia per 6 savaites, paciento būklė palengvėja per tolesnes 12 savaičių arba dar vėliau. Jeigu po 6 - 8 savaičių terapinis poveikis nepasireiškia ir neatsiranda nepageidaujamo poveikio, dozę kas savaitė galima palaipsniui didinti 2,5 mg.

Optimali savaitinė dozė yra 7,5 – 16 mg, didžiausia - 20 mg. Jeigu didžiausia paros dozė per 8 savaites poveikio nesukelia, preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu terapinį poveikį medikamentas sukelia, palaikomajam gydymui reikia vartoti mažiausią veiksmingą dozę.
Kokia optimali gydymo metotreksatu trukmė, nežinoma, tačiau preliminarinių tyrimų duomenys rodo, jog pradinio gydymo metu sukeltą poveikį palaikomąja doze galima palaikyti mažiausiai dvejus metus. Medikamento vartojimą nutraukus, ligos simptomai gali atsinaujinti per 3 - 6 savaites.
Vėžys. Gerti galima ne didesnę kaip 30 mg/m2 kūno paviršiaus metotreksato dozę. Jeigu reikia gydyti didesne doze, medikamentas vartojamas parenteraliniu būdu. Vaikų ūminės limfoleukozės palaikomojo gydymo metu kartu su kartą per savaitę geriama ne didesnė kaip 20 mg/m2 kūno paviršiaus doze metotreksato reikia leisti į veną arba intratekaliai smegenų dangalų leukozės profilaktikai.

4.3 Kontraindikacijos

 Padidėjęs organizmo jautrumas metotreksatui arba bet kuriai pagalbinei Methotrexat EBEWE injekcinio tirpalo medžiagai.
 Žindymo laikotarpis.
 Vidutinio sunkumo arba sunkus (gydant reumatoidinį artritą ar psoriazę,  bet kokio sunkumo) kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant fibrozę, cirozę ir hepatitą.
 Vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.
 Sunkus kraujo gamybos sutrikimas, įskaitant kaulų čiulpų hipoplaziją, leukopeniją, trombocitopeniją ir anemiją.
Virškinimo trakto opos.
· Piktnaudžiavimas alkoholiu.
 Aktyvi infekcinė liga, imuninio deficito sindromo požymiai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Metotreksatu galima gydytis tik kvalifikuotam ir patyrusiam gydyti chemoterapiniais preparatais gydytojui prižiūrint.

Mažus vaikus, senyvus, dėl viduriavimo nusilpusius žmones ir ligonius, kurių kraujo gamyba užslopinta arba sutrikusi inkstų funkcija, kurie serga pepsine opa, opiniu kolitu ar opiniu stomatitu, metotreksatu reikia gydytis itin atsargiai.

Jeigu prieš gydymą krūtinplėvės arba pilvaplėvės ertmėje yra eksudato, jį reikia ištraukti, o jeigu jo atsiranda gydymo metu, preparato vartojimą reikia nutraukti.

Jeigu atsiranda toksinis poveikis virškinimo traktui, paprastai prasidedantis stomatitu, gydymą metotreksatu būtina nutraukti, kadangi gali pasireikšti hemoraginis enteritas, ligonis gali mirti dėl žarnų prakiurimo.

Metotreksatas gali mažinti vaisingumą, sukelti oligospermiją, mėnesinių sutrikimą arba amenorėją. Jo vartojimą nutraukus, šie pokyčiai išnyksta. Galimas embriotoksinis poveikis, vaisiaus apsigimimas arba persileidimas. Jeigu vienas iš seksualinių partnerių gydomas metotreksatu, gydymo metu ir dar mažiausiai 6 mėnesius po jo moteris turi saugotis nuo pastojimo.

Pradedant metotreksatu gydyti pirmą kartą arba gydymą atnaujinant po pertraukos, reikia ligonį apžiūrėti, susipažinti su jo ligos istorija ir atlikti laboratorinius tyrimus, kad atsižvelgus į gautus rezultatus būtų galima nustatyti kepenų ir inkstų funkciją bei kraujo ląstelių kiekį. Gydymo metu pacientą būtina tinkamai sekti, kad kuo anksčiau būtų galima pastebėti toksinį poveikį ir nepageidaujamas reakcijas.

Būtina reguliariai atlikinėti visus kraujo ir šlapimo tyrimus, inkstų ir kepenų funkcijos tyrimus, o gydant didele doze, reikia matuoti ir metotreksato koncentraciją kraujo plazmoje.

Būtina atidžiai sekti, ar neatsiranda toksinio poveikio kepenims, kadangi su kepenų funkcijos tyrimo duomenų pokyčiu jis gali ir nekoreliuoti. Jeigu kepenų funkcijos ar biopsijos tyrimų duomenys buvo pakitę prieš pradedant gydyti arba pakinta gydymo metu, metotreksatu pradėti gydyti negalima arba gydymą juo reikia nutraukti. Jei per 2 savaites funkcija sunormalėja, gydytojo sprendimu preparatu galima gydyti vėl.

Kokį poveikį reumatoidiniu artritu sergančių ligonių kepenims daro šiai ligai gydyti rekomenduojama bendra metotreksato dozė ar gydymo trukmė, biopsijos tyrimais nenustatyta.

Medicinos literatūroje yra duomenų, rodančių, jog gydant reumatoidinį artritą galimas metotreksato poveikis plaučiams ir krūtinplėvei, todėl būtina atidžiai sekti kvėpavimo sistemą. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus kosuliui ar dispnėjai tuoj pat kreiptųsi į gydytoją.

Slopinamasis metotreksato poveikis kraujo gamybai gali pasireikšti staigiai ir net nuo palyginti saugios dozės. Jeigu labai sumažėja leukocitų arba trombocitų kiekis, preparato vartojimą būtina tuoj pat nutraukti ir pradėti tinkamą palaikomąjį gydymą.

Gydymo metu reikia sekti, ar neatsiranda plaučių pažaidos simptomų (žr. toliau). Jų atsiradus, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti.

Vartojant didelę dozę, inkstų kanalėliuose gali atsirasti metotreksato bei jo metabolitų nuosėdų. Šios komplikacijos profilaktikai rekomenduojama gerti daug skysčių ir šarminti šlapimą (pH turi būti 6,5-7): suleisti į veną natrio-vandenilio karbonato tirpalo, duoti gerti natrio-vandenilio karbonato po penkias 625 mg tabletes kas 3 val. arba acetazolamido po vieną 500 mg tabletę 4 kartus per parą.

Metotreksato tabletėse yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatyti tokie reti paveldimi sutrikimai, kaip galaktozės netoleravimas, Lapp- laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Reikia laikytis vietinių darbo su citostatikais taisyklių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Metotreksatas slopina imuninės sistemos funkciją, todėl gali silpnėti imunologinė reakcija į vakcinaciją. Kartu su metotreksatu pavartota gyva vakcina gali sukelti sunkią antigeninę reakciją.

Iš junginių su baltymu metotreksatą gali atpalaiduoti salicilatai, sulfamidai, difenilhidantoinai, tetraciklinai, chloramfenikolis, sulfazolis, doksorubicinas, ciklofosfamidas ir barbitūratai. Padidėjus laisvo metotreksato kiekiui kraujyje, gali stiprėti toksinis jo poveikis.

Metotreksatas yra aktyviosios inkstų kanalėlių sekrecijos substratas. Kadangi paprastai jis konkuruoja su kitais tokiu pat būdu iš organizmo išsiskiriančiais medikamentais, todėl jų vartojant kartu, gali didėti metotreksato koncentracija kraujo plazmoje.

Kartu su probenecidu vartojamo metotreksato dozę reikia mažinti.

Žiemės alkaloidai gali didinti metotreksato ir jo poliglutamatų kiekį ląstelėse.

Toksinį poveikį inkstams arba kepenims sukeliančių medikamentų, įskaitant alkoholį, kartu su metotreksatu vartoti nerekomenduojama.

Vartojant vitaminų arba geriamųjų geležies preparatų, kuriuose yra folio rūgšties, gali kisti organizmo reakcija į metotreksatą.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo trikdo metotreksato klirensą inkstuose, dėl to gali pasireikšti sunkus toksinis poveikis.

Acetilsalicilo rūgšties ar paracetamolio kartu su metotreksatu reikia vartoti atsargiai, kadangi toks derinys dažnai lemia kepenų funkcijos tyrimų duomenų nuokrypį nuo normos. Tokia sąveika su kitais nesteroidiniais preparatais nuo uždegimo mažiau tikėtina.

Kartu su metotreksatu vartojant foliatų antagonistų, pvz., trimetoprimo ir sulfametoksazolio derinio, retais atvejais gali pasireikšti pancitopenija.

Etretinatas gali didinti kartu vartojamo metotreksato koncentraciją kraujo serume. Gydant šiais medikamentais, kai kuriems pacientams pasireiškė sunkus hepatitas.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nustatyta, kad metotreksatas pažeidžia gyvūnų somatinių ląstelių ir žmogaus kaulų čiulpų ląstelių chromosomas. Sukeltos pažaidos yra trumpalaikės. Dėl tokio poveikio metotreksatu gydomam žmogui gali padidėti naviko (limfomos, dažniausiai laikinos) atsiradimo rizika, tačiau duomenų, kuriais remiantis būtų galima padaryti galutinę išvadą, nepakanka. Nustatyta, jog gydymo metotreksatu metu ir trumpai po jo žmogui galimi tokie pokyčiai: vaisingumo sutrikimas, oligospermija, mėnesinių sutrikimas ar amenorėja.
Be to, žmogui metotreksatas gali sukelti embriotoksinį poveikį, persileidimą, vaisiaus sklaidos trūkumą, todėl vaisingo amžiaus moteris reikia informuoti apie poveikio dauginimosi funkcijai pasireiškimo riziką.

Metotreksatas sukelia embriotoksinį ir teratogeninį poveikį, todėl vaisingo amžiaus moterų juo gydyti nerekomenduojama. Jeigu tokio amžiaus pacientę ar jos partnerį gydyti būtina, gydymo metu ir mažiausiai 3 mėnesius po jo moteris turi saugotis, kad nepastotų. Jeigu ji vis dėlto pastoja, būtina įspėti apie galimą žalą vaisiui.

Psoriaze ar reumatoidiniu artritu sergančias nėščias moteris metotreksatu gydyti draudžiama.

Vėžiu sergančią nėščią moterį metotreksatu galima gydyti tik būtiniausiu atveju ir tik nustačius, kad gydymo nauda jai bus didesnė už galimą žalą vaisiui.

Metotreksato patenka į motinos pieną, todėl gydymo šiuo medikamentu metu kūdikį krūtimi maitinti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Priklausomai nuo organizmo jautrumo metotreksatas gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Paprastai nepageidaujamo poveikio dažnis ir sunkumas priklauso nuo dozės dydžio.

Infekcijos ir infestacijos
Labai dažni ( 10)
Atsparumo infekcijai sumažėjimas, faringitas.
Dažni ( 1,  10)
Karščiavimas
Nedažni ( 0,1,  1)
Juostinė pūslelinė, Pneumocystis carinii sukelta pneumonija, infekcija ar sepsis, sukeltas įvairiose vietose esančios infekcijos.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni ( 10)
Leukopenija.
Dažni ( 1,  10)
Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, dažniausiai pasireiškiantis leukopenija, tačiau gali atsirasti ir trombocitopenija, anemija bei šių sutrikimų derinys.
Nedažni ( 0,1,  1)
Trombocitopenija, pancitopenija, agranulocitozė.

Imuninės sistemos sutrikimai
Nedažni ( 0,1,  1)
Hipogamaglobulinemija.
Labai reti ( 0,01)
Anafilaksinė reakcija, reumatoidinių mazgelių padaugėjimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Anoreksija.

Psichikos sutrikimai
Nedažni ( 0,1,  1)
Depresija, konfūzija, nuotaikos pokytis.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni ( 10)
Galvos svaigimas ir skausmas, nuo didesnės dozės  afazija, parezė, hemiparezė, konvulsijos.
Dažni ( 1,  10)
Mieguistumas.
Nedažni ( 0,1,  1)
Nuo mažos dozės  trumpalaikis silpnas pažinimo funkcijos sutrikimas, keistas kaukolės pojūtis.

Akies sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Daiktų matymas lyg per miglą.
Nedažni ( 0,1,  1)
Akių dirginimas.

Širdies sutrikimai
Nedažni ( 0,1,  1)
Širdiplėvės eksudacija.

Kraujagyslių sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Angitas, kraujavimas iš įvairių vietų.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Lėtinis intersticinis pneumonitas (dažnai susijęs su eozinofilija kraujyje ir gali būti mirtinas), ūminė plaučių edema (ji pasireiškė preparato geriant ar jo injekavus intratekaliai).
Nedažni ( 0,1,  1)
Kraujavimas iš nosies, plaučių fibrozė, pneumonitas, alveolitas, bronchinė astma, krūtinplėvės eksudacija.
Labai reti ( 0,01)
Gydant didele doze, buvo sindromo, pasireiškusio krūtinplėvės skausmu ir sustorėjimu, atvejų.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni ( 10)
Pilvo distresas, opinis stomatitas, pykinimas, mukozitas (dažniausiai atsiranda stomatitas, tačiau gali pasireikšti ir gingivitas, enteritas, žarnų išopėjimas bei kraujavimas).
Dažni ( 1,  10)
Pykinimas, vėmimas, stomatitas, viduriavimas.
Labai reti ( 0,01)
Dėl metotreksato poveikio žarnų gleivinei žarnyne gali sutrikti įsiurbimas, pasireikšti toksinis storosios žarnos išsiplėtimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Toksinis poveikis kepenims: ženklus kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas, ūminė kepenų atrofija, riebalinė kepenų distrofija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Jautrumo šviesai padidėjimas, pigmentacijos pokytis, odos hemoragija, kraujavimas iš nosies, telangiektazija, spuogai.
Nedažni ( 0,1,  1)
Niežėjimas, dilgėlinė.
Labai reti ( 0,01)
Furunkuliozė, Stivenso ir Džonsono sindromas, epidermolizė (Lyell sindromas). Paveikus ultravioletiniais spinduliais, gali pasunkėti psoriazė. Psoriaze sergantiems ligoniams buvo odos išopėjimo atvejų.

Kaulų, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni ( 1,  10)
Artralgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai dažni ( 10)
Inkstų nepakankamumas, hematurija, nefropatija.
Dažni ( 1,  10)
Uremija, cistitas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai dažni ( 10)
Vaginitas.
Nedažni ( 0,1,  1)
Lytinio potraukio praradimas, impotencija, makšties išopėjimas.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni ( 1,  10)
Šalčio krėtimas, per didelis nuovargis, negalavimas.

Tyrimai
Labai dažni ( 10)
Laikinas transaminazių kiekio padidėjimas kraujyje.
Dažni ( 1,  10)
Ženklus kepenų fermentų kiekio padidėjimas kraujyje.

Sužalojimai ir apsinuodijimai
Labai reti ( 0,01)
Buvo radiacijos ar šviesos sukeltos odos pažaidos atsinaujinimo atvejų.

Nepageidaujamos reakcijos, atsirandančios daugiausiai po intratekalinės injekcijos
Ūminiai sutrikimai: cheminis arachnoiditas, pasireiškiantis galvos, nugaros ir pečių skausmu, sprando rigidiškumu ir karščiavimu.
Poūmiai sutrikimai: parezė (paprastai trumpalaikė), paraplegija, nervinis paralyžius, smegenėlių disfunkcija.
Lėtiniai sutrikimai: leukoencefalopatija, pasireiškianti dirglumu, konfūzija, ataksija, raumenų tonuso padidėjimas, kartais  konvulsijomis, demencija, somnolencija, koma, retais atvejais gali ištikti mirtis. Yra duomenų rodančių, jog kompleksinės terapijos metu, t. y. tuo atveju, kai galva švitinama radioaktyviaisiais spinduliais ir metotreksato suleidžiama intratekaliai, leukoencefalopatija pasireiškia dažniau.

Kitos reakcijos, kurios yra arba gali būti susijusios su metotreksato poveikiu, yra osteoporozė, eritrocitų morfologijos pokytis (dažniausiai atsiranda megaloblastų), diabeto pasunkėjimas ar kitoks medžiagų apykaitos sutrikimas bei staigi mirtis.

Gydant reumatoidinį artritą
Galimas sunkus toksinis poveikis plaučiams (plaučių edema, plaučių fibrozė, intersticinis pneumonitas, pleuritui būdingas skausmas ir kt.). Jis gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu, todėl pacientą reikia įspėti, kad atsiradus dusuliui, kosuliui ar karščiavimui, tuoj pat kreiptųsi į gydytoją. Kiekvieno apsilankymo metu reikia ištirti, ar neatsirado plaučių pažaidos simptomų. Įtarus pneumonitą, gydymą šiuo medikamentu reikia nutraukti.

4.9 Perdozavimas

Metotreksato priešnuodis yra kalcio folinatas. Jis šalina ūminį toksinį metotreksato poveikį kraujo gamybai. Kalcio folinato galima gerti, švirkšti į raumenis, veną arba lašinti į veną. Metotreksato perdozavus, tokią pat, kaip jo, arba didesnę kalcio folinato dozę reikia pavartoti per pirmą valandą po perdozavimo, o po to jo vartoti tol, kol metotreksato koncentracija kraujo serume tampa mažesnė nei 10 – 7 M. Gali prireikti ir kitokių palaikomųjų priemonių, pvz., inkstų dializės, kraujo perpylimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - folio rūgšties analogai, ATC kodas - L01 BA 01

Metotreksatas yra folio rūgšties darinys, priskiriamas prie antimetabolitų grupės citotoksinių preparatų. Jis veikia ląstelių ciklo sintezės (S) fazės metu. Preparatas konkurenciniu būdu slopina fermento dihidrofoliato reduktazės aktyvumą, todėl stabdomas DNR sintezei ir ląstelių replikacijai būtinas dihidrofolio rūgšties virtimas tetrahidrofolio rūgštimi. Greitai proliferuojančių audinių ląstelės, pvz., piktybinio audinio, kaulų čiulpų, vaisiaus, burnos ir žarnų gleivinės, šlapimo pūslės, paprastai yra jautresnės metotreksato poveikiui. Kadangi piktybinio audinio ląstelės proliferuoja greičiau negu sveikos, todėl jų augimą metotreksatas gali sutrikdyti, nesukeldamas nepraeinančio poveikio sveikam audiniui.

Kokiu būdu metotreksatas veikia reumatoidinį artritą, nežinoma. Preparatas gali slopinti imuninės sistemos veiklą. Koks jo poveikis šios sistemos aktyvumui ir koks to ryšys su reumatoidinio artrito patogeneze, dar neištirta.

Psoriazės pažeistos epitelinės odos ląstelės gaminamos daug greičiau negu normalios odos. Metotreksatas lėtina ląstelių proliferaciją, todėl jis tinka psoriazei gydyti.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgėrus dvi 2,5 mg Methotrexat EBEWE tabletes, metotreksatas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo serume atsiranda po 0,83 val. ir būna 170 ng/ml. Parenteraliniu būdu pavartota metotreksato dozė absorbuojama visa. Preparato suleidus į raumenis, didžiausia koncentracija kraujo serume atsiranda po 30 – 60 min. Į veną injekuoto medikamento pradinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,18 l/kg (18% kūno svorio), o tuo metu, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija - 0,4 - 0,8 l/kg (40 - 80% kūno svorio).
Metotreksatas konkuruoja su redukuotais foliatais dėl aktyviosios pernašos per ląstelių membranas, vykstančios dalyvaujant vienam nešėjui. Jeigu kraujo serume koncentracija yra didesnė negu 100 mikromolių, per membranas metotreksatas prasiskverbia daugiausiai pasyviosios difuzijos būdu, todėl ląstelėse atsiranda veiksminga jo koncentracija. 50% kraujo serume esančio metotreksato prisijungia prie baltymų.

Išgerto arba injekuoto preparato iš kraujo į smegenų skystį neprasiskverbia tiek, kad sukeltų terapinį poveikį. Didelė koncentracija smegenų skystyje atsiranda tik medikamento suleidus intratekaliai.

Metotreksatas trumpam prisijungia prie krūtinplėvės ertmės eksudato ir neuždegiminio pilvaplėvės ertmės skysčio, todėl jo išsiskyrimas iš organizmo gali gerokai sulėtėti (žr. 4.4 skyrių).

Metotreksatas metabolizuojamas į trijų rūšių metabolitus. Veikiant kepenų aldehido oksidazei, atsiranda 7-hidroksimetotreksato, ypač infuzavus didelę dozę. Nors šio metabolito trauka dihidrofoliato reduktazei yra 200 kartų silpnesnė negu metotreksato, tačiau jis gali daryti poveikį metotreksato patekimui į ląsteles, poliglutamilinimui ir DNR sintezės slopinimui.
Kitos rūšies metabolito 2,4-diamino-N-metilpteroinės rūgšties (DAMPA) atsiranda veikiant žarnų bakterijų karboksipeptidazei. Metotreksato injekavus į veną, su šlapimu išskiriamame metabolitų kiekyje DAMPA būna tik 6%.
Dėl poliglutamilinimo metotreksato ląstelėse susikaupia daugiau, todėl jose ir tarpląsteliniuose tarpuose preparato koncentracija būna nevienoda. Kadangi dėl fermento poliglutamilsintetazės metotreksatas konkuruoja su natūraliais foliatais, todėl atsiradus didelei jo koncentracijai ląstelėse, padidėja metoreksato poliglutamato sintezė ir dėl to stiprėja citotoksinis medikamento poveikis.

Ligonių, sergančių psoriaze arba reumatoidiniu artritu ar nuo vėžio gydomų mažesne negu 30 mg/m2 kūno paviršiaus metotreksato doze, organizme galutinės preparato pusinės eliminacijos trukmė yra 3 –10 val., pacientų, gydomų didele doze, organizme - 8 - 15 val. Iš organizmo medikamentas išskiriamas daugiausiai pro inkstus, eliminacija priklauso nuo dozės dydžio ir vartojimo būdo. Preparato suleidus į veną, 80 - 90% dozės išsiskiria nepakitusio metotreksato pavidalu su šlapimu per 24 val. Su tulžimi išsiskiria 10% dozės arba net mažiau. Manoma, jog metotreksato patenka į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu visų rūšių tirtiems žinduoliams ir žmogui metotreksatas darė tokį pat poveikį: pirmiausiai veikė proliferuojančius audinius.

Poveikis dauginimosi funkcijai. Kelių rūšių gyvūnams teratogeninis ir embrioletalinis poveikis pasireiškė net nuo tokių metotreksato dozių, kurios vaikingoms patelėms toksinio poveikio nesukėlė.

Kancerogeninis poveikis. Tyrimų metu gyvūnams kancerogeninio poveikio metotreksatas nesukėlė. Nors gyvūnų somatinių ląstelių ir žmogaus kaulų čiulpų ląstelių chromosomas metotreksatas pažeidžia, tačiau pažaida yra trumpalaikė. Ar gydant metotreksatu padidėja naviko atsiradimo rizika žmogui, galutinai nenustatyta.

Mutageninis poveikis. Tyrimų in vitro bei in vivo metu pasireiškė genotoksinis metotreksato poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Mikrokristalinė celiuliozė
Magnio stearatas
Koloidinis silicio dioksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Balta polipropileninė talpyklė, užkimšta baltu polietileniniu kamščiu.
Vienoje talpyklėje yra 50 tablečių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.