Yasnal

1. VAISTO PAVADINIMAS
YASNAL 5 mg plėvele dengtos tabletės
YASNAL 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS
Plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg donepezilio hidrochlorido.
Plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg donepezilio hidrochlorido.

3. VAISTO FORMA. Plėvele dengtos tabletės.
Yasnal 5 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos arba balkšvos, apvalios.
Yasnal 10 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonai rudos, apvalios.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos
Yasnal vartojama demencijos simptomams palengvinti pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo Alzhaimerio liga.

4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Iš pradžių geriama 5 mg 1 kartą per parą (vakare prieš pat miegą). Ši paros dozė vartojama bent mėnesį, kad susidarytų pusiausvyrinė donepezilio koncentracija plazmoje ir būtų galima įvertinti vaisto poveikį. Po mėnesio kliniškai įvertinus paciento būklę, donepezilio dozę galima padidinti iki 10 mg 1 kartą per parą. Didžiausia rekomenduojama paros dozė – 10 mg. Donepezilio vartojimo trukmė nenustatyta. Baigus jį vartoti, palankus poveikis palaipsniui išnyksta.
Kai yra inkstų ir kepenų nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra inkstų ar lengvas bei vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, skiriama tokia pat dozė, nes donepezilio hidrochlorido klirensas nekinta.
Vaikams
Yasnal nerekomenduojama skirti vaikams.

4.3. Kontraindikacija
Yasnal nereikėtų skirti, jei padidėjęs jautrumas donepezilio hidrochloridui, piperidino dariniams arba kuriam nors kitam šio vaisto komponentui.

4.4. Specialieji perspėjimai ir atsargumo priemonės
Gydymą donepeziliu turėtų pradėti ir stebėti gydytojas, turintis Alzhaimerio tipo demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Ši liga diagnozuojama atsižvelgiant į šiuolaikines rekomendacijas. Donepezilio hidrochlorido vartojimą galima pradėti tik tada, kai yra žmogus, galintis nuolat prižiūrėti, kaip pacientas vartoja šį vaistą. Gydymas tęsiamas tol, kol išlieka gydomasis poveikis, todėl jį reikėtų reguliariai tirti. Pastebėjus, kad gydomojo poveikio nebėra, vaisto vartojimą reikėtų nutraukti.
Anestezija. Donepezilis slopina cholinesterazę, todėl bendrosios anestezijos metu gali sustiprinti sukcinilcholino grupės vaistų sukeliamą raumenų tonuso sumažėjimą.
Širdies ir kraujagyslių sistemos ligos. Yasnal (kaip ir kiti cholinesterazės inhibitoriai) gali veikti širdį panašiai į parasimpatinės nervų sistemos stimuliaciją, todėl šio vaisto atsargiai skiriama pacientams, sergantiems sinusinio mazgo silpnumo sindromu, sunkia aritmija arba supraventrikulinio laidumo sutrikimais (sinoatrialine ar atrioventrikuline blokada). Prasidėjus traukuliams arba ištikus sinkopei, būtina patikrinti, ar nebūna širdies blokados arba ilgalaikių sinusinio mazgo sustojimo epizodų.
Virškinimo trakto ligos. Pacientus, kuriems yra didesnis opos pavojus (pvz., sirgusius opalige, vartojančius nesteroidinius vaistus nuo uždegimo), reikėtų atidžiai stebėti, nors klinikinių tyrimų metu donepezilis pepsinės opos ir kraujavimo virškinimo trakte nepadažnino.
Urogenitalinė sistema. Yasnal yra parasimpatomimetikas, todėl gali sukelti šlapinimosi sutrikimų.
Nervų ligos. Yasnal yra parasimpatomimetikas, todėl gali sukelti išplitusių traukulių (pastarieji gali būti ir Alzhaimerio ligos simptomas).
Kvėpavimo sistemos ligos. Pacientams, sergantiems bronchų astma arba lėtine obstrukcine plaučių liga, Yasnal skiriama atsargiai.
Yasnal neskiriama kartu su kitais acetilcholinesterazės inhibitoriais, cholinerginiais agonistais arba antagonistais.
Specialieji perspėjimai apie pagalbines medžiagas
Yasnal plėvele dengtoje 5 mg tabletėje yra 84 mg, 10 mg tabletėje – 168 mg laktozės. Vartojant šį vaistą pagal nurodymus, su kiekviena jo doze į organizmą patenka 84 mg arba 168 mg laktozės. Yasnal netinka pacientams, sergantiems laktazės nepakankamumu, galaktozemija arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcijos sindromu.

4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika
Donepezilio vartojimo klinikinės patirties yra nedaug, todėl apie galimą šio vaisto sąveiką žinoma ne viskas. Skiriant donepezilio, būtina atsižvelgti į galimą jo sąveiką su kitais vaistais.
Donepezilio hidrochloridas ir jo metabolitai neslopina teofilino, varfarino, cimetidino bei digoksino metabolizmo. Kartu vartojami cimetidinas ar digoksinas donepezilio metabolizmo taip pat neveikia.
In vitro atlikti tyrimai parodė, kad donepezilį metabolizuoja citochromo P450 izofermentas CYP3A4 ir (mažiau) CYP2D6. Dėl to CYP3A4 (pvz., itrakonazolis, eritromicinas), CYP2D6 (pvz., fluoksetinas) ir abiejų šių izofermentų (pvz., ketokonazolis, chinidinas) inhibitoriai slopina donepezilio metabolizmą. Šių abiejų kepenų izofermentų inhibitorius ketokonazolis padidino donepezilio koncentraciją sveikų savanorių kraujyje maždaug 30 %. Abiejų šių izofermentų induktoriai (pvz., rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas, alkoholis) mažina donepezilio koncentraciją kraujyje. Minėtųjų vaistų sukeliamo kepenų fermentų slopinimo ar indukcijos laipsnis nežinomas, todėl kartu su donepeziliu jie vartojami atsargiai.
Donepezilis gali susilpninti anticholinerginių vaistų (atropino, skopolamino, benzatropino, difenhidramino) poveikį. Vartojant šį vaistą kartu su sukcinilcholinu, kitais panašiai veikiančiais mioneuralinių sinapsių blokatoriais arba širdies laidžiąją sistemą veikiančiais beta blokatoriais, pasireiškia sinergistinė sąveika.

4.6. Nėštumas ir žindymas
Nėščioms žiurkėms didelėmis dozėmis duodant donepezilio, šiek tiek daugiau palikuonių gimė negyvų, šiek tiek mažiau jų išgyveno bent 4 dienas.
Duomenų apie Yasnal vartojimą nėščiosioms ir žindyvėms nėra, todėl joms šis vaistas nerekomenduojamas.
Vartojimas nėštumo metu – FDA kategorija C.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir dirbti su technika
Gebėjimas vairuoti ir dirbti su technika gali sutrikti dėl pačios ligos. Be to, Yasnal gali sukelti nuovargį, galvos svaigimą ir mėšlungį, ypač pradedant vartoti šį vaistą arba padidinus jo dozę. Ar pacientas gali vairuoti ir dirbti su technika, turėtų ištirti gydytojas.

4.8. Nepageidaujami poveikiai
Nepageidaujamų poveikių paprastai pasireiškia vartojant didesniąją donepezilio dozę. Dažniausi klinikinių tyrimų metu pastebėti šio vaisto nepageidaujami poveikiai yra viduriavimas, mėšlungis, nuovargis, pykinimas, vėmimas ir nemiga (jų pasireiškė daugiau kaip 5 % pacientų, donepezilio grupėje bent 2 kartus dažniau negu placebo). Be to, dažnai pasireiškė galvos skausmas, įvairių kūno vietų skausmas, nelaimingų atsitikimų, peršalimas, virškinimo trakto sutrikimų, apetito stoka ir galvos svaigimas.
Nepageidaujami poveikiai, kurių pasireiškė mažiau kaip 1 % pacientų:
širdies ir kraujagyslių sistema: hipertenzija, vazodilatacija, prieširdžių virpėjimas, krūtinės angina, miokardo infarktas, atrioventrikulinė blokada (pirmojo laipsnio), stazinis širdies nepakankamumas, arteritas, bradikardija, periferinių kraujagyslių sutrikimai, supraventrikulinė tachikardija, giliųjų venų trombozė, sinkopė;
CNS: haliucinacijos, drebulys, depresija, sujaudinimas, parestezijos, agresyvumas, galvos sukimasis, ataksija, nenustygimas, nervingumas, afazija, neįprasti sapnai, traukuliai;
virškinimo traktas: išmatų nelaikymas, pilvo skausmas, dvylikapirštės žarnos ar skrandžio opa, kraujavimas virškinimo trakte, kepenų funkcijos sutrikimai, hepatitas (dėl neaiškios priežasties sutrikus kepenų funkcijai, reikėtų svarstyti donepezilio vartojimo nutraukimo tikslingumą);
inkstai: dažnas šlapinimasis, nikturija, šlapimo nelaikymas;
jutimo organai: katarakta, neaiškus matymas;
plaučiai: dusulys, laringitas, bronchitas;
oda: išbėrimas, niežulys, dilgėlinė, ekchimozės, paraudimas dėl kraujo priplūdimo, prakaitavimas, purpura.
Nepageidaujamos reakcijos, kurių atsiradimui donepezilio įtaka nežinoma:
hematologinės: anemija, trombocitopenija, trombocitozė, eritropenija, eozinofilija;
nežymus kreatinino kinazės raumenų frakcijos koncentracijos plazmoje padidėjimas.

4.9. Perdozavimas
Pacientą, atsitiktinai arba tyčia perdozavusį donepezilio, gali ištikti cholinerginė krizė, kuri pasireiškia pykinimu, vėmimu, seilėtekiu, prakaitavimu, bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo susilpnėjimu, kolapsu ir traukuliais. Be to, gali pasireikšti raumenų silpnumas, kuriam apėmus kvėpavimo raumenis, gali ištikti mirtis.
Perdozavus Yasnal, reikėtų imtis palaikomųjų priemonių ir stebėti gyvybines funkcijas. Kaip priešnuodžio galima švirkšti tretinio anticholinerginio vaisto, pvz., atropino sulfato (jo injekcijos į veną kartojamos tol, kol pasireikš pageidaujamas poveikis: iš pradžių švirkščiama 1-2 mg, vėliau palaikymui – atsižvelgiant į klinikinį poveikį).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
ATC klasifikacijos kodas – N06DA02.

5.1. Farmakodinaminės savybės
Šiuolaikinės kai kurių Alzhaimerio ligos patogenezės simptomų teorijos teigia, kad susilpnėja cholinerginių impulsų perdavimas. Donepezilio hidrochloridas yra specifinio ir laikino veikimo acetilcholinesterazės (acetilcholiną ardančio fermento – cholinesterazės, kurios smegenyse daugiausia) inhibitorius. Tokiu būdu donepezilis didina acetilcholino koncentraciją sinapsėse ir cholinerginį aktyvumą. Šio vaisto poveikis acetilcholinesterazei in vitro yra daugiau kaip 1000 kartų stipresnis negu butirilcholinesterazei – fermentui, kurio daugiausia yra už CNS ribų. Klinikinių tyrimų metu Alzhaimerio demencija sergantiems pacientams 5 mg arba 10 mg dozėmis kartą per parą vartojamas donepezilis sukėlė acetilcholinesterazės aktyvumo sumažėjimą atitinkamai 63,6 % arba 77,3 % (matuota eritrocitų membranose, esant pusiausvyrinei vaisto koncentracijai plazmoje). Nustatyta, kad donepezilio hidrochlorido sukeltas eritrocitų acetilcholinesterazės aktyvumo sumažėjimas koreliuoja su ADAS-Cog (Alzhaimerio ligos vertinimo skalės pažintinei funkcijai) rodiklio pokyčiais. Donepezilio hidrochlorido poveikis neurologiniams sutrikimams netirtas, todėl šio vaisto įtaka ligos progresavimui nežinoma.
Klinikinio tyrimo metu donepezilio veiksmingumas išanalizuotas po 6 mėnesių trukmės gydymo, remiantis keliais Alzhaimerio ligos progresavimo kriterijais, įskaitant ADAS-cog ir CIBIC plus (bendrosioms funkcijoms vertinti). 818 pacientų buvo padalyti į tris grupės vartoti 5 mg donepezilio per parą, 10 mg donepezilio per parą arba placebą. Vartojus mažesniąją donepezilio dozę, ADAS-Cog rodiklis padidėjo vidutiniškai 1,5 balo, vartojus didesniąją – 2,9 balo (palyginus su placebo grupe). Pagerėjimas pagal CIBIC plus nustatytas 21 % pacientų, vartojusių 5 mg donepezilio per parą, ir 25 % pacientų, vartojusių 10 mg per parą (placebo grupėje – 14 % pacientų).

5.2. Farmakokinetinės savybės
Rezorbcija
Išgertas donepezilis rezorbuojamas pakankamu greičiu, didžiausia jo koncentracija plazmoje susidaro per 3‑4 val. Geriant 1‑10 mg donepezilio 1 kartą per parą, jo farmakokinetika būna linijinė. Maistas ir paros laikas, kai šio vaisto geriama, įtakos jo rezorbcijai neturi. Pusiausvyrinė koncentracija plazmoje susidaro po trijų vartojimo savaičių.
Pasiskirstymas
95 % donepezilio hidrochlorido būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Šio vaisto pasiskirstymo tūris žmogaus organizme, esant pusiausvyrinei koncentracijai, būna maždaug 12 l/kg kūno svorio.
Biotransformacija
Donepezilio hidrochloridas išskiriamas su šlapimu nemetabolizuotas. Be to, dalis šio vaisto metabolizuojama kepenyse, veikiant citochromo P450 sistemos izofermentams CYP2D6 ir 3A4, į kelis metabolitus. Vieno metabolito (6-O-desmetil donepezilio, kurio susidaro 11 %) poveikis yra toks pats kaip donepezilio.
Eliminacija
Suminis donepezilio hidrochlorido klirensas yra 0,13 l/kg/val. (10 l/val.). Maždaug 57 % donepezilio išskiriama per inkstus (dalis – nepakitusio), iki 15 % patenka į išmatas. Pusinis eliminacijos laikas – 70 val.
5.3. Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys
Donepezilio hidrochlorido LD50 per os žiurkių patinams buvo 36,9 mg/kg, patelėms – 32,6 mg/kg, į veną atitinkamai – 8 mg/kg ir 7,6 mg/kg. LD50 per os pelių patinams buvo 45,2 mg/kg, patelėms – 48,1 mg/kg, į veną atitinkamai – 3,7 mg/kg ir 4,8 mg/kg. Vieną kartą ir kartojamai duodamas donepezilis sukėlė toksinių poveikių CNS (kloninių traukulių, aktyvumo sumažėjimą, raumenų fascikuliaciją, drebulį, kvėpavimo susilpnėjimą, seilėtekį, ašarojimą, ašarų paraudimą, kniūbsčią kūno padėtį, svirduliuojančią eiseną, kūno paviršiaus temperatūros sumažėjimą, susigūžusią kūno laikyseną, miozę, kūno svorio ir maisto suvartojimo sumažėjimą), tačiau reikšmingų klinikinių patologinių ar autopsinių pokyčių nenustatyta. Pokyčių nesukėlusi dozė žiurkėms buvo 3 mg/kg, šunims – 5 mg/kg.
Žiurkių patinų vaisingumo donepezilis neveikė (pokyčių nesukėlusi dozė – 10 mg/kg), tačiau šio vaisto gavusios patelės mažiau ėdė, lėčiau augo jų kūno svoris, jos ilgiau rujojo (pokyčių nesukėlusi dozė – 3 mg/kg). Nėščioms žiurkėms duodamas donepezilis sukėlė toksinių poveikių CNS (pokyčių nesukėlusi dozė – 1 mg/kg) ir vaisiaus kūno svorio sumažėjimą (pokyčių nesukėlusi dozė – 4 mg/kg), tačiau embriotoksiškai ar teratogeniškai neveikė. Poveikio triušių vaisiams taip pat nenustatyta, tačiau patelės mažiau ėdė, lėčiau augo jų kūno svoris (pokyčių nesukėlusi dozė – 3 mg/kg). Poveikio žiurkių palikuonių augimui, funkciniam vystymuisi ir reprodukciniam pajėgumui (kai jie lytiškai subrendo) nenustatyta (pokyčių nesukėlusi dozė – 10 mg/kg).
Vartojimas nėštumo metu – JAV FDA kategorija C.
Mutageninio ar klastogeninio poveikio in vivo donepezilis nesukelia, tačiau klastogeninių poveikių nustatyta in vitro. Turimais literatūros duomenimis, donepezilio kancerogeniškumo tyrimai nebaigti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinės medžiagos
5 mg plėvele dengtos tabletės
Šerdyje: hidroksipropilceliuliozė, laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, kukurūzų krakmolas, magnio stearatas; plėvelėje: titano dioksidas (E171), hipromeliozė, makrogolis.
10 mg plėvele dengtos tabletės
Šerdyje: hidroksipropilceliuliozė, laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, kukurūzų krakmolas, magnio stearatas; plėvelėje: titano dioksidas (E171), hipromeliozė, makrogolis, geležies oksidas (E172).

6.2. Nesuderinamumas
Nežinomas.

6.3. Tinkamumo laikas
2 metai.

6.4. Specialiosios laikymo sąlygos
Laikyti temperatūroje iki 30 C.
Laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje.

6.5. Pakuotės medžiagos ir turinys
Aliuminio folijos ir PVC-PVDC folijos lapeliai dėžutėje:
4 lapeliai po 7 tabletes (5 mg);
4 lapeliai po 7 tabletes (10 mg).

6.6. Ruošimo ar vartojimo instrukcija
Specialių nurodymų nėra.