Fluconazole Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluconazole Sandoz 100 mg kietos kapsulės
Fluconazole Sandoz 150 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kietoje kapsulėje yra 100 mg arba 150 mg flukonazolo.

Pagalbinė medžiaga – laktozės monohidratas.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė.
100 mg kapsulė yra dvispalvė: viena jos dalis balta, kita mėlyna.
150 mg kapsulė yra balta.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Medikamentu gydomos flukonazolui jautrių arba tikriausiai jautrių grybelių sukeltos infekcinės ligos:
ūminė ar pasikartojanti makšties kandidamikozė (jei lokalaus gydymo nepakanka);
gleivinės (įskaitant burnos, gerklės, stemplės gleivinę), odos ir gleivinės, neinvazinė bronchų ir plaučių kandidamikozė bei kandidurija ligoniams, kurių imunitetas nuslopintas;
sisteminė kandidamikozė (kandidemija, diseminuota sunki kandidamikozė, pilvaplėvės uždegimas).
Medikamentas tinka balkšvagrybių sukeltos ligos profilaktikai ligoniams, kuriems yra neutropenija (pvz., persodinant kaulų čiulpus).
Be to, vaisto vartojama, jei yra:
kriptokokų sukeltas meningitas pacientams, kurių imunitetas labai silpnas;
dermatofitų, balkšvagrybių ar kitokių grybelių padermių (Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) sukelta lėtinė odos liga (jei lokalaus gydymo nepakanka arba jis yra neveiksmingas).
Reikia laikytis tinkamo vaistų nuo grybelių vartojimo oficialių nurodymų. Vaikams tinka ne visos indikacijos. Išsamesnės informacijos pateikta 4.2 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Paros dozė priklauso nuo grybelio padermės ir jo sukeltos ligos sunkumo. Makšties kandidamikozei gydyti dažniausiai pakanka vienos dozės. Jei infekcinė liga gydoma pakartotinėmis dozėmis, vaisto būtina vartoti tol, kol klinikinių ir laboratorinių tyrimų duomenys parodys, jog aktyvi infekcija išnyko. Gydymą nutraukus per anksti, infekcinė liga gali pasikartoti.

Suaugę žmonės
Makšties kandidamikozė
Reikia išgerti vieną 150 mg dozę.

Gleivinės kandidamikozė
Ligonių, kurių imunitetas yra labai silpnas, burnos kandidamikozei ir balšvagrybių sukeltam stemplės uždegimui gydyti priklausomai nuo ligos sunkumo įprastinė paros dozė yra 50 – 100 mg. Ją reikia gerti 14 – 30 parų. Jei būtina, vaisto galima vartoti ilgiau.

Sisteminė kandidamikozė
Paprastai pirmąją parą reikia gerti įsotinamąją dozę, t. y. 400 mg, toliau kasdien gerti po 200 mg. Paros dozę galima didinti, t. y. gerti kartą per dieną 400 mg. Gydymo trukmė priklauso nuo pageidaujamų sveikatos pokyčių atsiradimo, tačiau paprastai trunka ne ilgiau kaip kelias savaites.

Kriptokokų sukeltas meningitas
Jei yra kriptokokų sukeltas meningitas, paprastai pirmąją parą reikia gerti 400 mg, toliau kartą per parą 200 – 400 mg. Šios ligos gydymo trukmė priklauso nuo pageidaujamų sveikatos pokyčių atsiradimo, tačiau paprastai trunka 6 – 8 savaites.
Žmonėms, kuriems yra ŽIV, kriptokokų sukelto meningito pasikartojimo profilaktikai kasdien reikėtų gerti 200 mg flukonazolo. Kadangi gali dažniau atsirasti atsparumas flukonazolui, pacientams, kuriems yra ŽIV, palaikomojo gydymo trukmę reikėtų nustatyti labai tiksliai.

Kandidamikozės profilaktika žmonėms, kuriems yra neutropenija
Kad liga nepasikartotų, kartą per dieną reikia gerti 50 – 400 mg (priklauso nuo pavojaus dydžio). Pacientams, kuriems pavojus sirgti sistemine infekcine liga yra labai didelis, pvz., ligoniams, kuriems dažniau gali atsirasti sunki ar ilgalaikė neutropenija, rekomenduojama paros dozė yra 400 mg. Gydymą reikia pradėti keliomis paromis anksčiau, negu prasideda neutropenija. Po to, kai kraujyje neutrofilų atsiranda daugiau negu 1000/mm3, vaisto būtina vartoti dar 7 paras.

Lėtinė grybelių sukelta odos liga
Tinea corporis, tinea cruris
Reikia gerti kartą per dieną 50 mg arba kartą per savaitę 150 mg flukonazolo. Gydymas tęsiamas 2 – 4 savaites.
Tinea pedis
Reikia gerti kartą per dieną 50 mg flukonazolo. Gydymas gali trukti net 6 savaites.

Vaikai
Flukonazolo nepatariama vartoti jaunesniems negu 16 metų vaikams, kadangi jiems vaisto saugumas ir veiksmingumas ištirtas nepakankamai. Jei šis medikamentas yra vienintelis, kurio vaikui vartoti būtina, rekomenduojama laikytis toliau nurodyto dozavimo.
Kaip ir gydant panašias suaugusių žmonių ligas, gydymo trukmė priklauso nuo paciento būklės ir mikrobiologinio tyrimo duomenų pokyčių. Didžiausia paros dozė vaikams yra 400 mg. Ją reikia gerti iš karto. Minėtos dozės viršyti negalima.
Kapsulės netinka vaikams, kurie negali vartoti geriamųjų vaistų. Be to, vartojant kapsulių, dozę tiksliai nustatyti, pvz., mg/kg kūno svorio, dažnai neįmanoma.

Vyresni negu 4 savaičių kūdikiai
Gleivinės kandidamikozė
Rekomenduojama flukonazolo paros dozė yra 3 mg/kg kūno svorio. Kad organizme greičiau nusistovėtų pusiausvyrinė koncentracija, pirmąją parą galima vartoti įsotinamąją dozę, t. y. 6 mg/kg kūno svorio.
Jei yra sisteminė kandidamikozė arba kriptokokų sukelta liga, reikia vartoti 6 – 12 mg/kg kūno svorio paros dozę (tiksli dozė priklauso nuo paciento būklės).

Kandidamikozės profilaktika vaikams, kuriems yra neutropenija
Atsižvelgiant į neutropenijos sunkumą ir trukmę, reikia vartoti 3 – 12 mg/kg kūno svorio paros dozę (žr. 4.2 skyriaus poskyrį “Suaugę žmonės”).

Senyvi pacientai
Ligoniams, kurių inkstų veikla nesutrikusi, tinka įprastinė dozė. Žmonėms, kurių inkstų veikla susilpnėjusi (kreatinino klirensas mažesnis negu 50 ml/min.), reikia dozuoti taip, kaip nurodyta toliau.

Pacientai, kurių inkstų veikla susilpnėjusi
Daugiausia flukonazolo šalinama su šlapimu nepakitusia forma. Vaisto geriant vieną kartą, dozės koreguoti nereikia, tačiau jei ligonis, kurio inkstų veikla susilpnėjusi, gydomas daugkartine doze, iš pradžių reikia gerti 50 – 400 mg, toliau paros dozę (priklausomai nuo indikacijų) reikia koreguoti remiantis lentelėje nurodytais duomenimis.

Kreatinino klirensas (ml/min.)
Rekomenduojamos dozės dalis (procentais)
Daugiau negu 50
100 %
50 arba mažiau (dializė nedaroma)
50 %
Pacientas reguliariai dializuojamas
100 % po kiekvienos dializės

Vartojimo metodas
Kapsulės yra geriamos. Jas reikia nuryti nepažeistas, užsigeriant stikline vandens. Geriausiai vaisto vartoti kasdien tuo pačiu laiku. Preparato vartojimo laikas nuo valgymo laiko nepriklauso.

4.3 Kontraindikacijos

Fluconazole Sandoz draudžiama vartoti pacientams, kurių yra padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai flukonazolui, į jį panašiems azolų grupės dariniams ar bet kuriai šio preparato pagalbinei medžiagai.
Flukonazolo negalima vartoti kartu su medikamentais, kurie ilgina QT intervalą ir kuriuos metabolizuoja CYP3A4, pvz., cisapridu, astemizolu, terfenadinu, halofantrinu, pimozidu, chinidinu (žr.4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Retai pastebėta (dažniausiai ligoniams, sergantiems sunkiomis ligomis) sunkaus toksinio poveikio kepenims atvejų. Dalis tokių pacientų mirė. Aiškaus priklausomumo tarp toksinio poveikio kepenims ir flukonazolo paros dozės, gydymo trukmės, paciento lyties bei amžiaus nepastebėta. Jei šiuo preparatu gydomo ligonio kepenų veiklos rodmenys tampa nenormalūs arba, gydymo pradžioje buvę nenormalūs, reikšmingai padidėja, jį būtina atidžiai stebėti. Jeigu pacientai, kuriems gydymo flukonazolu metu padidėja kepenų fermentų aktyvumas, toliau vartoja flukonazolo, būtina įvertinti gydymo naudą ir sunkaus toksinio poveikio kepenims atsiradimo riziką. Nutraukus vaisto vartojimą toksinis poveikis kepenims dažniausiai išnyksta.
Kai kurie azolai yra susiję su QT intervalo pailgėjimu. Šiuo medikamentu gydomiems pacientams retai pastebėta torsade de pointes atvejų. Remiantis klinikiniais duomenimis, flukonazolas gali ilginti QT intervalą, todėl šio vaisto reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems galimas didesnis polinkis į ritmo sutrikimą, pvz.:
yra įgimtas ar dokumentuotas įgytas QT intervalo pailgėjimas;
ligonis serga kardiomiopatija, ypač jei yra širdies veiklos nepakankamumas;
yra sinusinė bradikardija;
yra simptominė aritmija;
kartu vartojama medikamentų, kurių nemetabolizuoja CYP3A4, tačiau žinoma, jog jie ilgina QT intervalą (žr. 4.5 skyrių).
Prieš pradedant gydymą flukonazolu reikia pašalinti elektrolitų apykaitos sutrikimą, pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją.
Flukonazolu gydomiems ligoniams retai gali išsivystyti eksfoliacinis odos pažeidimas, pvz., Stevens-Johnsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė. Žmonės, sergantys AIDS, turi didesnį polinkį į įvairių medikamentų sukeltą sunkią odos reakciją. Jei manoma, kad gydant paviršinį odos grybelį atsiradusi egzantema yra susijusi su flukonazolu, tolesnį gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti. Jei ligoniams, kuriems yra invazinė ar sisteminė grybelių sukelta infekcinė liga, pasireiškia egzantema, juos reikia nuolat stebėti, o jei atsiranda odos pūslių ar daugiaformė eritema, flukonazolo vartojimą būtina nutraukti.
Retai pastebėta anafilaksinės reakcijos atvejų (žr. 4.8 skyrių).
Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
Jei kreatinino klirensas yra mažesnis negu 50 ml/min., flukonazolo dozę būtina mažinti (žr. 4.2 skyrių).
Jei vaisingo amžiaus moteriai reikalingas ilgalaikis gydymas flukonazolu, reikia apsvarstyti, kokios kontracepcijos priemonės jai tinka (žr. 4.6 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartoti draudžiama
Cisapridas (CYP3A4 substratas)
Pacientams, kurie flukonazolo vartojo kartu su cisapridu, pastebėtas nepageidaujamas poveikis širdžiai, įskaitant torsades de pointes, todėl flukonazolo vartoti kartu su cisapridu draudžiama.

Terfenadinas (vartojant 400 mg arba didesnę flukonazolo dozę; CYP3A4 substratas)
Pacientams, kurie kartu su azolo grupės preparatais vartojo terfenadino, dėl QTc intervalo pailgėjimo atsirado sunkių širdies ritmo sutrikimų, todėl buvo ištirta minėtų medikamentų sąveika. Nustatyta, kad 200 mg arba mažesnė flukonazolo paros dozė QTc intervalui įtakos nedaro. Kito tyrimo, kurio metu pacientams skirta 400 mg arba 800 mg flukonazolo paros dozę, duomenimis, vartojant 400 mg arba didesnę šio vaisto dozę kartu su terfenadinu, plazmoje reikšmingai padidėja pastarojo medikamento koncentracija, todėl vartoti terfenadino ir didesnę negu 400 mg flukonazolo dozę kartu draudžiama. Jei pastarojo vaisto vartojama mažesnė negu 400 mg dozė, pacientą reikia atidžiai stebėti.

Astemizolas (CYP3A4 substratas)
Per didelė astemizolo dozė skatina QT intervalo ilgėjimą, todėl gali išsivystyti sunkus skilvelių ritmo sutrikimas, torsades de pointes ar net sustoti širdis. Kadangi gali atsirasti sunkių, kartais net mirtinų, širdies veiklos pokyčių, fliukonazolo ir astemizolo kartu vartoti draudžiama.

Halofantrinas (CYP3A4 substratas)
Nustatyta, kad rekomenduojama gydomoji halofantrino dozė ilgina QTc (koreguotą QT) intervalą. Medikamentai, slopinantys CYP3A4, stabdo halofantrino metabolizmą, todėl flukonazolo ir halofantrino vartoti kartu draudžiama.

Medikamentai, darantys įtaką flukonazolo metabolizmui
Hidrochlortiazidas
Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais, kuriems flukonazolas skirtas kartu su kartotinomis hidrochlortiazido dozėmis, duomenimis, plazmoje 40 % padidėjo flukonazolo koncentracija. Remiantis šiais duomenimis, keisti dozę pacientams, kurie gydomi diuretikais, nereikia, tačiau į minėtus pokyčius gydytojas turėtų atsižvelgti.

Rifampicinas (CYP450 induktorius)
Vartojant flukonazolo kartu su rifampicinu, plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja flukonazolo koncentracijos ir laiko kreivė (AUC), sumažėja 25 %, o pusinės eliminacijos periodas sutrumpėja 20 %, todėl minėtų medikamentų vartojant kartu patariama apsvarstyti, ar nereikia didinti flukonazolo dozės.

Flukonazolo įtaka kitų vaistų metabolizmui
Flukonazolas yra stiprus citochromo P450 (CYP) izofermento 2C9 inhibitorius ir vidutinio stiprumo CYP izofermento 3A4 inhibitorius. Greta nustatytos sąveikos, kuri nurodyta toliau, plazmoje gali padidėti medikamentų, kuriuos metabolizuoja CYP2C9 ar CYP3A4 fermentai (pvz., skalsių alkaloidų, chinidino), koncentracija plazmoje, jei kartu su jais vartojama flukonazolo. Vadinasi, minėtų vaistų vartoti kartu reikia atsargiai, pacientus būtina atidžiai stebėti. Kadangi flukonazolo pusinės eliminacijos periodas ilgas, nutraukus vaisto vartojimą, fermentų aktyvumas gali būti slopinamas dar 4 – 5 paras.

Alfentanilis (CYP3A4 substratas)
400 mg flukonazolo vartojantiems savanoriams į veną suleidus 20 mikrogramų/kg kūno svorio alfentanilio dozę, galbūt dėl CYP3A4 slopinimo maždaug 2 kartus padidėjo plotas, kurį per 10 valandų koordinačių sistemoje riboja alfentanilio koncentracijos ir laiko kreivė (AUC10), o alfentanilio klirensas sumažėjo maždaug 55 %. Vartojant abu šiuos vaistus gali tekti koreguoti dozavimą.

Amitriptilinas ir nortriptilinas
Keliais atvejais, flukonazolo vartojant kartu su amitriptilinu, padidėjo šio vaisto koncentracija ir pasireiškė toksinis triciklių antidepresantų poveikis. Pastebėta, kad flukonazolas, vartojamas kartu su nortriptilinu, veikliu amitriptilino metabolitu, didina jo koncentraciją plazmoje. Kadangi gali pasireikšti toksinis amitriptilino poveikis, patariama stebėti šio vaisto koncentraciją, ir prireikus koreguoti jo dozę.

Antikoaguliantai (CYP2C9 substratas)
Varfarinu gydomiems ligoniams pradėjus vartoti flukonazolo, pastebėtas iki dviejų kartų pailgėjęs protrombino laikas. Manoma, kad šis pokytis atsiranda dėl varfarino metabolizmo CYP2C9 slopinimo. Būtina atidžiai stebėti pacientų, vartojančių kumarino grupės antikoaguliantų, tromboplastino laiką.

Benzodiazepinai (CYP3A4 substratai)
Jei 400 mg flukonazolo geriama kartu su 7,5 mg midazolamo, maždaug 3,7 karto padidėja AUC bei 2,2 karto pailgėja midazolamo pusinės eliminacijos periodas. 100 mg flukonazolo paros dozė, geriama kartu su 0,25 mg triazolamo, 2,5 karto didina AUC bei 1,8 karto ilgina triazolamo pusinės eliminacijos periodą. Nustatyta, kad flukonazolas, vartojamas kartu su triazolamu, stiprina ir ilgina šio vaisto poveikį. Jei flukonazolo vartojantį pacientą būtina gydyti benzodiazepinais, patariama apsvarstyti, ar nereikia mažinti benzodiazepino dozę, ir ligonį atidžiai stebėti.

Kalcio kanalų blokatoriai (CYP3A4 substratai)
Kai kuriuos dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius, įskaitant nifedipiną, isradipiną, nikardipiną, amlodipiną bei felodipiną, metabolizuoja CYP3A4 izofermentai. Mokslinės literatūros duomenimis, ligoniams, kurie itrakonazolo vartoja kartu su nifedipinu, isradipinu ar felodipinu, dažniau atsirasdavo žymi periferinė edema ir/ar kraujo serume padidėdavo kalcio kanalų blokatorių koncentracija. Tokia sąveika gali pasireikšti ir vartojant flukonazolo.

Karbamazepinas (CYP3A4 substratas)
Karbamazepino vartojant kartu su flukonazolu, dėl šio medikamento sukeliamo CYP3A4 slopinimo, kraujo plazmoje gali padidėti karbamazepino kiekis. Mokslinės literatūros duomenys rodo karbamazepino nepageidaujamo poveikio (pvz., galvos sukimosi, nestabilios eisenos, vaizdo dvejinimosi) padažnėjimą. Dėl šios priežasties, pasireiškus minėtiems simptomams reikia tikrinti karbamazepino koncentraciją kraujo plazmoje ir prireikus mažinti šio vaisto dozę.

Celekoksibas CYP2C9 substratas)
Klinikinio tyrimo duomenimis, 200 mg flukonazolo paros dozę vartojant kartu su 200 mg celekoksibo, pastarojo vaisto didžiausią koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) padidėja 68 %, o AUC – 134 %. Manoma, kad ši sąveika pasireiškia dėl CYP2C9, kuris metabolizuoja celekoksibą, slopinimo. Flukonazolu gydomiems ligoniams patariama vartoti pusę rekomenduojamos celekoksibo dozės.

Ciklosporinas (CYP3A4 substratas)
Kliniškai reikšminga ciklosporino sąveika su flukonazolu pastebėta vartojant 200 mg arba didesnę pastarojo vaisto dozę. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su pacientais, kuriems persodinti inkstai ir per parą vartojančių 200 mg flukonazolo ir 2,7 mg/kg kūno svorio ciklosporino, duomenimis, 1,8 karto padidėjo cilosporino AUC ir 50 % sumažėjo šio vaisto klirensas. Flukonazolu gydomų ligonių ciklosporino koncentraciją kraujyje rekomenduojama stebėti.

Didanozinas
Manoma, kad didanozino vartoti kartu su flukonazolu yra saugu ir kad pastarasis vaistas daro mažą įtaką didanozino farmakokinetikai bei veiksmingumui. Vis dėlto yra svarbu stebėti flukonazolo poveikį. Gali būti naudinga flukonazolo vartoti anksčiau negu didanozino.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai (CYP2C9 ir CYP3A4 substratai)
Jei kartu vartojama flukonazolo ir HMG-CoA reduktazės inhibitorių, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 (pvz., atorvastatino ir simvastatino) ar CYP2C9 (pvz., fluvastatino), padidėja miopatijos rizika. Dėl fluvastatino ir flukonazolo sąveikos fluvastatino AUC gali padidėti net 200 %. Jei manoma, kad flukonazolo ir HMG-CoA reduktazės inhibitorių vartoti kartu būtina, reikia laikytis atsargumo. Minėtų medikamentų vartojant kartu gali reikėti mažinti HMG-CoA reduktazės inhibitorių dozę. Reikia nuolat stebėti, ar pacientui neatsirado miopatijos arba rabdomiolizės požymių ir tikrinti, ar nepadidėjo kreatinkinazės (KK) aktyvumas. Gydymą HMG-CoA reduktazės inhibitoriais reikia nutraukti, jei gerokai padidėja kreatinkinazės aktyvumas ar nustatoma (arba įtariama) miopatija arba rabdomiolizė.

Losartanas (CYP2C9 substratas)
Flukonazolas slopina losartano vertimą veikliu metabolitu E-3174, nuo kurio priklauso didžioji dalis angiotenzino II receptoriams antagonistinio poveikio, pasireiškiančio losartanu gydomiems ligoniams. Kartu vartojamas flukonazolas gali didinti losartano koncentraciją bei mažinti jo veiklaus metabolito koncentraciją, todėl rekomenduojama stebėti, ar ligoniui, kuris gydomas minėtų vaistų deriniu, yra palaikomas reikiamas kraujo spaudimas.

Geriamieji kontraceptikai
Buvo atlikti du flukonazolo kartotinų dozių ir geriamųjų sudėtinių kontraceptikų kinetikos tyrimai. 50 mg flukonazolo paros dozė įtakos hormonų koncentracijai nedarė, o 200 mg – didino etinilestradiolio ir levonorgestrelio AUC atitinkamai 40 % ir 24 %, todėl mažai tikėtina, kad tokios kartotinos flukonazolo dozės gali turėti įtakos sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui.

Fenitoinas (CYP2C9 substratas)
Suleidus į veną 200 mg flukonazolo kartu su 250 mg fenitoino, 75 % padidėja pastarojo vaisto AUC ir 128 % Cmin (mažiausia koncentracija plazmoje). Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikia stebėti fenitoino koncentraciją plazmoje ir koreguoti šio vaisto dozę, kad išvengti toksinės vaisto koncentracijos.

Prednizonas (CYP3A4 substratas)
Nutraukus tris mėnesius trukusį gydymą flukonalolu, prednizonu gydomą ligonį, kuriam persodintos kepenys, ištiko Adisono ligos krizė. Nutraukus flukonazolo vartojimą, padidėjo CYP3A4 aktyvumas, todėl pagreitėjo prednizono skaldymas. Jei ligonis ilgai gydomas prednizonu kartu su flukonazolu, nutraukus pastarojo vaisto vartojimą, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda antinksčių nepakankamumo požymių.

Rifabutinas (CYP3A4 substratas)
Pastebėta flukonazolo ir rifabutino sąveikos, dėl kurios serume padidėjo pastarojo medikamento koncentracija, atvejų. Pacientams, kurie gydomi flukonazolu ir rifabutinu, buvo uveito atvejų, todėl minėtų vaistų kartu vartojančius ligonius reikia atidžiai stebėti.

Sulfanilkarbamido junginiai (CYP2C9 substratas)
Ištyrus sveikus savanorius nustatyta, kad flukonazolas ilgina kartu su juo vartojamų sulfanilkarbamido junginių (chlorpropamido, glibenklamido, glipizido bei tolbutamido) pusinės eliminacijos periodą. Ligoniai, sergantys cukriniu diabetu, flukonazolo ir geriamųjų sulfanilkarbamido junginių vartoti kartu gali, tačiau reikia nepamiršti, kad dažniau galima hipoglikemija, todėl būtina atidžiai stebėti gliukozės kiekį kraujyje.

Takrolimuzas ir sirolimuzas (CYP3A4 substratai)
Jei kartu su flukonazolu du kartus per parą vartojama po 0,15 mg/kg kūno svorio takrolimuzo, šio vaisto Cmin plazmoje padidėja 1,4 karto (vartojant 100 mg flukonazolo) arba 3,1 karto (vartojant 200 mg flukonazolo). Flukonazolo ir takrolimuzo vartojant kartu, pastebėta toksinio poveikio inkstams atvejų. Nors flukonazolo ir sirolimuzo sąveika neištirta, galima tikėtis panašios sąveikos, kaip su takrolimuzu. Pacientus, kurie takrolimuzo ar sirolimuzo ir flukonazolo vartoja kartu, reikia atidžiai stebėti dėl takrolimuzo/sirolimuzo koncentracijos kraujo plazmoje pokyčių bei toksinio poveikio.

Teofilinas
14 parų kasdien vartojant po 200 mg flukonazolo, teofilino vidutinis plazmos klirensas sumažėjo 18 %. Pacientus, kurie vartoja didelę teofilino dozę, arba ligonius, kuriems yra didesnė teofilino toksinio poveikio rizika, gydymo flukonazolu metu patariama atidžiai stebėti ir prireikus koreguoti teofilino dozę.

Trimetreksatas
Flukonazolas gali slopinti trimetreksato metabolizmą, todėl šio vaisto koncentracija kraujo plazmoje gali padidėti. Jei flukonazolo ir trimetreksato kartu vartoti būtina, reikia atidžiai tikrinti trimetreksato kiekį kraujo serume ir stebėti, ar nepasireiškia šio vaisto toksinis poveikis.

Zidovudinas
Sąveikos tyrimų duomenimis, 200 mg arba 400 mg flukonazolo paros dozė, vartojama kartu su zidovudinu, didina (tikriausiai dėl gliukuronizavimo slopinimo) pastarojo medikamento AUC atitinkamai 20 % ir 40 %. Jeigu pacientas gydomas minėtų vaistų deriniu, būtina stebėti, ar neatsirado su zidovudinu susijusio nepageidaujamo poveikio.

Farmakodinaminė sąveika
Medikamentai, ilginantys QT intervalą
Klinikinių atvejų duomenimis, flukonazolas gali sąlygoti QT intervalo pailgėjimą, todėl gali atsirasti sunkus širdies ritmo sutrikimas. Ligonius, kurie vartoja flukonazolo kartu su kitais medikamentais, ilginančiais QT intervalo trukmę, reikia atidžiai stebėti, kadangi galimas suminis abiejų vaistų poveikis.

Amfotericinas B
In vitro ir in vivo tyrimų su gyvūnais metu nustatytas amfotericino B ir azolo junginių antagonizmas. Imidazolo grupės junginiai slopina grybelio ląstelių sienelėse ergosterolio sintezę. Amfotericinas B prisijungia prie ląstelės sienelės sterolų, todėl pakinta sienelės laidumas. Ar šis antagonizmas reikšmingas klinikai, nežinoma. Panašų poveikį gali sukelti amfotericino B ir cholesterilsulfato kompleksinis junginys.

Sąveikos tyrimų duomenys rodo, kad maistas, cimetidinas, antacidiniai preparatai ar viso kūno švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais, atliekamas dėl kaulų čiulpų persodinimo, išgerto flukonazolo absorbcijai kliniškai reikšmingos įtakos nedaro.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Reikiamų duomenų apie flukonazolo vartojimą nėštumo metu nėra. Kelių šimtų nėščių moterų, kurios per pirmuosius tris nėštumo mėnesius vieną ar kelis kartus vartojo standartinę flukonazolo paros dozę (mažiau negu 200 mg), klinikinio stebėjimo duomenimis, nepageidaujamas poveikis vaisiui nepasireiškė. Žinoma, kad nėščių moterų, tris mėnesius ar ilgiau dėl kokcidioidomikozės gydytų didelėmis (400 – 800 mg) flukonazolo dozėmis, naujagimiams buvo dauginių sklaidos trūkumų, įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, gigantišką priekinį momenėlį, šlaunų išlinkimą ir žastikaulio sąaugą su stipinkauliu. Sąryšis tarp šių pokyčių ir flukonazolo vartojimo yra neaiškus.
Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.
Flukonazolo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, kai moteris serga gyvybei pavojinga infekcine liga. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu.

Žindymo laikotarpis
Flukonazolas išsiskiria su žindyvės pienu, kuriame jo koncentracija būna mažesnė negu moters kraujo plazmoje. Išgėrus vienkartinę standartinę 200 mg arba mažesnę flukonazolo dozę galima žindyti toliau. Jei flukonazolo vartojama pakartotinai ar didelė dozė, žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flukonazolas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai, tačiau minėtą darbą dirbantiems žmonėms negalima pamiršti, kad retkarčiais gali atsirasti galvos svaigimas ar prasidėti traukuliai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Lentelėje išvardyti klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4048 pacientai, 7 arba daugiau parų vartoję fliukonazolo, metu pastebėti su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Organų sistemų klasės
Dažni
(nuo ≥1/100 iki <1/10)

Nedažni
(nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Reti
(nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Bendri sutrikimai

Nuovargis, bendras negalavimas, astenija, karščiavimas

Nervų sistemos sutrikimai
Galvos skausmas
Traukuliai, mieguistumas, parestezija, drebulys, galvos svaigimas, burnos džiūvimas, padidėjęs prakaitavimas, skonio pokyčiai

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Egzantema
Niežulys
Eksfoliacinis odos pažeidimas (Stevens-Johnsono sindromas)
Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas
Apetito nebuvimas, vidurių užkietėjimas, virškinimo sutrikimas, gausus dujų išėjimas

Skeleto, raumenų, ir jungiamojo audinio sutrikimai

Raumenų skausmas

Psichikos sutrikimai

Nemiga, mieguistumas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Kliniškai reikšmingas AST, ALT ir šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas
Tulžies stazė, hepatoceliulinė gelta, klinikai reikšmingas bendro bilirubino kiekio padidėjimas
Hepatoceliulinė nekrozė
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Mažakraujystė

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksija

Nepageidaujami reiškiniai ŽIV infekuotiems pacientams pastebėti dažniau (21 %) negu kitiems pacientams (13 %), tačiau jų pasireiškimas ŽIV infekuotiems ir neinfekuotiems ligoniams buvo panašus.
Be to, toliau išvardyti nepageidaujami reiškiniai, pastebėti kitais atvejais (pvz., atvirų klinikinių tyrimų metu ar po to, kai vaistas pateko į rinką).

Organų sistemų klasės
Reti
(nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
Labai reti
(<1/10 000)
Širdies sutrikimai
Skilvelinė aritmija (QT intervalo pailgėjimas, torsade de pointes)

Nervų sistemos sutrikimai
Traukuliai

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nuplikimas
Eksfoliacinis odos pažeidimas (Stevens-Johnsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė), daugiaformė eksudacinė eritema, nuolatinis vaistų sukeltas išbėrimas, dilgėlinė, ūmi generalizuota egzanteminė pūslinė
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Kepenų nepakankamumas, kepenų uždegimas, hepatoceliulinė nekrozė

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija, angioedema, veido edema, niežulys
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Leukopenija, įskaitant neutropeniją ir agranulocitozę, trombocitopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, hipokalemija

4.9 Perdozavimas

Perdozavus taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas, prireikus išplaunamas skrandis. Didžioji dalis flukonazolo išsiskiria su šlapimu. Vaisto šalinimą turėtų skatinti forsuota diurezė. Trijų valandų trukmės hemodializė maždaug 50 % sumažina flukonazolo koncentraciją kraujo plazmoje.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Rezorbcinio veikimo priešgrybeliniai vaistai, triazolo grupės dariniai.
ATC kodas. J02AC01

Flukonazolas yra triazolo junginys, slopinantis grybelių dauginimąsi. Jis specifiškai slopina grybelių ergosterolio sintezę, todėl sutrinka ląstelių sienelės sintezė. Flukonazolas yra labai specifiškas grybelių citrochromo P450 fermentams. 50 mg flukonazolo paros dozė, vartojama 28 paras, vyrų testosterono ar vaisingų moterų steroidų koncentracijai serume reikšmingos įtakos nedaro.
Medikamentu gydomos kai kurių grybelių, įskaitant mieliagrybius (pvz., Candida albicans), Cryptococcus padermes ir dermatofitus, sukeltos ligos. Candida krusei flukonazolui yra atspari. 40 % Candida glabrata padermių yra būdingas pirminis atsparumas flukonazolui. Be to, šiuo preparatu negalima gydyti Aspergillus padermių sukeltų ligų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Suleisto į veną arba išgerto flukonazolo farmakokinetika yra tokia pati.

Absorbcija
Išgertas flukonazolas gerai absorbuojamas. Jo koncentracija plazmoje (ir sisteminis biologinis prieinamumas) yra didesnė negu 90 %, palyginti su į veną suleisto vaisto koncentracija. Vaisto absorbcijai iš virškinimo trakto maistas įtakos nedaro. Jei flukonazolo išgeriama nevalgius, didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda po 0,5 - 1,5 valandos, pusinės eliminacijos periodas iš plazmos trunka maždaug 30 valandų. Jei kasdien geriama vienkartinė flukonazolo dozė, per 4 - 5 paras plazmoje nusistovi vaisto koncentracija, atitinkantis 90 % pusiausvyrinės medikamento koncentracijos plazmoje.
Pirmąją parą išgėrus įsotinamąją dozę, kuri yra dvigubai didesnė už įprastinę paros dozę, vaisto koncentracija, atitinkanti 90 % pusiausvyrinės medikamento koncentracijos kraujo plazmoje, atsiranda per dvi paras.

Pasiskirstymas
Tariamasis pasiskirstymo tūris atitinka bendrą vandens kiekį organizme. Prie plazmos baltymų prisijungia tik 11 - 12 % flukonazolo.
Flukonazolas pasiskirsto visame organizmo vandens kiekyje. Jo koncentracija seilėse ir plazmoje būna tokia pati. Pacientams, sergantiems grybelių sukeltu smegenų dangalų uždegimu, flukonazolo koncentracija smegenų skystyje atitinka maždaug 80 % vaisto koncentracijos plazmoje.
Flukonazolo koncentracija raginiame odos sluoksnyje, epidermyje, dermoje bei prakaitą išskiriančiose liaukose būna didesnė negu plazmoje. Medikamentas kaupiasi raginiame odos sluoksnyje. Kartą per parą geriant 50 mg flukonazolo, po 12 parų jo koncentracija raginiame odos sluoksnyje būna 73 mikrogramai/g, o praėjus 7 paroms po vartojimo nutraukimo – 5,8 mikrogramo/g. Vartojamo kartą per savaitę 150 mg flukonazolo koncentracija raginiame odos sluoksnyje septintąją parą po vaisto gėrimo būna 23,4 mikrogramo/g, o septintąją parą po antrosios dozės gėrimo – 7,1 mikrogramo/g.
Vartojant 4 mėnesius kas savaitę 150 mg flukonazolo, sveikuose naguose vaisto koncentracija būna 4,05 mikrogramo/g, o grybelio pažeistuose - 1,8 mikrogramo/g. Baigus gydymą, flukonazolo kiekį naguose galima nustatyti net po 6 mėn.
Tyrimo, kurio metu lyginta flukonazolo koncentracija seilėse ir kraujo plazmoje, išgėrus vieną 100 mg flukonazolo dozę (kapsulės ar suspensijos, kuri buvo laikoma išskalautoje burnoje 2 minutes ir po to nuryjama, forma), duomenimis, išgėrus suspensijos, didžiausia flukonazolo koncentracija seilėse atsirado po 5 min. ir buvo 182 kartus didesnė už seilėse didžiausią koncentraciją, kuri atsirado išgėrus flukonazolo kapsulę po 4 valandų. Maždaug po 4 valandų flukonazolo koncentracija seilėse abiem atvejais buvo vienoda. Vidutinis plotas, kurį koordinačių sistemoje per 96 valandas riboja flukonazolo koncentracijos seilėse ir laiko kreivė (AUC(0-96)), išgėrus suspensijos buvo didesnis, negu išgėrus kapsulę. Abiejų vaisto formų šalinimo iš seilių ir plazmos greitis buvo panašus.

Šalinimas
Daugiausia flukonazolo šalinama pro inkstus. Maždaug 80 % išgertos dozės šalinama su šlapimu nepakitusia forma. Vaisto klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Kraujyje cirkuliuojančių metabolitų nenustatyta.
Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo makšties kandidamikozei gydyti pakanka vienos dozės, o kitoms ligoms gydyti flukonazolo galima gerti kartą per parą ar net per savaitę.
Vaikai flukonazolą šalina daug greičiau negu suaugę žmonės. Vaisto pusinės eliminacijos periodas iš vaikų ir 5 – 15 metų paauglių organizmo trunka 15,2 – 17,6 val.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis metu nustatyta, kad flukonazolas labiausiai veikia kepenis. Didelė medikamento dozė sukelia kepenų svorio padidėjimą, šio organo ląstelių hipertrofiją bei laikiną riebalinę kepenų infiltraciją. Be to, vartojant didelę dozę, didėja transaminazių aktyvumas bei mažėja cholesterolio ir trigliceridų kiekis serume. Žiurkėms, vartojusioms didelę flukonazolo dozę, antinksčių, kiaušidžių ir sėklidžių svoris padidėjo, o gimdos sumažėjo.

Kancerogeninis poveikis
Ilgalaikių tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu duomenų, kuriais remiantis būtų galima įtarti, jog flukonazolas gali sukelti kancerogeninį poveikį žmogui, nepastebėta.

Mutageninis poveikis
Mutageninio poveikio tyrimų metu flukonazolo sukeltų pokyčių nenustatyta.

Poveikis vaisingumui
Dauginimosi tyrimų su žiurkėmis metu padaugėjo hidronefrozės, inkstų geldelių išsiplėtimo atvejų, daugiau embrionų žuvo. Dažnesni anatominiai pokyčiai, lėtesnis kaulėjimas, ilgesnis bei sutrikęs jauniklių atsivedimas žiurkėms yra susijęs su estrogenų sintezės slopinimu. Toksinio poveikio dauginimuisi tyrimų su triušiais metu buvo vaisiaus išsimetimų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys
Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas
Natrio laurilsulfatas

Kapsulės lukštas
100 mg kapsulė
Želatina
Titano dioksidas
Indigokarminas
Šelakas
Juodasis geležies oksidas (E172)
Propilen glikolis (E1520)

150 mg kapsulė
Želatina
Titano dioksidas
Šelakas
Juodasis geležies oksidas (E172)
Propilen glikolis (E1520)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis
100 mg. 7, 10, 20, 28, 50 arba 100 kapsulių.
150 mg. 1, 2, 4 arba 6 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.