Fraxiparine

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fraxiparine 7600 anti-Xa TV/0,8 ml injekcinis tirpalas

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Viename injekciniame švirkšte yra 0,8 ml injekcinio tirpalo, kuriame yra 7600 TV antifaktoriaus Xa nadroparino kalcio druskos.

Tūris
Švirkšto rūšis
Kalcio nadroparino kiekis, išreikštas TV antifaktoriaus Xa
0,2 ml
Negraduotas
1900
0,3 ml
Negraduotas
2850
0,4 ml
Negraduotas
3800
0,6 ml
Graduotas
5700
0,8 ml
Graduotas
7600
1,0 ml
Graduotas
9500

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. farmacinė forma

Injekcinis tirpalas.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Fraxiparine yra mažo molekulinio svorio heparinas (MMSH). Jis vartotinas toliau išvardytais atvejais:
Venų tromboembolijos profilaktikai, atliekant vidutinę ar labai rizikingą chirurginę operaciją.
Koaguliacijos profilaktikai ekstrakorporinėje kraujotakos kilpoje inkstų dializės, trunkančios mažiau kaip 4 val., metu.
Giliųjų venų trombozei gydyti.
Nestabiliai krūtinės anginai ir ūminei miokardo infarkto [Q –] fazei gydyti, kartu vartojant aspirino.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Fraxiparine švirkščiamas į poodį (išskyrus inkstų dializės metu). Į raumenis jo injekuoti negalima.
1 ml Fraxiparine atitinka maždaug 9500 TV antifaktoriaus Xa nadroparino. Pateiktos dozavimo rekomendacijos tinka suaugusiems žmonėms.

Poodinės injekcijos metodika
Oro burbuliukų šalinti nereikia. Į poodį nadroparino injekuoti geriausiai pacientui gulint: į priekinės šoninės pilvo sienelės kairiąją ir dešiniąją puses vaisto reikia leisti pakaitomis. Visą adatą būtina įsmeigti statmenai į odos raukšlę, suimtą nykščiu ir smiliumi ir laikomą visą injekcijos laiką.

Bendrosios rekomendacijos
Gydymo metu būtina reguliariai tikrinti trombocitų kiekį, nes heparinas gali sukelti trombocitopeniją (žr. 4.4 skyrių).

Venų tromboembolijos profilaktika atliekant chirurginę operaciją
Pateikiamos rekomendacijos, skirtos chirurginėms procedūroms, atliekamoms bendrosios anestezijos metu. Ar tinka vaisto injekuoti prieš operaciją, atliekamą spinalinės ar epiduralinės anestezijos metu, reikia spręsti atsižvelgiant į teoriškai padidėjusį intraspinalinės hematomos pavojų (žr. 4.4 skyrių).
Vartojimo dažnis
Viena injekcija per parą.
Dozavimas
Dozė nustatoma atsižvelgiant į tromboembolijos pavojų, kuris priklauso nuo paciento būklės ir operacijos pobūdžio.
Vidutinis trombozės pavojus
Operacijos, kurios kelia vidutinį trombozės pavojų, o paciento būklė didelio pavojaus nekelia, tromboembolijos veiksmingai galima išvengti kasdien švirkščiant 2850 TV (0,3 ml) antifaktoriaus Xa. Pirmoji injekcija atliekama likus 2 valandoms iki operacijos.
Šlaunies ir kelio operacija
Nadroparino injekuojama vieną kartą per parą, jo dozė priklauso nuo paciento svorio ir yra 38 TV/kg kūno svorio antifaktoriaus Xa. Tokia dozė injekuojama 12 val. iki operacijos, praėjus 12 val. nuo jos pabaigos ir toliau 3 paras kasdien. Nuo 4 paros injekuojama 57 TV/kg kūno svorio antifaktoriaus Xa dozė.

Paciento kūno svoris
Fraxiparine tūris, kurį reikia švirkšti vieną kartą per parą prieš operaciją ir 3 paras po jos
Fraxiparine tūris, kurį reikia švirkšti vieną kartą per parą nuo 4-osios paros po operacijos
Mažiau kaip 51 kg
0,2 ml
0,3 ml
51 – 70 kg
0,3 ml
0,4 ml
Daugiau kaip 70 kg
0,4 ml
0,6 ml

Kiti atvejai
Jei yra padidėjęs tromboembolijos pavojus, susijęs su operacijos, ypač onkologinės, pobūdžiu arba su paciento būkle, ypač jei jis sirgęs tromboemboline liga, pakanka 2850 TV (0,3 ml) nadroparino dozės.
Gydymo trukmė
Gydyti MMSH ir tvarstyti kojas elastiniais tvarsčiais būtina tol, kol pacientas taps visiškai aktyvus.
Po bendrosios chirurginės operacijos gydyti reikia trumpiau kaip 10 parų, jei nėra ypatingo venų tromboembolijos pavojaus, susijusio su paciento būkle (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Trombocitų kiekio kontrolė“).
Jei ir po to tromboembolijos pavojus išlieka, reikia apsvarstyti profilaktinio gydymo geriamaisiais antikoaguliantais galimybę.
Ilgalaikio gydymo MMSH ar antivitaminu K klinikinė nauda iki šiol dar nenustatyta.

Krešėjimo profilaktika ekstrakorporinėje kraujotakos kilpoje inkstų dializės metu
Fraxiparine injekuojama į arterinę dializės kilpos šaką.
Pacientams, kuriems atliekamos pakartotinės inkstų dializės, koaguliacijos ekstrarenalinėje išvalymo kilpoje profilaktikai procedūros pradžioje į arterinę kilpos šaką injekuojama pradinė 65 TV/kg kūno svorio dozė. Ši iš karto suleidžiama dozė tinka tiktai dializei, trunkančiai ne ilgiau kaip 4 valandas. Vėliau priklausomai nuo poveikio ją galima koreguoti.
Ligoniams, kuriems negresia hemoragijos pavojus, siūloma vartoti pradines dozes, atsižvelgiant į ligonio svorį (žr. lentelę).

Paciento kūno svoris
Fraxiparine tūris, kurį reikia suleisti dializės metu
Mažiau kaip 51 kg
51 – 70 kg
Daugiau kaip 70 kg
0,3 ml
0,4 ml
0,6 ml

Prireikus dozę galima keisti, atsižvelgiant į ligonio būklę ir technines dializės sąlygas. Žmonėms, kuriems gresia hemoragija, dializės metu galima vartoti perpus mažesnes dozes.

Giliųjų venų trombozės gydymas
Jeigu kyla bent mažiausias įtarimas, kad gali būti giliųjų venų trombozė, diagnozę reikia skubiai patikslinti tinkamais tyrimais.
Vartojimo dažnis
Dvi injekcijos per parą kas 12 val.
Dozė
Vienkartinė injekuojamoji dozė yra 85 TV/kg kūno svorio antifaktoriaus Xa.
MMSH dozės priklausomumas nuo kūno svorio nenustatytas pacientams, sveriantiems daugiau kaip 100 kg ar mažiau kaip 40 kg. MMSH veiksmingumas daugiau kaip 100 kg sveriantiems ligoniams gali būti mažesnis, o mažiau kaip 40 kg sveriantiems žmonėms gali grėsti hemoragija. Tokiais atvejais reikalinga speciali klinikinė kontrolė.
Atsižvelgiant į indikaciją, dozė, injekuojama kas 12 val., yra 0,1 ml/10 kg kūno svorio. Dozės priklausomumas nuo kūno svorio nurodytas žemiau pateiktoje lentelėje.

Paciento kūno svoris
Vienos Fraxiparine dozės tūris
40 – 49 kg
0,4 ml
50 – 59 kg
0,5 ml
60 – 69 kg
0,6 ml
70 – 79 kg
0,7 ml
80 – 89 kg
0,8 ml
90 – 99 kg
0,9 ml
100 kg arba daugiau
1,0 ml

Fraxiparine tūris atmatuojamas laikant švirkštą stačiai ir stumiant stūmoklį iki reikiamos padalos.
Gydymo trukmė
Jei nėra kontraindikacijų, vietoj MMSH reikia greitai pradėti vartoti geriamųjų antikoaguliantų. Gydyti MMSH galima ne ilgiau kaip 10 parų, įskaitant ir vitamino K stabilizacijos laikotarpį, jei nėra stabilizacijos sunkumų (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Trombocitų kiekio kontrolė“). Gydymą geriamaisiais antikoaguliantais reikia pradėti kiek galima greičiau.

Nestabilios krūtinės anginos ir miokardo infarkto [Q –] gydymas
Nadroparino reikia leisti į poodį du kartus per parą kas 12 val. po 86 TV/kg kūno svorio, kartu vartojant po 75 – 325 mg aspirino per parą, prieš tai išgėrus ne mažesnę kaip 160 mg įsotinamąją pastarojo preparato dozę. Pradinę Fraxiparine dozę reikia švirkšti į veną srove, vėliau tokią pačią dozę leisti į poodį. Paprastai gydoma 6 paras, vartojant dozes, kurios parenkamos atsižvelgiant į kūno svorį (žr. lentelę).

Vienos Fraxiparine dozės tūris
Paciento kūno svoris
Pradinė dozė, švirkščiama į veną srove
Injekcija į poodį (kas 12 val.)
Mažiau kaip 50 kg
0,4 ml
0,4 ml
50 – 59 kg
0,5 ml
0,5 ml
60 – 69 kg
0,6 ml
0,6 ml
70 – 79 kg
0,7 ml
0,7 ml
80 – 89 kg
0,8 ml
0,8 ml
90 – 99 kg
0,9 ml
0,9 ml
100 kg arba daugiau
1,0 ml
1,0 ml

Klinikinių tyrimų duomenų apie trombolizinių preparatų vartojimą kartu su nadroparinu nėra. Jeigu tenka gydyti tromboliziniais preparatais, nadroparino vartojimą rekomenduojama nutraukti.

4.3 Kontraindikacijos

Nepriklausomai nuo to, ar dozė yra gydomoji, ar profilaktinė, šio vaisto draudžiama vartoti, jeigu yra žemiau nurodyta būklė:
Padidėjęs jautrumas nadroparinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Buvusi sunki II tipo trombocitopenija, sukelta nefrakcionuoto ar MMSH (žr. 4.4 skyrių).
Yra hemoragijos požymių ar padidėjusi jos rizika dėl hemostazės sutrikimų, išskyrus ne heparino sukeltą išsėtinę intravaskulinę koaguliaciją (žr. 4.4 skyrių).
Yra organinių pažeidimų, kurie gali kraujuoti.
Gydomųjų nadroparino dozių draudžiama vartoti, jeigu yra toliau nurodyta būklė:
Hemoraginis insultas.
Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min., apskaičiuotas pagal Cockrofto formulę), išskyrus tuos atvejus, jei atliekama dializė. Jei inkstų nepakankamumas sunkus, reikia vartoti nefrakcionuoto heparino. Apskaičiuojant pagal Cockrofto formulę reikia žinoti paciento svorį (žr. 4.4 skyrių).
Vartojant gydomąsias MMSH dozes, draudžiama sukelti epiduralinę ar spinalinė anesteziją.

Gydomųjų nadroparino dozių nerekomenduojama vartoti, jeigu yra toliau nurodyta būklė:
Ūminė plataus išeminio insulto stadija (sąmonė gali būti pritemusi arba ne). Jeigu insulto priežastis yra embolija, šios rekomendacijos reikia laikytis 72 val. MMSH gydomųjų dozių veiksmingumas iki šiol neįrodytas nepriklausomai nuo priežasties, smegenų infarkto dydžio ir klinikinės būklės sunkumo.
Ūminis infekcinis endokarditas (išskyrus kai kurias emboligeninės kardiopatijos rūšis).
Nesunkus ar vidutiniškas inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas yra 30 – 60 ml/min.).
Be to, gydomųjų nadroparino dozių nerekomenduojama vartoti kartu su šiais vaistais: acetilsalicilo rūgštimi, vartojamos skausmą, temperatūrą ir uždegimą slopinančiomis dozėmis, geriamaisiais ar injekuojamaisiais nesteroidiniais medikamentais nuo uždegimo, parenteraliniu būdu vartojamu dekstranu 40.

Profilaktinių nadroparino dozių nerekomenduojama vartoti tokiais atvejais:
esant sunkiam inkstų nepakankamumui, t. y. kreatinino klirensas – maždaug 30 ml/min., apskaičiuotas pagal Cockrofto formulę (žr. 4.4 skyrių);
po pasireiškusios smegenų hemoragijos nepraėjus 24 valandoms.

Be to, profilaktinių Fraxiparine dozių vyresniems kaip 65 metų žmonėms nepatariama vartoti kartu su tokiais preparatais (žr. 4.4 skyrių):
acetilsalicilo rūgštimi, vartojant skausmą, temperatūrą ir uždegimą slopinančiomis dozėmis;
geriamaisiais ar injekuojamaisiais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo;
parenteraliniu būdu vartojamu dekstranu 40.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nors įvairių firmų MMSH preparatų stiprumas išreiškiamas antifaktoriaus Xa tarptautiniais vienetais, jų veiksmingumas priklauso ne vien nuo šio antifaktoriaus. Vieno medikamento dozavimo schemą taikyti kitam preparatui gali būti pavojinga, nes schema gali būti pagrįsta skirtingais klinikiniais tyrimais. Reikia atkreipti ypatingą dėmesį į įvairių firmų MMSH dozavimo instrukcijas ir jų laikytis.

Įspėjimas

Hemoragijos pavojus
Būtina laikytis rekomenduojamų dozių ir vartojimo trukmės, priešingu atveju gali pasireikšti hemoragija, ypač pacientams, kuriems yra rizikos faktorių (vyresniojo amžiaus bei inkstų funkcijos nepakankamumu ar kitokiomis ligomis sergantiems žmonėms).
Sunki hemoragija gali pasireikšti tokiais atvejais:
ligonis pagyvenęs (ypač tada, jei inkstų funkcija dėl amžiaus yra pablogėjusi);
sergant inkstų nepakankamumu;
pacientas sveria mažiau kaip 40 kg;
gydant ilgiau negu 10 parų;
nesilaikant rekomendacijų (gydymo trukmės, gydomųjų dozių nustatymo pagal kūno svorį);
vartojant nadroparino kartu su kitais medikamentais, didinančiais hemoragijos riziką (žr. 4.5 skyrių).
Labai svarbu atidžiai kontroliuoti nadroparino vartojimą vyresnio amžiaus žmonėms, ligoniams, kurių inkstų funkcija nepakankama, ir pacientams, gydomiems ilgiau negu 10 parų. Kai kada kumuliacijai nustatyti gali būti naudinga matuoti antifaktoriaus Xa aktyvumą (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Laboratoriniai tyrimai“).

Heparino sukeltos trombocitopenijos pavojus
Kad heparinas sukėlė trombocitopeniją, galima įtarti, jei gydomąsias ar profilaktines MMSH dozes vartojančiam pacientui atsiranda tokia būklė:
trombozės, nuo kurios gydomas ligonis, pasunkėjimas;
flebitas;
plaučių embolija;
ūminė kojų išemija;
miokardo infarktas ar išeminis insultas.
Tokiais atvejais būtina skubiai tikrinti trombocitų kiekį (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Atsargumo priemonės“).

Vartojimas vaikams
Kadangi trūksta duomenų, vaikams vartoti MMSH nerekomenduojama.

Atsargumo priemonės

Inkstų funkcija
Prieš pradedant vartoti MMSH, būtina nustatyti žmonių, ypač vyresnių kaip 75 metų, inkstų funkciją. Ji nustatoma apskaičiuojant kreatinino klirensą (ClCr) pagal Cockrofto formulę, atsižvelgiant į paciento kūno svorį:
ClCr = (140 – amžius) x svoris / (0,814 x kreatinino kiekis serume)
Amžius išreiškiamas metais, svoris – kilogramais, o kreatinino kiekis serume – µmol/l (jei kreatininas išreiškiamas mg/ml, reikia dauginti iš 8,8).
Pagal šią formulę apskaičiuoti rezultatai tinka tik vyrams (moterims rezultatą reikia dauginti iš 0,85).
Nustačius sunkų inkstų nepakankamumą (ClCr yra maždaug 30 ml/min.), MMSH gydomųjų dozių vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Trombocitų kiekio kontrolė
Heparino sukelta trombocitopenija
Nefrakcionuotas heparinas ir rečiau MMSH gali sukelti sunkią imunologinę trombocitopeniją, vadinamą II tipo trombocitopenija, dėl kurios gali pasireikšti trombozė (žr. 4.8 skyrių).
Dėl tokio pavojaus būtina kontroliuoti trombocitų kiekį, nepaisant to, kokia buvo vartojimo indikacija ir dozė. Trombocitų kiekį reikia nustatyti prieš gydymą arba bent per 24 val., pradėjus gydymą, vėliau – 2 kartus per savaitę visą gydymo laikotarpį.
Galima įtarti, kad heparinas sukėlė trombocitopeniją, jei trombocitų būna mažiau negu 100 000/mm3 arba, jei palyginus du gretimus tyrimus, pasirodo, kad jų sumažėjo 30 – 50 %. Trombocitopenija paprastai prasideda tarp 5 ir 21 gydymo heparinu paros (dažniausiai apie 10 parą). Ji gali pasireikšti daug anksčiau, jeigu prieš tai yra buvusi trombocitopenija gydymo heparinu metu, o kartais vėliau negu 21 parą. Prieš gydymą būtina išsiaiškinti, ar tokio atvejo nėra buvę. Kelerius metus ar net visą gyvenimą išlieka pavojus, kad pradėjus vartoti heparino, trombocitopenija gali vėl atsirasti (žr. 4.3 skyrių).
Heparino sukelta trombocitopenija yra kritiška būklė, kurią gali gydyti tik patyręs specialistas. Jei trombocitų kiekis labai sumažėja (30 – 50 %), būtina imtis žemiau nurodytų priemonių, nes jis gali tapti kritinis.
Dar kartą skubiai patikrinti trombocitų kiekį.
Jei jų sumažėjo be kokios nors kitos aiškios priežasties, nutraukti gydymą heparinu. Į mėgintuvėlį, kuriame yra citrato tirpalo, reikia įpilti kraujo ir patikrinti trombocitų agregaciją bei atlikti imunologinius mėginius. Skubios priemonės, kurių reikia imtis šiomis sąlygomis, nepriklauso nuo šių in vitro ar imunologinių trombocitų agregacijos mėginių rezultatų, nes tik kelios specializuotos laboratorijos atlieka juos reguliariai, o rezultatai gaunami geriausiu atveju tik po kelių valandų. Vis dėlto šiuos mėginius reikia daryti komplikacijos diagnozei patikslinti, nes tęsiant heparino vartojimą gresia trombozė.
Imtis heparino sukeltos trombocitopenijos trombozės komplikacijų profilaktikos ar gydymo priemonių. Jeigu tęsti gydymą antikoaguliantais būtina, vietoj heparino patariama vartoti profilaktines ar gydomąsias (priklausomai nuo ligonio būklės) kitos klasės antitrombozinių vaistų natrio danaparoido arba hirudino dozes. Vietoj heparino vartoti antivitamino K galima tik tuomet, kai trombocitų kiekis sunormalėja, nes nuo pastarojo preparato trombozė gali pasunkėti.

Heparino keitimas antivitaminu K
Antivitamino K poveikiui sekti reikia atidžiau stebėti ligonio būklę ir laboratorinių tyrimų duomenis (protrombino laiką, išreikštą tarptautiniu normalizuotu santykiu – INR).
Kadangi visas antivitamino K poveikis pasireiškia po latentinio laikotarpio, heparino vartojimą ekvivalentinėmis dozėmis reikia tęsti tol, kol reikės, kad du kartus iš eilės tikrinamas INR neperžengtų ribų, atitinkančių indikaciją.

Antifaktoriaus Xa aktyvumo kontrolė
Kadangi dauguma klinikinių bandymų, rodančių MMSH veiksmingumą, buvo atliekama vartojant jo dozę, apskaičiuotą pagal paciento svorį, bet nedarant specialių laboratorinių tyrimų, todėl nežinoma, ar jais galima nustatyti tokio heparino veiksmingumą. Vis dėlto laboratorinė antifaktoriaus Xa kontrolė gali būti naudinga hemoragijos rizikai nustatyti, jei vaisto buvo perdozuota. Tokie atvejai dažniausiai pasitaiko, jei vartojamos gydomosios MMSH dozės ir yra viena iš žemiau išvardytų būklių:
Nedidelis ar vidutiniškas inkstų funkcijos nepakankamumas (klirensas, apskaičiuotas pagal Cockrofto formulę, yra 30 – 60 ml/min.). Skirtingai nuo nefrakcionuoto standartinio heparino, MMSH pašalinamas daugiausia pro inkstus, todėl pablogėjus jų funkcijai, vaisto perdozuoti lengviau. Jei inkstų funkcijos nepakankamumas sunkus, vartoti gydomąsias MMSH dozes draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Labai mažas ar labai didelis kūno svoris (kacheksija ar nutukimas).
Hemoragija be aiškios priežasties.
Laboratorinių tyrimų atlikti nereikia, jei MMSH vartojamas arba profilaktiškai, laikantis rekomenduojamų dozių ir ypač gydymo trukmės, arba inkstų dializės metu.
Po kelių pavartotų dozių galimai akumuliacijai nustatyti rekomenduojama paimti paciento kraujo pavyzdį didžiausio vaisto aktyvumo metu:
praėjus maždaug 4 valandoms po 3-ios injekcijos, jei preparato injekuojama 2 kartus per parą į poodį;
praėjus maždaug 4 valandoms po 2-os injekcijos, jei medikamento leidžiama vieną kartą per parą į poodį.
Atsižvelgiant į paciento būklę ir ankstesnių tyrimų duomenis, antifaktoriaus Xa aktyvumo mėginį gali tekti kartoti kas 2 – 3 paras ir, jei reikia, vaisto dozę keisti.
Kiekvieno MMSH, vartojamo pagal skirtingą schemą, antifaktoriaus Xa aktyvumas gali būti kitoks.
Praėjus 4 valandoms po nadroparino injekcijos, buvo toks vidutinis antifaktoriaus Xa aktyvumas (vidurkis ± vidutinis kvadratinis nuokrypis):
1,01±0,18 TV, jei vartojama 83 TV/kg kūno svorio dozė 2 kartus per parą;
1,34±0,15 TV, jei vartojama 166 TV/kg kūno svorio vieną kartą per parą.
Vidutinės reikšmės buvo gautos klinikinių tyrimų metu, atliekant antifaktoriaus Xa aktyvumo mėginius chromogeniniu (amidolizės) metodu.

Dalinis aktyvintas tromboplastino laikas
Kai kurie MMSH vidutiniškai pailgina dalinį aktyvintą tromboplastino laiką. Jei klinikiniu požiūriu neaktualu, kontroliuoti poveikį, remiantis šiuo mėginiu, yra beprasmiška.

Spinalinės ar epiduralinės anestezijos sukėlimas profilaktinio gydymo MMSH metu
Vartojant MMSH, kaip ir kitokių antikoaguliantų, spinalinės ar epiduralinės anestezijos metu gali atsirasti intraspinalinė hematoma, sukelianti ilgalaikį ar nuolatinį paralyžių. Jei epiduralinė anestezija sukeliama naudojant kateterį, intraspinalinės hematomos atsiradimo pavojus didesnis, negu sukeliant spinalinę anesteziją. Šių retai pasitaikančių komplikacijų rizika gali didėti, jei epiduraliniai kateteriai po operacijos laikomi ilgai.
Jei tenka vartoti MMSH prieš operaciją, pvz., ilgai gulintiems ar sužalotiems ligoniams, ir spinalinio anestetiko nauda atidžiai apsvarstyta, tokią anesteziją galima atlikti, jei nuo heparino injekcijos iki spinalinės anestezijos praėjo ne mažiau kaip 12 val. Rekomenduojama rūpestingai sekti neurologinius simptomus, nes yra intraspinalinės hematomos pavojus. Beveik visuomet profilaktinį gydymą MMSH galima pradėti praėjus 6 – 8 val. po anestezijos ar po to, kai ištraukiamas kateteris, bet reikia sekti neurologinius simptomus. Kartu su kitokiais krešėjimą mažinančiais medikamentais (aspirinu ar kitais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo) heparino reikia vartoti atsargiai.

Pavojinga būklė
Fraxiparine poveikio kontrolę reikia stiprinti, jei yra tokia būklė:
kepenų nepakankamumas;
buvusi pepsinė opa ar kitas organinis pažeidimas, galintis kraujuoti;
akies tinklainės kraujagyslių liga;
laikotarpis po galvos ar nugaros smegenų operacijos;
lumbalinė punkcija gali būti pavojinga dėl intraspinalinio kraujavimo pavojaus (jei įmanoma, ją reikia atidėti).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kai kurie medikamentai: kalio druskos, kalį sulaikantys diuretikai, konvertuojančio fermento inhibitoriai, angiotenzino II inhibitoriai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, MMSH ir nefrakcionuotas heparinas, ciklosporinai, takrolimas, trimetoprimas, gali sukelti hiperkalemiją. Ji pasireiškia greičiau, jei keli faktoriai veikia kartu, todėl hiperkalemijos pavojus didėja, kartu vartojant aukščiau išvardytų preparatų.

Pacientams, jaunesniems kaip 65 metų, vartojantiems gydomąsias MMSH dozes, ir vyresniems kaip 65 metų nepriklausomai nuo MMSH dozės
Nerekomenduojama vartoti kartu:
Skausmą malšinančių, karščiavimą ir uždegimą mažinančių acetilsalicilo rūgšties (ar kitų salicilatų) dozių.
Didėja hemoragijos pavojus, nes slopinama trombocitų funkcija ir gali pasireikšti ulcerogeninis poveikis skrandžio bei dvylikapirštės žarnos gleivinei. Jei reikia, galima vartoti antipiretikų ir analgetikų ne salicilatų, pvz., paracetamolio.
Geriamųjų ar injekuojamųjų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo.
Didėja hemoragijos pavojus, nes slopinama trombocitų funkcija ir gali pasireikšti ulcerogeninis poveikis skrandžio bei dvylikapirštės žarnos gleivinei. Jei tokių vaistų vartoti būtina, reikia atidžiai kontroliuoti klinikinę būklę.
Dekstrano 40 parenteraliniu būdu.
Didėja hemoragijos pavojus, nes slopinama trombocitų funkcija.
Kartu vartoti reikia atsargiai
Geriamųjų antikoaguliantų kartu su Fraxiparine riekia vartoti atsargiai, nes stiprėja antikoaguliacinis poveikis. Vietoj heparino pradedant vartoti geriamųjų antikoaguliantų, reikia atidžiai kontroliuoti klinikinę būklę.
Reikia apsvarstyti, ar galima kartu vartoti
Trombocitų agregaciją slopinantys vaistai (išskyrus acetilsalicilo rūgšties dozes, vartojamas nuo skausmo, karščiavimo ir uždegimo, bei nesteroidinius preparatus nuo uždegimo): abciksimabas, antiagregacinės acetilsalicilo rūgšties dozės, vartojamos kardiologinėms ir neurologinėms ligoms gydyti, beraprostas, klopidogrelis, eptifibatidas, iloprostas, tiklopidinas ir tirofibanas gali didinti kraujavimo pavojų.
Pacientams, jaunesniems kaip 65 metų ir vartojantiems profilaktines MMSH dozes
Reikia apsvarstyti, ar galima kartu vartoti
Vaistai, veikiantys įvairius hemostazės etapus, didina kraujavimo pavojų, todėl būtina apsvarstyti, ar galima kartu vartoti (nepriklausomai nuo amžiaus) profilaktines MMSH dozes kartu su geriamaisiais antikoaguliantais, trombocitų agregaciją slopinančiais preparatais (abciksimabu, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, acetilsalicilo rūgštimi nepriklausomai nuo dozės, klopidogreliu, eptifibatidu, iloprostu, tiklopidinu, tirofibanu) ir trombolizę sukeliančiais medikamentais. Jų vartojant, reikia sekti ligonio būklę ir, jei reikia, laboratorinių tyrimų rezultatus.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Tyrimų su gyvūnais metu teratogeninio ar fetotoksinio nadroparino poveikio nepastebėta, todėl manoma, kad ir žmonėms apsigimimų jis nesukelia. Tinkamai atlikti tyrimai rodo, kad medžiagos, sukeliančios apsigimimus žmonėms, tokį poveikį sukelia ir gyvūnams. Šiuo metu, nėra pakankamai duomenų, leidžiančių nustatyti, ar nėštumo metu vartojamas nadroparinas sukelia apsigimimus ar fetotoksinį poveikį. Atsargumo sumetimais nėščioms moterims nadroparino geriau nevartoti. Jei planuojama epiduralinė anestezija, heparino vartojimą būtina nutraukti likus ne mažiau kaip 12 val. iki anestezijos.
Žindymas
Kadangi naujagimiams nadroparino absorbcija iš virškinimo trakto vargu ar įmanoma, žindyvėms nadroparino vartoti nedraudžiama.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fraxiparine gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis
Hemoragijos simptomai dažniausiai pasireiškia toliau išvardytais atvejais:
Yra keli rizikos faktoriai: galintys kraujuoti organiniai pažeidimai, kartu vartojama kelių medikamentų (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių), yra inkstų nepakankamumas, mažas kūno svoris, pacientas pagyvenęs.
Nesilaikoma gydymo režimo, ypač gydymo trukmės ir vaisto dozės, atsižvelgiant į kūno svorį (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Hemoragijos pavojus“).
MMSH vartojant spinalinės ar epiduralinės anestezijos metu, kartais pasireiškia intraspinalinė hematoma. Dėl jos atsiranda įvairaus sunkumo neurologinių pažeidimų, įskaitant ilgalaikį ar net nuolatinį paralyžių (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Atsargumo priemonės“).
Švirkščiant vaisto po oda, hematomų gali atsirasti injekcijos vietoje. Jos dažnesnės, jei nesilaikoma injekavimo metodo ar naudojami netinkami injekavimo reikmenys. Atsiradę kieti mazgeliai reiškia, kad yra uždegimas, tačiau jie po kelių dienų išnyksta ir dėl jų gydymo nutraukti nereikia.
Kartais pasireiškia trombocitopenija, kuri gali būti dviejų rūšių. Dažnesnė yra I tipo trombocitopenija. Ji prasideda anksti, prieš 5-ąją parą, paprastai būna vidutinio sunkumo (trombocitų daugiau kaip 100000/mm3) ir dėl jos gydymo nutraukti nereikia. Retai pasireiškia sunki II tipo imunoalerginė trombocitopenija. Jos dažnumas dar nenustatytas (žr. 4.4 skyrių).
Labai retai injekcijos vietoje prasideda nekrozė. Prieš tai gali pasireikšti purpura arba atsiranda skausmingų infiltratų (raudonų dėmių). Tokiu atveju gydymą reikia tuoj pat nutraukti.
Retai pasireiškia odos ar sisteminė alerginė reakcija, dėl kurios kai kuriais atvejais medikamento vartojimą tenka nutraukti.
Ilgai gydant Fraxiparine, gali pasireikšti osteoporozė (toks poveikis galimas ir vartojant nefrakcionuoto heparino).
Gali trumpam padidėti transaminazių kiekis.
Retai pasireiškia hiperkalemija.

4.9Perdozavimas

Didelės po oda suleistos MMSH dozės gali sukelti hemoragines komplikacijas. Tokiu atveju gali tekti gydyti protamino sulfatu, bet reikia atsižvelgti į kelias aplinkybes. MMSH protaminas veikia daug silpniau negu nefrakcionuotą hepariną. Protaminas gali sukelti šalutinį poveikį (net anafilaksinį šoką), todėl prieš jį vartojant reikia gerai apsvarstyti, ar nauda viršys pavojų. Jei nusprendžiama jo vartoti, neutralizacija atliekama lėtai leidžiant protamino sulfato arba hidrochlorido į veną.
Protamino dozės veiksmingumas priklauso nuo suleistos heparino dozės (100 antiheparininių protamino vienetų neutralizuoja 100 TV MMSH antifaktoriaus Xa) bei laiko, praėjusio po heparino injekcijos: kuo praėjęs laikas ilgesnis, tuo antidoto dozė gali būti mažesnė.
Vis dėlto antifaktoriaus Xa aktyvumo visiškai panaikinti neįmanoma. Be to, dėl MMSH absorbcijos kinetikos neutralizacija yra trumpalaikė, todėl bendrą apskaičiuotą protamino dozę reikia padalyti į 2 – 4 dalis ir suleisti 24 val. laikotarpiu.
Prarijus net labai didelę dozę MMSH (tokio atvejo dar nebuvo), sunkių pasekmių neturėtų būti, nes vaisto absorbuojama labai nedaug.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitromboziniai vaistai, ATC kodas – B01 AB06

Nadroparinas yra mažo molekulinio svorio heparinas, kurio antitrombozinės ir antikoaguliacinės savybės yra nepriklausomos. Antifaktoriaus Xa aktyvumas yra stipresnis už antifaktoriaus IIa ar trombozinį aktyvumą. Santykis tarp šių dviejų aktyvumo rūšių yra 2,5 – 4.
Profilaktinės nadroparino dozės nesukelia didelių dalinio aktyvinto tromboplastino laiko pokyčių. Gydomosios dozės didžiausio aktyvumo metu šį laiką gali pailginti 1,4 karto. Toks pailgėjimas rodo liekamąjį antitrombozinį nadroparino poveikį.

5.2Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės savybės buvo nustatytos, matuojant antifaktoriaus Xa aktyvumą plazmoje.
Biologinis pasisavinimas
Injekuotas nadroparinas iš poodinio sluoksnio greitai rezorbuojamas beveik 100 %.
Jei vaisto vartojama 2 kartus per parą, didžiausias jo aktyvumas plazmoje būna po 3 – 4 val. po injekcijos, jei 1 kartą per parą – po 4 – 6 val.
Metabolizmas
Nadroparinas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, kur atskiriama sulfato grupė ir vyksta depolimerizacija.
Pasiskirstymas
Injekavus preparato po oda, laikas, per kurį MMSH antifaktoriaus Xa aktyvumas sumažėja pusiau, yra ilgesnis negu nefrakcionuoto heparino ir yra apie 3 – 4 val. MMSH antifaktoriaus IIa aktyvumas plazmoje išnyksta greičiau negu antifaktoriaus Xa aktyvumas.
Eliminacija
Preparatas daugiausia pašalinamas pro inkstus nepakitęs arba mažai metabolizuotas.
Rizikos faktoriai
Vyresnis amžius
Kadangi inkstų funkcija vyresniojo amžiaus žmonėms yra fiziologiškai susilpnėjusi, preparato eliminacija lėtėja. Profilaktinių dozių dydžio ir jų vartojimo dažnio keisti nereikia, jei inkstų funkcija susilpnėjusi nedaug. Prieš pradedant vartoti MMSH vyresniems kaip 75 metų pacientams, svarbu reguliariai nustatinėti inkstų funkciją, taikant Cockrofto formulę.
Nedidelis ar vidutinis inkstų funkcijos susilpnėjimas
Jei vartojamos gydomosios dozės, naudinga tikrinti antifaktoriaus Xa aktyvumą kraujyje, kad būtų išvengta perdozavimo (žr. 4.4 skyrių).
Inkstų dializė
Kad būtų išvengta koaguliacijos, į arterinę dializės kilpos šaką injekuojamos gana didelės MMSH dozės. Farmakokinetikos parametrai išlieka nepakitę, jei nėra perdozavimo, susijusio su terminaliniu inkstų nepakankamumu (tokiu atveju į sisteminę kraujotaką patekęs preparatas gali padidinti antifaktoriaus Xa aktyvumą).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Be jau minėtų ikiklinikinių tyrimų duomenų, daugiau duomenų, reikalingų gydytojui, nėra.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kalcio hidroksido tirpalas arba praskiesta vandenilio chlorido rūgštis (tiek, kad tirpalo pH būtų 5 – 7,5), injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Dėžutė, kurioje yra 10 užpildytų švirkštų.
Kiekvienas užpildytas švirkštas yra įdėtas į lizdinę pakuotę.

6.6 Specialūs reikalavimai vaistiniam preparatui ruošti

Žr. 4.2 skyrių.