Clexane

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clexane 2000 anti-Xa IU/0,2 ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte
Clexane 4000 anti-Xa IU/0,4 ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte
Clexane 6000 anti-Xa IU/0,6 ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte
Clexane 8000 anti-Xa IU/0,8 ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte
Clexane 10000 anti-Xa IU/1,0 ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Enoksaparino natrio druskos koncentracija – 10000 anti-Xa TV/ml.

Kiekis švirkšte
2000
anti-Xa TV
4000
anti-Xa TV
6000
anti-Xa TV
8000
anti-Xa TV
10000
anti-Xa TV
Enoksaparino natrio druska
2000
anti-Xa TV
4000
anti-Xa TV
6000
anti-Xa TV
8000
anti-Xa TV
10000
anti-Xa TV
Injekcinis vanduo iki
0,2 ml
0,4 ml
0,6 ml
0,8 ml
1 ml

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas. Tirpalas tiekiamas paruoštais vartoti užpildytais švirkštais.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Venų tromboembolijos profilaktikai, ypač ortopedijoje ir bendrojoje chirurgijoje.
Venų tromboembolijos profilaktikai ligoniams, nevaikščiojantiems dėl lėtinių terapinių ligų paūmėjimo, įskaitant širdies nepakankamumą, kvėpavimo nepakankamumą, sunkias infekcines bei reumatines ligas.
Giliųjų venų trombozei (su plaučių embolija ar be jos) gydyti.
Ekstrakorporalinės trombozės profilaktikai hemodializės metu.
Nestabiliai krūtinės anginai ir miokardo infarktui be Q bangos gydyti (kartu su aspirinu).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Bendri nurodymai
Venų tromboembolijos profilaktikai pacientams, kuriems atlikta chirurginė operacija
Kai tromboembolijos pavojus yra vidutinis (pvz., atliekant pilvo operacijas), rekomenduojama švirkšti 2000 anti-Xa TV arba 4000 anti-Xa TV enoksaparino natrio druskos 1 kartą per parą po oda. Bendrojoje chirurgijoje pirmoji dozė švirkščiama 2 val. prieš operaciją.
Kai tromboembolijos pavojus yra didelis (pvz., atliekant ortopedines operacijas), rekomenduojama švirkšti 4000 anti-Xa TV 1 kartą per parą (pirmąją dozę – iki operacijos likus 12 val.) arba po 3000 anti-Xa TV 2 kartus per parą (pirmąją dozę –12‑24 val. po operacijos) po oda.
Dažniausiai enoksaparino natrio druskos vartojama vidutiniškai 7‑10 dienų, tačiau kai kuriems pacientams šio vaisto gali būti tikslinga skirti ilgiau – kol praeis veninės tromboembolijos pavojus ir pacientas pradės vaikščioti.

Įrodyta, kad, atlikus ortopedinę operaciją, po pradinio gydymo naudinga skirti 4000 anti-Xa TV enoksaparino natrio druskos 1 kartą per parą 3 savaites.
Specialios rekomendacijos dėl vartojimo intervalų, atliekant spinalinę ar epiduralinę anesteziją arba transkutaninę vainikinę revaskuliarizaciją, pateikiamos 4.4 skyriuje.

Venų tromboembolijos profilaktikai terapinėmis ligomis sergantiems pacientams
Rekomenduojama enoksaparino natrio druskos dozė – 4000 anti-Xa TV 1 kartą per parą (švirkščiama po oda). Šio vaisto vartojama bent 6 dienas, kol pacientas pradės normaliai vaikščioti, bet ne ilgiau kaip 14 dienų.

Giliųjų venų trombozei (su plaučių embolija ar be jos) gydyti
Švirkščiama po oda 150 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą arba po 100 anti-Xa TV/kg 2 kartus per parą. Pacientams, sergantiems komplikuotomis tromboembolinėmis ligomis, rekomenduojama švirkšti po 100 anti-Xa TV/kg 2 kartus per parą.
Dažniausiai enoksaparino natrio druskos vartojama vidutiniškai 10 dienų. Atitinkamu laiku pradedami vartoti geriamieji antikoaguliantai. Enoksaparino natrio druskos vartojama tol, kol pasireikš geriamųjų antikoaguliantų gydomasis poveikis, t.y. kol tarptautinis normalizuotas santykis (INR) taps 2-3.

Nestabiliai krūtinės anginai ir miokardo infarktui be Q bangos gydyti
Rekomenduojama enoksaparino natrio druskos dozė – 100 anti-Xa TV/kg kas 12 val. (švirkšti po oda). Kartu duodama gerti 100-325 mg aspirino 1 kartą per parą.
Enoksaparino natrio druskos vartojama bent 2 dienas, kol klinikinė būklė stabilizuojasi (dažniausiai 2-8 dienas).

Ekstrakorporalinės trombozės profilaktikai hemodializės metu
Rekomenduojama enoksaparino natrio druskos dozė – 100 anti-Xa TV/kg.
Jeigu yra didelis kraujavimo pavojus, dozė mažinama: kai prijungimas prie kraujotakos dvigubas, skiriama 50 anti-Xa TV/kg, kai viengubas – 75 anti-Xa TV/kg.
Enoksaparino natrio druskos švirkščiama į kontūro arterinę liniją hemodializės pradžioje. Nurodytų dozių paprastai pakanka 4 val. hemodializei. Pastebėjus fibrino siūlų (pvz., kai hemodializė trunka ilgiau), galima sušvirkšti dar 50‑100 anti-Xa TV/kg.

Ypatingos pacientų grupės

Vaikams
Ar saugu ir veiksminga enoksaparino natrio druskos vartoti vaikams, nenustatyta.

Senyviems pacientams
Jeigu inkstų funkcija nesutrikusi, senyviems paceintams dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Kraujavimo pavojus senyviems pacientams“, 5.2 skyriaus poskyrį „Senyviems pacientams“ bei 4.4 skyriaus poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Inkstų funkcijos sutrikimas
Žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei 5.2 skyriaus poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), enoksaparino natrio druskos dozę reikia koreguoti kaip nurodyta žemiau pateikiamose lentelėse, kadangi dėl sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo gerokai padidėja šio vaisto ekspozicija.

Gydomąsias dozes rekomenduojama koreguoti taip:
Įprasta dozė
Dozė sergant sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu
Po 100 anti-Xa TV/kg 2 kartus per parą
100 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą
150 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą
100 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą

Profilaktines dozes rekomenduojama koreguoti taip:

Įprasta dozė
Dozė sergant sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu
4000 anti-Xa TV 1 kartą per parą
2000 anti-Xa TV 1 kartą per parą
2000 anti-Xa TV 1 kartą per parą
2000 anti-Xa TV 1 kartą per parą

Enoksaparino natrio druskos vartojant ekstrakorporalinės trombozės profilaktikai hemodializės metu, šios dozavimo rekomendacijos negalioja.

Lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, sergantiems vidutinio laipsnio (kreatinino klirensas – 30‑50 ml/min.) arba lengvu (kreatinino klirensas – 50‑80 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimu, šio vaisto dozės koreguoti nereikia, tačiau juos rekomenduojama atidžiai stebėti kliniškai.

Pacientams, sergantiems kepenų funkcijos sutrikimu
Klinikinių tyrimų neatlikta, todėl kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams šio vaisto skiriama atsargiai.

Vartojimas
Geriausia švirkšti gulinčiam pacientui. Enoksaparino natrio druska švirkščiama giliai po oda. Jei naudojamas 2000 anti-Xa TV arba 4000 anti-Xa TV užpildytas švirkštas, tai prieš injekciją oro burbuliuko išstumti iš švirkšto negalima, kadangi gali sumažėti vaisto kiekis jame. Švirkščiama pakaitomis į kairiąją ir dešiniąją priekinę šoninę arba užpakalinę šoninę pilvo sienos dalį.
Adata visu ilgiu vertikaliai įduriama į odos raukšlę, švelniai laikomą nykščiu ir rodomuoju pirštu. Kol bus baigta švirkšti, odos raukšlės paleisti negalima. Baigus švirkšti, negalima masažuoti injekcijos vietos.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas enoksaparino natrio druskai, heparinui arba jo dariniams, įskaitant mažos molekulinės masės.
Aktyvus gausus kraujavimas ir didelį nekontroliuojamo kraujavimo pavojų keliančios būklės (įskaitant neseniai ištikusį hemoraginį insultą).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendri įspėjimai
Mažos molekulinės masės heparinų negalima kaitalioti vieno su kitu, kadangi skiriasi jų gamybos technologija, molekulinė masė, specifinis anti-Xa aktyvumas, vienetai ir dozavimas. Dėl šių priežasčių skiriasi jų farmakokinetika ir su tuo susijęs biologinis aktyvumas (pvz., antitrombininis aktyvumas, sąveika su trombocitais). Dėl to būtina atkreipti ypatingą dėmesį į kiekvieno patentinio vaisto vartojimo instrukciją ir ją tiksliai vykdyti.

Spinalinė ir epiduralinė anestezija
Aprašyta atvejų, kai pacientams, kuriems kartu buvo skiriama enoksaparino natrio druskos (kaip ir kitų antikoaguliantų) ir atliekama spinalinė ar epiduralinė anestezija, atsirado hematoma aplink stuburo smegenis, sukėlusi ilgalaikį ar negrįžtamą paralyžių. Ši komplikacija yra reta, kai enoksaparino natrio druskos paros dozė neviršija 4000 anti-Xa TV, tačiau jos pavojus padidėja, kai dozė didesnė, naudojami pooperaciniai ilgalaikiai kateteriai arba kartu vartojama kitų hemostazę veikiančių vaistų, pvz., nesteroidinių nuo uždegimo (žr. 4.5 skyriuje). Manoma, kad kraujavimo pavojus taip pat padidėja dėl trauminės ar kartojamos epiduralinio ar spinalinio tarpo punkcijos.
Jei sukeliama epiduralinė ar spinalinė anestezija (analgezija), tai, norint sumažinti kraujavimo pavojų, reikėtų atsižvelgti į enoksaparino natrio druskos farmakokinetiką (žr. 5.2 skyriuje): kateterį įkišti ir ištraukti geriausiai tada, kai enoksaparino natrio druskos antikoaguliacinis poveikis silpnas.
Pavartojus giliųjų venų trombozės profilaktikai rekomenduojamą enoksaparino natrio druskos dozę, kateterį įkišti arba ištraukti reikėtų ne anksčiau kaip po 10‑12 val., o vartojant šį vaistą didesnėmis dozėmis (po 100 anti-Xa TV/kg 2 kartus per parą arba 150 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą), – ne anksčiau kaip 24 val. po eilinės dozės. Ištraukus kateterį, kitą enoksaparino natrio druskos dozę galima švirkšti ne anksčiau kaip po 2 val.
Pacientui, kuriam sukeliama epiduralinė arba spinalinė anestezija, nutarus skirti antikoaguliantų, būtina labai kruopščiai ir dažnai tirti, ar nėra neurologinių požymių ar simptomų, pvz., skausmo nugaros vidurinėje linijoje, sensorinių ir motorinių deficitų (kojų nejautros ar silpnumo), žarnyno ir (arba) šlapimo pūslės disfunkcijos. Reikia perspėti pacientą, kad, pastebėjęs bent vieną iš aukščiau nurodytų požymių ar simptomų, nedelsdamas informuotų gydytoją. Įtarus spinalinę hematomą, reikia nedelsiant nustatyti diagnozę ir pradėti gydymą (atlikti stuburo smegenų dekompresiją ir kt.).

Heparino sukeliama trombocitopenija
Enoksaparino natrio druskos ypač atsargiai skiriama pacientams, kuriems heparinas buvo sukėlęs trombocitopeniją (su tromboze ar be jos).
Heparino sukeltos trombocitopenijos pavojus gali išlikti kelerius metus. Jei įtariama, kad anksčiau heparinas buvo sukėlęs trombocitopeniją, trombocitų agregacijos in vitro mėginių prognostinė vertė yra nedidelė. Tokiais atvejais skirti enoksaparino natrio druskos galima tik pasikonsultavus su šios srities specialistu.

Transkutaninės vainikinės revaskuliarizacijos procedūros
Kad būtų mažesnis kraujavimo (gydant nestabilią krūtinės anginą ir miokardo infarktą be Q bangos) po atliktos instrumentinės kraujagyslių operacijos pavojus, vamzdelį, kuriuo pasiekta kraujagyslė, pavartojus enoksaparino natrio druskos reikia palikti 6‑8 val. Vamzdelį ištraukus, kita enoksaparino natrio druskos dozė vartojama ne anksčiau kaip po 6‑8 val. Reikėtų stebėti, ar nėra kraujavimo arba hematomos formavimosi požymių vietoje, kur atlikta procedūra.

Nėščioms moterims, turinčioms dirbtinius mechaninius širdies vožtuvus
Reikiamų enoksaparino natrio druskos vartojimo tromboembolijos profilaktikai nėščioms moterims, turinčioms mechaninius dirbtinius širdies vožtuvus, tyrimų neatlikta. Klinikinio tyrimo metu nėščios moterys, turinčios mechaninius dirbtinius širdies vožtuvus, vartojo po 100 anti-Xa TV/kg enoksaparino 2 kartus per parą tromboembolijos profilaktikai. 2 iš 8 moterų susidarė kraujo krešulių, užkimšusių vožtuvus bei lėmusių mirtį (motinos ir vaisiaus). Enoksaparino natrio druskai esant rinkoje, gauta pavienių pranešimų apie dirbtinių mechaninių širdies vožtuvų širdies vožtuvų trombozę nėščioms moterims, šį vaistą vartojusioms tromboembolijos profilaktikai. Nėščioms moterims, turinčioms dirbtinius mechaninius širdies vožtuvus, tromboembolijos pavojus gali būti didesnis (žr. poskyryje „Dirbtiniai mechaniniai širdies vožtuvai”).

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams
Venų tromboembolijos profilaktikai vartojamos enoksaparino natrio druskos dozės neturi reikšmingos įtakos kraujavimo laikui ir bendrųjų kraujo koaguliacijos tyrimų rodikliams, neveikia trombocitų agregacijos ir fibrinogeno jungimosi prie trombocitų.
Didesnės enoksaparino natrio druskos dozės prailgina DATL (dalinį aktyvinto tromboplastino laiką) ir AKL (aktyvinto krešėjimo laiką). DATL ir AKL ilgėjimas neturi linijinės koreliacijos su enoksaparino natrio druskos antitrombozinio poveikio stiprėjimu, todėl šio vaisto aktyvumui stebėti yra netinkami ir nepatikimi.

Atsargumo priemonės

Negalima švirkšti į raumenis.

Kraujavimas
Vartojant šį vaistą (kaip ir kitus antikoaguliantus), gali prasidėti kraujavimas bet kurioje kūno vietoje (žr. 4.8 skyriuje). Prasidėjus kraujavimui, reikėtų išsiaiškinti jo vietą ir atitinkamai gydyti.
Enoksaparino natrio druskos (kaip ir kitų antikoaguliantų) skiriama atsargiai, kai padidėjęs kraujavimo pavojus:
sutrikusi hemostazė;
anamnezėje užfiksuota pepsinė opa;
po neseniai ištikusio išeminio insulto;
sergantiems nekontroliuojama sunkia arterine hipertenzija;
sergantiems diabetine retinopatija;
po neseniai atliktos neurologinės ar oftalmologinės operacijos;
kartu su hemostazę veikiančiais vaistais (žr. 4.5 skyriuje).

Dirbtiniai mechaniniai širdies vožtuvai
Reikiamų enoksaparino natrio druskos vartojimo trombozės profilaktikai pacientams, turintiems mechaninius dirbtinius širdies vožtuvus, tyrimų neatlikta. Pavieniais atvejais pasireiškė dirbtinių širdies vožtuvų trombozė vartojant enoksaparino natrio druskos trombozės profilaktikai. Vis dėlto įvertinti šiuos atvejus kliudo įtakos trombozei pasireikšti galėję turėti veiksniai (gretutinės ligos) ir klinikinių duomenų stygius. Dalis šią komplikaciją patyrusių pacienčių buvo nėščios moterys (tada trombozė lėmė moters ir vaisiaus mirtį). Nėščioms moterims, turinčioms dirbtinius širdies vožtuvus, tromboembolijos pavojus gali būti didesnis (žr. poskyryje „Nėščioms moterims, turinčioms dirbtinius mechaninius širdies vožtuvus”).

Kraujavimo pavojus senyviems pacientams
Senyviems pacientams, vartojantiems enoksaparino natrio druskos profilaktinėmis dozėmis, kraujavimo pavojaus padidėjimo nepastebėta. Vis dėlto jiems (ypač 80 metų ir vyresniems) didesnis kraujavimo pavojus gali kilti vartojant šį vaistą gydomosiomis dozėmis. Rekomenduojamas atidus klinikinis stebėjimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyriuose).

Inkstų funkcijos sutrikimas
Sergant inkstų funkcijos sutrikimu, padidėja enoksaparino natrio druskos ekspozicija ir dėl to – kraujavimo pavojus. Kai inkstų funkcijos sutrikimu yra sunkus (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), enoksaparino natrio druskos ekspozicija padidėja gerokai, todėl jo gydomąją ar profilaktinę dozę rekomenduojama koreguoti. Pacientams, sergantiems vidutinio laipsnio (kreatinino klirensas – 30‑50 ml/min.) arba lengvu (kreatinino klirensas – 50‑80 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimu, šio vaisto dozės koreguoti nereikia, tačiau rekomenduojama juos atidžiai stebėti kliniškai (žr. 4.2 ir 5.2 skyriuose).

Maža kūno masė
Pastebėta, kad profilaktinėmis pagal kūno masę nekoreguotomis dozėmis vartojamo enoksaparino natrio druskos ekspozicija mažiau kaip 45 kg sveriančioms moterims ir mažiau kaip 57 kg sveriantiems vyrams būna didesnė. Padidėjus enoksaparino natrio druskos ekspozicijai, gali padidėti kraujavimo pavojus, todėl tokius pacientus rekomenduojama atidžiai stebėti kliniškai (žr. 5.2. skyriaus poskyrį „Kūno masė“).

Trombocitų skaičiaus stebėjimas
Vartojant mažos molekulinės masės heparinus, taip pat yra heparino sukeliamos trombocitopenijos, kuri pasireiškia dėl antikūnų veiklos, pavojus. Trombocitopenijos pavojus didžiausias 5-21 enoksaparino natrio druskos vartojimo dieną, todėl trombocitų skaičių rekomenduojama tirti prieš skiriant enoksaparino natrio druskos ir (reguliariai) gydymo metu. Pasitvirtinus reikšmingam trombocitų skaičiaus sumažėjimui (30‑50 % lyginant su buvusiu iki gydymo), reikia nedelsiant nutraukti enoksaparino natrio druskos vartojimą ir gydyti kitaip.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Prieš skiriant natrio enoksaparino, rekomenduojama nutraukti hemostazę veikiančių vaistų vartojimą (išskyrus atvejį, kai jie neabejotinai būtini), pvz.:
sisteminių salicilatų, acetilsalicilo rūgšties ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant ketorolaką;
dekstrano 40, tiklopidino ir klopidogrelio;
sisteminių gliukokortikoidų;
trombolizinių ir antikoaguliantų;
kitų antitrombocitinių, įskaitant glikoproteino IIb/IIIa antagonistus.

Jei enoksaparino natrio druskos vis dėlto tenka skirti kartu su kuriuo nors iš šių vaistų, būtina atidžiai stebėti klinikinius ir laboratorinius rodiklius.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Su gyvūnais atliktais tyrimais fetotoksinio ar teratogeninio poveikio nenustatyta. Per vaikingų žiurkių placentą į vaisių patenka minimalus 35S- enoksaparino natrio druskos kiekis.

Nėra duomenų apie tai, kad antrąjį nėštumo trimestrą vartojamo enoksaparino natrio druskos patektų per moters placentos barjerą. Analogiškos informacijos apie pirmąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus nėra.

Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta, o su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys ne visada leidžia numatyti poveikį žmogui, todėl nėščiosioms šio vaisto skiriama tik tada, kai gydytojas nusprendžia, kad tai neabejotinai būtina.

Taip pat žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Nėščioms moterims, turinčioms dirbtinius mechaninius širdies vožtuvus“ bei „Dirbtiniai mechaniniai širdies vožtuvai“.

Žindymo laikotarpis
Žindančių žiurkių piene 35S- enoksaparino natrio druskos ar žymėtųjų jo metabolitų koncentracija būna labai maža.
Ar nepakitusio natrio enoksaparino išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Į virškinimo traktą patekusi enoksaparino natrio druska rezorbuotis neturėtų. Vis dėlto atsargumo dėlei enoksaparino natrio druskos vartojančioms moterims reikėtų patarti nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus enoksaparino natrio druskos neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kraujavimas
Vartojant enoksaparino natrio druskos (kaip ir kitus antikoaguliantus), gali prasidėti kraujavimas, jei yra rizikos veiksnių, pvz., organinių linkusių kraujuoti žaizdų, atliekamos invazinės procedūros, vartojami hemostazę veikiantys vaistai (žr. 4.5 skyriuje). Prasidėjus kraujavimui, reikėtų nustatyti jo vietą ir atitinkamai gydyti.
Aprašyta stipraus kraujavimo (įskaitant retroperitoninį ir intrakranialinį) atvejų, net pasibaigusių mirtimi.
Aprašyta atvejų, kai pacientų, kuriems kartu buvo skiriama enoksaparino natrio druskos ir atliekama spinalinė ar epiduralinė anestezija arba spinalinė punkcija, aplink nugaros smegenis atsirado hematoma, sukėlusi įvairaus sunkumo neurologinių sutrikimų, įskaitant ilgalaikį ar negrįžtamą paralyžių (žr. 4.4 skyrių).

Trombocitopenija
Aprašyta atvejų, kai pirmosiomis gydymo dienomis pasireiškė lengva trumpalaikė nesimptominė trombocitopenija, taip pat retų imuninės ir alerginės trombocitopenijos su tromboze atvejų. Kai kuriais atvejais dėl trombozės pasireiškė organų infarktas ar galūnių išemija (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Trombocitų skaičiaus stebėjimas“).

Lokalios reakcijos
Sušvirkštus enoksaparino natrio druskos po oda, gali atsirasti skausmas, hematoma ir nestiprus lokalus suerzinimas. Retais atvejais injekcijos vietoje atsiranda kietų uždegiminių mazgelių (tai nėra cistos su enoksaparino natrio druska). Po kelių dienų šie mazgeliai išnyksta, dėl jų enoksaparino natrio druskos vartojimo nutraukti nereikėtų. Išimtinais atvejais, vartojant hepariną ir mažos molekulinės masės hepariną dažniausiai injekcijos vietoje gali atsirasti odos nekrozė. Prieš prasidedant nekrozei, paprastai atsirasdavo purpura arba infiltruotų ir skausmingų eriteminių dėmių. Tai pastebėjus, enoksaparino natrio druskos vartojimą būtina nutraukti.

Kiti poveikiai
Retais atvejais gali pasireikšti odos (išbėrimas pūslėmis) ar sisteminių (anafilaktinių/anafilaktoidinių) alerginių reakcijų. Kai kuriais atvejais gali tekti nutraukti gydymą. Aprašyta labai retų odos vaskulito, susijusio su padidėjusio jautrumo reakcijomis, atvejų.
Aprašyta nesimptominio laikino trombocitų skaičiaus ir kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų.
Aprašyta hiperkalemijos atvejų vartojant hepariną ir mažos molekulinės masės hepariną.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir sunkumas
Atsitiktinis enoksaparino natrio druskos perdozavimas į veną, ekstrakorporaliai ar po oda gali sukelti kraujavimų. Išgertas (net labai didelėmis dozėmis) enoksaparino natrio druskos neturėtų rezorbuotis.

Priešnuodis ir gydymas
Antikoaguliacinį poveikį didele dalimi galima neutralizuoti lėtai švirkščiant protamino į veną. Protamino dozė priklauso nuo sušvirkštos enoksaparino natrio druskos dozės. 1 mg protamino neutralizuoja 100 anti-Xa TV natrio enoksaparino, sušvirkšto per 8 val. iki jo, antikoaguliacinį poveikį. Jei po enoksaparino natrio druskos injekcijos praėjo daugiau kaip 8 val. arba reikia antros protamino sulfato dozės, galima infuzuoti 0,5 mg protamino sulfato kiekvienam 100 anti-Xa TV natrio enoksaparino. Jei po enoksaparino natrio druskos injekcijos praėjo 12 val. arba daugiau, protamino sulfato gali nereikėti. Vis dėlto net didelės protamino dozės neutralizuoja ne visą enoksaparino natrio druskos anti-Xa aktyvumą (daugiausiai – apie 60 %) (žr. protamino druskų vartojimo informaciją).

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitromboziniai vaistai, heparino preparatai, ATC kodas – B01A B05

Enoksaparino natrio druskos yra mažos molekulinės masės heparinas (vidutinė molekulinė masė – apie 4500 daltonų).

Veiklioji medžiaga yra natrio druska. Preparato molekulinė masė pasiskirsčiusi taip:

<2000 daltonų ≤20%
2000 - 8000 daltonai ≥68%
>8000 daltonų ≤18%

Enoksaparino natrio druskos gaunama atliekant iš kiaulių žarnų gleivinės gauto heparino benzilo esterio šarminę depolimerizaciją. Preparato struktūros ypatybė yra 2-O-sulfo-4-enepiranosuroninės rūgšties grupė neredukuojančiame bei 2-N,6-O-disulfo-D-glukozaminas redukuojančiame grandinės gale. Maždaug 20% (15 - 25%) enoksaparino redukuojančių polisacharidinių grandinių galų yra 1,6 anhidro darinių.

Išgrynintose sistemose in vitro enoksaparino natrio druskos sukelia stiprų anti-Xa poveikį (maždaug 100 TV/mg) bei silpną anti-IIa ar antitrombininį poveikį (maždaug 28 TV/mg).
Tyrimų su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad esant didesnei nei 100-200 mg/ml enoksaparino koncentracijai, farmakodinaminiai parametrai išlieka panašūs.

Klinikinis veiksmingumas
Plačiame daugiacentriame tyrime dalyvavo 3171 pacientas, įtrauktas į jį krūtinės anginos arba miokardo infarkto be Q bangos ūminės fazės metu. Šie pacientai buvo randomizuoti kartu su aspirinu (100-325 mg per dieną) vartoti 100 anti-Xa TV/kg enoksaparino natrio druskos po oda kas 12 val. arba (pagal DATL) nefrakcionuoto heparino į veną. Jie turėjo būti gydomi ligoninėje 2‑8 dienas (iki klinikinės stabilizacijos, revaskuliarizacijos procedūrų arba išrašymo) ir stebimi iki 30 dienų. Palyginus su heparinu, enoksaparino natrio druska reikšmingai sumažino pakartotinės krūtinės anginos, miokardo infarkto ir mirčių skaičių. Santykinis rizikos sumažėjimas, skaičiuojant 14‑ąją dieną, buvo 16,2 % ir išliko visą 30 dienų laikotarpį. Be to, natrio enoksaparino grupės pacientams teko atlikti mažiau revaskuliarizacijos procedūrų (transkutaninių transluminalinių vainikinių angioplastikų, vainikinių arterijų šuntavimo operacijų) (santykinė rizika, skaičiuojant 30-ąją dieną, sumažėjo 15,8 %).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bendrosios savybės
Rekomenduojamomis dozėmis vartojamos enoksaparino natrio druskos farmakokinetikos parametrai po vienos injekcijos po oda, kartojant jo injekcijas po oda ir po vienos infuzijos į veną vertinti pagal anti-Xa ir anti-IIa aktyvumo plazmoje kitimą.
Enoksaparino natrio druskos anti-Xa ir anti-IIa farmakokinetikos rodikliai kiekybiškai vertinti patvirtintais amidolitiniais metodais su specifiniais substratais. Enoksaparino natrio druskos standartas kalibruotas pagal tarptautinį standartą mažos molekulinės masės heparinams (NIBCS).

Biologinis prieinamumas ir absorbcija
Absoliutus po oda sušvirkštos enoksaparino natrio druskos biologinis prieinamumas, skaičiuojant pagal anti-Xa aktyvumą, yra artimas 100 %. Sušvirkšto tirpalo tūris ir vaisto koncentracija jame, esanti 100‑200 mg/ml (10000‑20000 anti-Xa TV/ml) ribose, farmakokinetikos sveikų savanorių organizme parametrų neveikia.

Enoksaparino natrio druskos sušvirkštus po oda, didžiausias anti-Xa aktyvumas plazmoje nustatomas praėjus 3-5 val. (sušvirkštus 2000 anti-Xa TV, 4000 anti-Xa TV, 100 anti-Xa TV/kg ir 150 anti-Xa TV/kg, jo vidurkis būna atitinkamai 0,2, 0,4, 1 ir 1,3 anti-Xa TV/ml).
Nustatyta, kad rekomenduojamomis dozėmis vartojamo enoksaparino natrio druskos farmakokinetika yra linijinio pobūdžio, jos rodikliai vieno paciento organizme ir tarp skirtingų pacientų įvairuoja mažai. Kartojamai švirkščiant 4000 anti-Xa TV ar 150 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą sveikiems savanoriams po oda, enoksaparino natrio druskos pusiausvyrinė koncentracija susidarė antrą dieną (tuomet vidutinė šio vaisto ekspozicija buvo apie 15 % didesnė negu po vienos dozės). Enoksaparino natrio druskos aktyvumą esant pusiausvyrinei koncentracijai galima tiksliai numatyti remiantis vienos dozės farmakokinetikos duomenimis. Švirkščiant po 100 anti-Xa TV/kg 2 kartus per parą po oda, pusiausvyrinė koncentracija susidarė trečią ar ketvirtą dieną, vidutinė ekspozicija buvo apie 65 % didesnė negu po vienos dozės, vidutinė didžiausia pusiausvyrinė koncentracija – apie 1,2 TV/ml, vidutinė mažiausia pusiausvyrinė koncentracija – apie 0,52 TV/ml. Remiantis enoksaparino natrio druskos farmakokinetikos duomenimis, šis pusiausvyrinės koncentracijos skirtumas yra tikėtinas, ji lieka terapinėse ribose.
Sušvirkštus enoksaparino natrio druskos po oda, plazmoje susidaro anti-IIa aktyvumas, apie 10 kartų mažesnis negu anti-Xa, o didžiausias anti-IIa aktyvumas susidaro po maždaug 3‑4 val. (švirkščiant po 100 anti-Xa TV/kg 2 kartus per parą ir 150 anti-Xa TV/kg 1 kartą per parą, jo vidurkis būna atitinkamai 0,13 TV/ml ir 0,19 TV/ml).

Pasiskirstymas
Enoksaparino natrio druskos anti-Xa aktyvumo tariamasis pasiskirstymo tūris yra panašus į kraujo tūrį (maždaug 5 litrai).

Eliminacija ir metabolizmas
Enoksaparino natrio druskos klirensas yra mažas: infuzavus 1,5 mg/kg kūno svorio į veną per 6 val., vidutinis anti-Xa plazminis klirensas būna 0,74 l/val. Šio vaisto eliminacija turi vieną fazę, jos pusinis laikas, sušvirkštus vieną dozę po oda, yra apie 4 val., vartojant kartojamai – apie 7 val.

Daugiausia enoksaparino natrio druskos metabolizuojama kepenyse, vykstant desulfacijai ir (arba) depolimerizacijai į mažesnės molekulinės masės metabolitus, kurių biologinis aktyvumas gerokai mažesnis.
Apie 10 % veiklių fragmentų pašalinama per inkstus. Iš viso (veiklių ir neveiklių fragmentų pavidalo) per inkstus pašalinama 40 % pavartotos dozės.

Farmakokinetikos ypatybės tam tikroms žmonių populiacijoms
Senyviems pacientams
Kai inkstų funkcija normali, tai, remiantis populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, enoksaparino natrio druskos kinetikos pobūdis senyvų pacientų organizme nesiskiria nuo jaunesnių. Vis dėlto senstant inkstų funkcija silpnėja, todėl senyvų pacientų organizme enoksaparino natrio druskos eliminacija gali būti lėtesnė (žr. poskyryje „Inkstų funkcijos sutrikimas“, 4.2 skyriaus poskyryje „ Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei 4.4 skyriaus poskyryje „Kraujavimo pavojus senyviems pacientams”).

Inkstų funkcijos sutrikimas
Nustatyta linijinė priklausomybė tarp anti-Xa TV plazminio klirenso ir kreatinino klirenso esant pusiausvyrinei koncentracijai, o tai rodo enoksaparino natrio druskos klirenso mažėjimą silpnėjant inkstų funkcijai. Švirkščiant 4000 anti-Xa TV natrio enoksaparino 1 kartą per parą po oda ir esant pusiausvyrinei koncentracijai, lengvas (kreatinino klirensas 50‑80 ml/min.) ar vidutinio laipsnio (kreatinino klirensas 30‑50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas sukelia nežymų anti-Xa TV ekspozicijos, apskaičiuotos pagal plotą po koncentracijos kreive (PPK), padidėjimą, o sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.) – reikšmingą (vidutiniškai 65 %) (4.2 skyriaus poskyryje „ Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei 4.4 skyriaus poskyryje „Kraujavimo pavojus senyviems pacientams”).

Kūno masė
Švirkščiant 150 anti-Xa TV/kg enoksaparino natrio druskos 1 kartą per parą po oda, nutukusiems sveikiems savanoriams (kūno masės indeksas – 30‑48 kg/m2) nustatytas nežymiai didesnis vidutinis pusiausvyrinis anti-Xa aktyvumo PPK negu nenutukusiems kontrolinės grupės asmenims (didžiausia koncentracija plazmoje nepadidėjo). Po oda švirkščiant enoksaparino natrio druskos, pagal kūno masę koreguotas šio vaisto klirensas nutukusių asmenų organizme buvo mažesnis.
Nustatyta, kad, sušvirkštus vieną 4000 anti-Xa TV (nekoreguotą pagal kūno masę) dozę po oda, šio vaisto ekspozicija mažiau kaip 45 kg sveriančioms moterims būna 52 % didesnė, o mažiau kaip 57 kg sveriantiems vyrams – 27 % didesnė negu kontrolinės grupės (normalios kūno masės) asmenims (žr. 4.4 skyriaus poskyryje“ Maža kūno masė”).

Hemodializė
Vieno tyrimo metu, sušvirkštus vieną 25 anti-Xa TV/kg arba 50 anti-Xa TV/kg natrio enoksaparino dozę į veną, šio vaisto eliminacijos greitis buvo panašus, tačiau PPK – dvigubai didesnis negu kontrolinėje populiacijoje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ilgalaikių enoksaparino kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais neatlikta. Mutageninio poveikio in vitro (įskaitant Ames, pelių limfominių ląstelių mutacijos perdavimo testą bei žmonių limfocitų chromosomų abetacijos testą) ir in vivo (žiurkių kaulų čiulpų chromosomų aberacijos testas) metu mutageninio poveikio nepasireiškė. Po oda vartotas enoksaparinas (didžiausia tirta paros dozė – 20 mg/kg kūno svorio) poveikio žiurkių patinų bei patelių vaisingumui bei dauginimosi funkcijai nesukėlė. Tiriant teratogeninį poveikį vaikingoms žiurkėms bei triušiams po oda buvo švirkčiama enoksaparino (didžiausia tirta paros dozė – 30 mg/kg kūno svorio) Teratogeninio poveikio ar toksinio poveikio vaisiui nepasireiškė. 13 savaičių trukusio toksinio poveikio tyrimo su žiurkėmis bei šunimis (po oda švirkšta 15 mg/kg kūno svorio dozė) bei 26 savaites trukusio tyrimo su žiurkėmis bei beždžionėmis (po oda bei į veną švirkšta 10 mg/kg kūno svorio dozė) metu nepageidaujamo poveikio (išskyrus koaguliacijos slopinimą) nepasireiškė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Nemaišyti su kitomis medžiagomis.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Užpildytų švirkštų negalima užšaldyti.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Enoksaparino natrio druskos koncentracija – 10000 anti-Xa TV/ml.
Užpildyti švirkštai dėžutėje po 2 arba 10 vienetų.
Švirkšte yra 2000 anti-Xa TV (0,2 ml), 4000 anti-Xa TV (0,4 ml), 6000 anti-Xa TV (0,6 ml), 8000 anti-Xa TV (0,8 ml) arba 10000 anti-Xa TV (1,0 ml) enoksaparino natrio druskos.

6.6 Specialūs reikalavimai likučiams naikinti

Vaistinio preparato likučius ir atliekas naikinti laikantis vietinių reikalavimų.