EMETRON

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

EMETRON 2 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 2 mg ondansetrono (ondansetrono hidrochlorido dihidrato pavidalu)

Vienoje ampulėje (4 ml) yra 8 mg ondansetrono.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje ampulėje (4 ml) yra 192 mg sorbitolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas.

Tirpalas yra bespalvis arba beveik bespalvis, skaidrus, be matomų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiems žmonėms

Citostatikų ar radioterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.

Vaikams

Chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo (CSPV) slopinimas vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus.

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo (PPV) slopinimas bei profilaktika vaikams, vyresniems nei 1 mėnesio amžiaus.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kad prireikus būtų galima keisti dozę ir vartojimo būdą, be injekcinio/infuzinio tirpalo, tiekiami geriamieji EMETRON preparatai.

Chemoterapijos arba radioterapijos sukeliamas pykinimas ir vėmimas

Vėžio gydymo metodų sukeliamas vėmimas, priklauso nuo chemoterapinių preparatų dozės ir nuo chemoterapijos derinimo su radioterapija būdo. Vėmimui slopinti EMETRON dozavimą reikia nustatyti, atsižvelgiant į galimą vėmimo stiprumą.

Suaugusiems žmonėms

Vėmimą sukelianti chemoterapija ir radioterapija

Prieš pat chemoterapiją arba radioterapiją rekomenduojama į raumenis arba lėtai į veną sušvirkšti 8 mg ondansetrono dozę

Kad po 24 valandų nepasireikštų vėlyvasis arba ilgalaikis vėmimas, reikia vartoti geriamųjų EMETRON preparatų.

Stiprų vėmimą sukelianti chemoterapija, pvz., gydymas didele cisplatinos doze

Ondansetrono galima gerti, leisti į raumenis arba veną.

Prieš pat chemoterapiją galima į raumenis arba lėtai į veną sušvirkšti 8 mg ondansetrono dozę. Didesnę negu 8 mg, bet ne didesnę kaip 32 mg, dozę reikia tik infuzuoti į veną. Tokiu atveju prieš infuziją reikiamą tirpalo kiekį reikia atskiesti 50 – 100 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo arba kitokio tinkamo infuzinio skysčio (žr. 6.6 skyrių) ir ne greičiau kaip per 15 min. sulašinti į veną.

Medikamento galima dozuoti ir kitokiu būdu: prieš pat chemoterapiją į raumenis arba lėtai į veną suleisti 8 mg dozę, po to arba dar 2 kartus, kas 2-4 val., tokią pat dozę švirkšti į raumenis ar veną, arba 24 valandas nepertraukiamai į veną infuzuoti po 1 mg/val.

Jeigu prieš chemoterapiją į veną sušvirkščiama 20 mg deksametasono natrio fosfato, ondansetrono vėmimą slopinantis poveikis sustiprėja.

Kad praėjus 24 valandoms po chemoterapijos nepasireikštų vėlyvasis arba ilgalaikis vėmimas, reikia vartoti geriamųjų EMETRON preparatų.

Vaikų populiacija

CSPV vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams

CSPV gydymo dozę galima apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) arba kūno svorį (žr. toliau). Skaičiuojant dozavimą pagal kūno svorį, apskaičiuojamos didesnės dozės lyginant su apskaičiuojamomis pagal KPP (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Ondansetrono tirpalą būtina atskiesti 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės tirpalu (žr. 6.6 skyrių), arba kitais tinkamais infuziniais skysčiais (žr. 6.6 skyrių) ir lėtai, ne greičiau kaip per 15 min., suleisti į veną.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie EMETRON vartojimą užsitęsusio ar vėlyvo CSPV profilaktikai nėra. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie EMETRON vartojimą vaikams spindulinio gydymo sukeltam pykinimui ir vėmimui gydyti nėra.

Dozavimas pagal KPP

EMETRON reikia vartoti prieš pat chemoterapiją vienkartine į veną leidžiama 5 mg/m² doze. Didžiausios į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima. Vartojamą per burną dozę galima pradėti vartoti po dvylikos valandų ir tęsti vartoti iki 5 dienų (žr. 1 lentelę).

Didžiausios suaugusiųjų 32 g paros dozės viršyti negalima.

1 lentelė. Dozavimas CSPV pagal KPP vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams.

^a Didžiausios į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima.

^b Didžiausios suaugusiųjų 32 g paros dozės viršyti negalima.

Dozavimas pagal kūno svorį

Skaičiuojant dozavimą pagal kūno svorį apskaičiuojamos didesnės dozės lyginant su apskaičiuojamomis pagal KPP (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Ondansetrono reikia vartoti prieš pat chemoterapiją vienkartine į veną suleidžiama 0,15 mg/kg doze. Didžiausios į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima. Kitas dvi į veną leidžiamas dozes reikia vartoti kas 4 valandas. Didžiausios suaugusiųjų 32 mg paros dozės viršyti negalima.

Vartojamą per burną dozę galima pradėti vartoti po dvylikos valandų ir tęsti vartoti iki 5 dienų (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Dozavimas pagal kūno svorį vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams, kuriems taikoma chemoterapija.

^a Į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima.

^b Bendros suaugusiųjų 32 mg paros dozės viršyti negalima.

Senyviems žmonėms

Vyresni kaip 65 metų pacientai ondansetroną toleruoja gerai, todėl jiems dozės, vaisto vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tokiems ligoniams dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gerokai sumažėja ondansetrono klirensas ir gerokai pailgėja pusinės jo eliminacijos laikas kraujo serume. Tokiems ligoniams didesnės nei 8 mg paros dozės vartoti negalima.

Žmonėms, kurių organizme yra silpnas sparteino (debrisochino) metabolizmas

Tokių pacientų organizme ondansetrono pusinės eliminacijos laikas nekinta, todėl, vartojant kartotines dozes, jų organizme medikamento ekspozicija būna tokia pat kaip ir kitų žmonių. Vadinasi, minėtiems ligoniams paros dozės ar preparato vartojimo intervalų keisti nereikia.

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas

Suaugusiems žmonėms

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai rekomenduojama į raumenis arba lėtai į veną suleisti vienkartinę 4 mg ondansetrono dozę sukeliant anesteziją.

Pasireiškusiam pooperaciniam pykinimui ir vėmimui gydyti rekomenduojama į raumenis arba lėtai į veną suleisti vieną 4 mg dozę.

Vaikų populiacija

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas (PPV) vaikams nuo 1 mėnesio amžiaus ir paaugliams

Vaikams, kuriems prieš operaciją sukeliama bendroji anestezija, PPV profilaktikai galima lėtai (ne greičiau nei per 30 sekundžių) į veną leisti vienkartinę 0,1 mg/kg kūno svorio (daugiausiai 4 mg) dozę prieš, sukeliant anesteziją arba ją sukėlus.

Vaikams, kuriems prieš operaciją sukeliama bendroji anestezija, PPV gydymui galima lėtai (ne greičiau nei per 30 sekundžių) į veną leisti vienkartinę 0,1 mg/kg kūno svorio (daugiausia 4 mg) ondansetrono dozę.

Duomenų apie ondansetrono vartojimą vaikams, jaunesniems nei 2 metų amžiaus, PPV gydymui nėra.

Senyviems žmonėms

Ondansetrono vartojimo senyvų žmonių pooperacinio pykinimo ir vėmimo prevencijai bei gydymui patirtis yra maža, tačiau žinoma, jog chemoterapiniais preparatais gydomi vyresni nei 65 metų žmonės šį vaistinį preparatą toleruoja gerai.

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tokiems pacientams dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Žmonių, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ondansetrono klirensas yra daug mažesnis, o pusinės eliminacijos laikas kraujo serume daug ilgesnis. Tokiems pacientams negalima vartoti didesnės nei 8 mg paros dozės, todėl juos patariama gydyti parenteraliniu būdu vartojamais arba geriamaisiais preparatais.

Žmonėms, kurių organizme yra silpnas sparteino (debrisochino) metabolizmas

Tokių pacientų organizme ondansetrono pusinės eliminacijos laikas nekinta, todėl, vartojant kartotines dozes, jų organizme medikamento ekspozicija būna tokia pat kaip ir kitų žmonių. Vadinasi, minėtiems ligoniams paros dozės ar vaistinio preparato vartojimo intervalų keisti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Draudžiama vartoti kartu su apomorfinu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai kuriems žmonėms, kurie alergiški kitokiems selektyvaus poveikio 5 HT₃ receptorių antagonistams, pasireikšdavo padidėjusio organizmo jautrumo reakcija.

Kvėpavimo sutrikimus reikia gydyti simptomiškai, o gydytojai turi skirti jiems ypatingą dėmesį, nes tai gali būti padidėjusio jautrumo reakcijas pranašaujantys požymiai.

Ondansetronas, sukelia nuo dozės priklausomą QT intervalo pailgėjimą (žr. 5.1 skyrių). Be to, vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie pacientams, vartojusiems ondansetrono, pasireiškusį Torsade de pointes. Ondansetrono turi nevartoti pacientai, kuriems yra paveldėtas ilgo QT sindromas. Ondansetrono reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra arba gali pasireikšti QT intervalo pailgėjimas, įskaitant pacientus, kuriems yra sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, stazinis širdies nepakankamumas, bradiaritmijos, arba tiems, kurie yra gydomi kitais vaistiniais preparatais, sukeliančiais intervalo pailgėjimą arba eletrolitų pusiausvyros sutrikimų.

Prieš skiriant ondansetrono, reikia koreguoti hipokalemiją ir hipomagnezemiją.

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje gauta pranešimų apie serotoninerginį sindromą (įskaitant sutrikusią psichiką, vegetacinės nervų sistemos nestabilumą ir nervų bei raumenų sutrikimus), pasireiškusį ondansetroną vartojant kartu su kitais serotinerginiais vaistiniais preparatais (įskaitant selektyviuosius serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI) ir serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius (SNRI)). Jei ondansetroną kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais vartoti būtina, patartina tinkamai stebėti pacientą.

Kadangi žinoma, jog ondansetronas lėtina žarnų turinio slinkimą storosiomis žarnomis, todėl suleidus ondansetrono, pacientus, kuriems yra poūmės žarnų obstrukcijos simptomų, būtina sekti.

Pacientams po adenoidų ir tonzilių šalinimo operacijų, pykinimo ir vėmimo profilaktika ondansetronu gali daryti mažiau pastebimą kraujavimą, todėl pavartojus ondansetrono reikia atidžiai stebėti tokių pacientų būklę.

Vaikų populiacija

Ondansetroną kartu su hepatotoksiškais chemoterapiniais preparatais vartojančius vaikus reikia atidžiai stebėti dėl kepenų funkcijos sutrikimo.

Chemoterapijos sukeltas pykinimas ir vėmimas

Dozę skaičiuojant mg/kg kūno svorio ir vartojant 3 dozes kas 4 valandas, bendra paros dozė bus didesnė, negu vartojant vienkartinę 5 mg/m² dozę ir po to geriamąją vaistinio preparato dozę. Šių dviejų dozavimų veiksmingumo palyginimas nebuvo nustatytas klinikinių tyrimų metu. Kryžminio palyginimo metu nustatyta, kad abiejų schemų veiksmingumas yra panašus (žr. 5.1 skyrių).

Užpildyto švirkšto galiuko gaubtelio sudėtyje yra sausos natūralios latekso gumos, kuri gali sukelti alergines reakcijas lateksui jautriems žmonėms.

4.4 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kad ondansetronas indukuotų arba slopintų vaistinių preparatų, kurių paprastai su juo vartojama, metabolizmą, duomenų nėra. Specifiniais tyrimais nustatyta, jog ondansetrono ir alkoholio, temazepamo, furozemido, alfentanilio, tramadolio, morfino, lidokaino, tiopantalio ar propofolio sąveika nepasireiškia.

Ondansetroną metabolizuoja kepenų citochromo P-450 fermentai CYP3A4, CYP2D6 ir CYP1A2. Kadangi ondansetroną gali metabolizuoti keli metaboliniai fermentai, vieno fermento slopinimas ar sumažėjęs jo aktyvumas (pvz., genetinis CYP2D6 nepakankamumas) yra normaliai kompensuojamas kitų fermentų, todėl neturi didesnio poveikio bendram ondansetrono klirensui ir dozavimui.

Ondansetrono vartojant kartu su QT ilginančiais vaistiniais preparatais gali dar labiau pailgėti QT intervalas. Ondansetrono vartojant kartu su kardiotoksinį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais (pvz., antraciklinais, įskaitant doksorubiciną, daunorubiciną, ar trastuzumabu), antibiotikais (pvz., eritromicinu ar ketokonazolu), antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., amjodaronu) ir beta adrenoreceptorių blokatoriais (pvz., atenololiu ar timololiu), gali padidėti aritmijų rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje gauta pranešimų apie serotoninerginį sindromą (įskaitant sutrikusią psichiką, autonominį nestabilumą ir nervų bei raumenų sutrikimus), pasireiškusį ondansetroną vartojant kartu su kitais serotininerginiais vaistiniais preparatais (įskaitant selektyviuosius serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI) ir serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius (SNRI)) (žr. 4.4 skyrių).

Apomorfinas

Atsižvelgiant į gautus duomenis apie apomorfino hidrochlorido vartojimo kartu su ondasetronu metu pasireiškusią sunkią hipotenziją ir sąmonės netekimą, minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti draudžiama.

Fenitoinas, karmazepinas ir rifampicinas

Stipriais CYP3A4 induktoriais (t. y. fenitoinu, karmazepinu ir rifampicinu) gydomiems pacientams padidėja oralinis ondansetrono klirensas ir sumažėja jo koncentracija kraujyje.

Tramadolis

Nedidelių tyrimų duomenimis, ondansetronas gali sumažinti tramadolio analgetinį poveikį.

4.5 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar saugu ondansetrono vartoti nėščioms moterims, netirta. Tyrimų su bandomaisiais gyvūnais duomenimis, nei tiesioginio, nei netiesioginio žalingo poveikio embriono ar vaisiaus raidai, nėštumo eigai ir perinataliniam bei postnataliniam vystymuisi vaistinis preparatas nedaro. Vis dėlto nėščioms moterims ondansetrono vartoti nepatariama, kadangi remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais ne visuomet galima numatyti, koks poveikis pasireikš žmogui.

Žindymo laikotarpis

Tyrimai rodo, kad į žindančių gyvūnų pieną ondansetrono patenka. Todėl ondansetronu gydomoms moterims rekomenduojama kūdikio krūtimi nemaitinti.

4.6 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio psichomotorinei reakcijai tyrimų metu ondansetronas darbingumo netrikdė, centrinės nervų sistemos neslopino. Remiantis ondansetrono farmakologinėmis savybėmis, tokio poveikio nesitikima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Pateikiami labai dažni, dažni ir nedažni nepageidaujamo poveikio reiškiniai pasireiškė klinikinių tyrimų metu, atsižvelgiant į placebą. Parnešimai apie labai retus ir labai retus nepageidaujamo poveikio reiškinius gauti vaistiniam preparatui jau esant rinkoje.

Atsižvelgiant į indikaciją ir vartojant standartines rekomenduojamas ondansetrono dozes, nepageidaujamas poveikis pasireiškė toliau nurodytu dažniu.Vaikams ir paaugliams pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į pasireiškusius suaugusiems žmonėms.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: greito tipo alerginė reakcija, kartais gali būti sunki, įskaitant anafilaksiją.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: galvos skausmas.

Nedažni: traukuliai, judesių sutrikimai, (įskaitant ekstrapiramidines reakcijas, pvz., distonines reakcijas, okulogirinę krizę ir diskineziją)¹.

Reti: svaigulys, atsirandantis vaistinio preparato greitai suleidus į veną.

Akių sutrikimai

Reti: laikinas matymo sutrikimas (pvz., miglotas matymas), daugiausia leidžiant į veną.

Labai reti: praeinantis aklumas, dažniausiai pasireiškiantis vaistinio preparato leidžiant į veną².

Širdies sutrikimai

Nedažni: aritmijos, krūtinės skausmas su ST segmento nusileidimu ar be jo, bradikardija.

Reti: QT intervalo pailgėjimas (įskaitant Torsade de pointes)

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: šilumos ar karščio pojūtis, paraudimas.

Nedažni: hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: žagsėjimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: besimptomis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas³.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: injekcijos į veną vietos reakcijos.

¹ Pasireiškė be aiškių ar ilgalaikių klinikinių pasekmių.
² Daugeliu praneštų atvejų aklumas baigdavosi per 20 min. Daugumai pacientų buvo taikoma chemoterapija vaistiniais preparatais, turinčiais cisplatinos. Kai kurie trumpalaikio apakimo atvejai buvo kortikalinės kilmės.
³ Šis poveikis dažniausiai pasireiškė cisplatinos preparatais gydomiems pacientams.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į pasireiškusius suaugusiems žmonėms.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Duomenų apie ondansetrono perdozavimą nedaug. Daugeliu atvejų, jo perdozavus, atsiranda tokių pat simptomų, kaip ir vartojant rekomenduojamą dozę (žr. 4.8 skyrių). Pranešta, kad perdozavus pasireiškė regėjimo sutrikimų, sunkus vidurių užkietėjimas, hipotenzija ir vagotonijos priepuoliai su trumpalaike antrojo laipsnio AV blokada.

Ondansetronas ilgina QT intervalą nuo dozės priklausomu būdu. Perdozavimo atveju rekomenduojama stebėti EKG.

Gydymas

Specifinio priešnuodžio prieš ondansetroną nėra, todėl visais atvejais, įtarus perdozavimą, reikia taikyti simptominį ir reikiamą palaikomąjį gydymą.

Ipekakuanos preparatų vartoti nerekomenduojama, kadangi jų poveikis dėl ondansetrono sukeliamo vėmimo slopinimo neturėtų pasireikšti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės   

Farmakoterapinė grupė – pykinimą ir vėmimą slopinantys vaistai, serotonino (5HT₃) antagonistai, ATC kodas – A04AA01.

Veikimo mechanizmas

Ondansetronas yra stipraus ir labai selektyvaus poveikio 5 HT₃ receptorių antagonistas. Kokiu būdu jis slopina pykinimą ir vėmimą, tiksliai nenustatyta.

Chemoterapijos ir radioterapijos metu plonojoje žarnoje gali daugiau išsiskirti 5 HT, kuris stimuliuodamas 5 HT₃ receptorius, aktyvina nervo klajoklio aferentinius impulsus, todėl gali sukelti vėmimą. Ondansetronas tokio reflekso kilimą blokuoja.

Dėl nervo klajoklio aferentinių impulsų aktyvinimo daugiau 5 HT gali išsiskirti ir ketvirtojo smegenų skilvelio dugne esančioje struktūroje, vadinamoje Area postrema, todėl vėmimas galimas ir dėl 5 HT poveikio galvos smegenims. Taigi chemoterapijos arba radioterapijos sukeltą pykinimą ir vėmimą ondansetronas tikriausiai slopina blokuodamas ir galvos smegenyse, ir periferijoje esančius 5 HT₃ receptorius.

Kokiu būdu ondansetronas slopina pooperacinį pykinimą ir vėmimą, nežinoma, tačiau manoma, jog tokiu pat, kaip ir sukeltą citostatikų.

Farmakodinaminis poveikis

Prolaktino koncentracijos kraujo plazmoje medikamentas nekeičia.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Vaikų populiacija

CSPV

Ondansetrono veiksmingumas, gydant vėžio chemoterapijos sukeltą vėmimą ir pykinimą, buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 415 pacientai nuo 1 iki 18 metų amžiaus (S3AB3006), metu. Chemoterapijos dieną pacientai gavo arba 5 mg/m² ondansetrono į veną ir po po 8–12 valandų 4 mg per burną vartojamo ondansetrono arba 0,45 mg/kg ondansetrono į veną ir po po 8–12 valandų per burną vartojamo placebo . Po chemoterapijos abi grupės 3 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą. Blogiausią chemoterapijos dieną vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 49 % (5 mg/m² ondansetrono į veną kartu su 4 mg per burną vartojamo ondansetrono vartojusiųjų gupėje) ir 41 % (0,45 mg/kg ondansetrono į veną kartu su per burną vartojamu placebu vartojusiųjų gupėje). Po chemoterapijos abi grupės 3 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą. Nepageidaujamų reiškinių bendrasis pobūdis ir dažnis abiejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, atlikto su 438 pacientais nuo 1 iki 17 metų amžiaus, metu nustatyta visiška vėmimo kontrolė blogiausią chemoterapijos dieną:

• 73 % pacientų, kai 5 mg/m² ondansetrono buvo vartojama į veną kartu su 2–4 mg per burną vartojamo deksametazono;
• 71 % pacientų, kai chemoterapijos dieną 8 mg ondansetrono sirupo buvo vartojama kartu su 2–4 mg per burną vartojamo deksametazono.

Po chemoterapijos abi grupės 2 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą.

Nepageidaujamų reiškinių bendrasis pobūdis ir dažnis abiejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Ondansetrono veiksmingumas buvo tiriamas atviro, nelyginamojo, vienos grupės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 75 vaikai nuo 6 iki 48 mėnesių amžiaus, metu (S3A40320). Visi vaikai gavo tris ondansetrono dozes po 0,15 mg/kg į veną 30 minučių prieš chemoterapiją ir vėliau ketvirtą ir aštuntą valandą po pirmos dozės. Vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 56 % pacientų.

Kito atviro, nelyginamojo, vienos grupės klinikinio tyrimo (S3A239) metu buvo tiriamas ondansetrono 0,15 mg/kg dozės, leidžiamos į veną, veiksmingumas, vėliau vartojant dvi per burną vartojamo ondansetrono dozes po 4 mg vaikams iki 12 metų amžiaus ir po 8 mg vaikams, vyresniems nei 12 metų amžiaus (bendras vaikų skaičius: 28). Vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 42 % pacientų.

PPV

Ondansetrono vienkartinės dozės veiksmingumas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 670 vaikai nuo 1 iki 24 mėnesių amžiaus (amžius nuo apvaisinimo ≥ 44 savaitės, svoris ≥ 3 kg), metu. Dalyvavusiems pacientams buvo paskirta planinė operacija su bendra nejautra, ir jų būklė pagal ASA (angl. American Society of Anesthesiologists) buvo ≤ III. Vienkartinė ondansetrono 0,1 mg/kg dozė buvo leidžiama per pirmas penkias minutes pradėjus taikyti anesteziją. Pacientų, kuriems pasireiškė mažiausiai vienas vėmimo epizodas per 24 valandų vertinimo laikotarpį, santykis placebą vartojusiųjų grupėje buvo didesnis negu vartojusiųjų ondansetroną (atitinkamai 28 % ir 11 %, p <0,0001).

Dvigubai aklu būdu buvo atlikti keturi placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, dalyvaujant 1469 vyriškos ir moteriškos lyties pacientams (nuo 2 iki 12 metų amžiaus), kuriems buvo taikoma bendra nejautra. Pacientai buvo atrinkti vartoti arba vienkartinę ondansetrono dozę į veną (0,1 mg/kg – vaikams, sveriantiems mažiau nei 40 kg, ir 4 mg – vaikams, sveriantiems daugiau nei 40 kg; pacientų skaičius – 735), arba placebą (pacientų skaičius – 734). Tiriamasis vaistinis preparatas buvo vartojamas mažiausiai 30 sekundžių prieš pat anesteziją arba iškart ją pradėjus. Ondansetronas buvo gerokai veiksmingesnis nei placebas pykinimo ir vėmimo profilaktikai. Šių tyrimų rezultatai apibendrinti 3 lentelėje.

3 lentelė. PPV profilaktika vaikams. Gydymo poveikis po 24 valandų.

CR – nėra vėmimo epizodų, pasveikimas arba vaisto vartojimo nutraukimas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartotinių ondansetrono dozių farmakokinetika nekinta.

Absorbcija

Injekuoto į raumenis ir į veną ondansetrono sisteminė ekspozicija organizme yra ekvivalentiška.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 70 – 76 % ondansetrono.

Išgerto, į raumenis ar veną injekuoto ondansetrono pasiskirstymas suaugusių žmonių organizme yra panašus, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, yra 140 l.

Biotransformacija

Iš kraujo ondansetronas išvalomas daugiausiai kepenų metabolizmo, kuriame dalyvauja kelios fermentų reakcijų rūšys, būdu. Jeigu CYP 2D6 fermentų nėra (debrisochino polimorfizmas), ondansetrono farmakokinetika nekinta.

Eliminacija

Iš kraujo ondansetronas išvalomas daugiausiai kepenų metabolizmo būdu.Mažiau negu 5 % rezorbuotos dozės iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaisto pavidalu.

Išgerto, injekuoto į raumenis ar veną ondansetrono pasiskirstymas organizme yra toks pat, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3 val.

Specialių grupių ligoniai

Lytis

Nustatyta, kad moterų organizme išgerto ondansetrono rezorbuojama daugiau ir greičiau, o sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris, nustatyti atsižvelgiant į kūno svorį, yra mažesni.

Vaikai ir paaugliai (nuo 1 mėnesio iki 17 metų amžiaus)

Operuojamų 1–4 mėnesių amžiaus vaikų (n = 19) klirensas, apskaičiuotas pagal kūno svorį, buvo maždaug 30 % lėtesnis negu 5–24 mėnesių amžiaus pacientų (n = 22), bet panašus kaip ir 3–12 metų amžiaus pacientų klirensą. Pusinės eliminacijos periodas 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje buvo vidutiniškai 6,7 val., o 5–24 mėnesių ir 3–12 metų amžiaus pacientų pusinės eliminacijos laikas buvo 2,9 val. Farmakokinetinių rodiklių skirtumą 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje, galima iš dalies paaiškinti didesniu procentiniu naujagimių ir kūdikių kūno skysčių turiu bei didesniu vandenyje tirpių vaistų, tokių kaip ondansetronas, pasiskirstymo tūriu.

Operuojamų 3–12 metų amžiaus vaikų, kuriems taikyta bendra nejautra, absoliučios ondansetrono klirenso ir pasiskirstymo tūrio reikšmės buvo mažesnės negu suaugusiųjų. Abiejų parametrų reikšmės proporcingai didėjo priklausomai nuo svorio, ir nuo 12 metų amžiaus pacientų rodikliai buvo panašūs kaip jaunų suaugusiųjų. Klirensą ir pasiskirstymo tūrį nustatant pagal kūno svorį, šių parametrų rodikliai buvo vienodi skirtingų amžiaus grupių populiacijose. Vaikams dozavimas pagal kūno svorį kompensuoja su amžiumi susijusius skirtumus ir yra veiksmingas normalizuojant sisteminį poveikį.  

Populiacijos farmakokinetikos analizė buvo atlikta remiantis duomenimis apie 428 asmenis (vėžiu sergantys, operuojami pacientai, sveiki savanoriai) nuo 1 mėnesio iki 44 metų amžiaus, kuriems ondansetrono buvo leidžiama į veną. Remiantis šia analize, ondansetrono vartojamo per burną ar leidžiamo į veną vaikų ir paauglių sisteminė ekspozicija (AUC) buvo panaši į suaugusiųjų, išskyrus 1-4 mėnesių kūdikius. Pasiskirstymo tūris priklausė nuo amžiaus: suaugusiųjų buvo mažesnis nei kūdikių ir vaikų. Klirensas priklausė nuo svorio, bet ne nuo amžiaus, išskyrus 1-4 mėnesių kūdikius. Dėl nedidelio šios amžiaus grupės tiriamųjų skaičiaus sunku nuspręsti ar klirenso sumažėjimas 1-4 mėnesių kūdikiams yra susijęs su amžiumi ar su įgimtu kintamumu. Kadangi pacientam jaunesniems nei 6 mėn. amžiaus bus skiriama vienkartinė PPV dozė, tikėtina, kad sumažėjęs klirensas nėra kliniškai reikšmingas.

Senyvi žmonės

Tyrimų su sveikais pagyvenusiais savanoriais rezultatai rodo, jog priklausomai nuo amžiaus šiek tiek didėja išgerto ondansetrono biologinis prieinamumas ir ilgėja pusinės eliminacijos laikas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra 15 – 60 ml/min.), į veną suleisto ondansetrono sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris būna mažesni. Dėl to gali šiek tiek pailgėti pusinės eliminacijos laikas (trunka 5,4 val.), tačiau klinikai tai nereikšminga. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems būtina reguliari hemodializė, tyrimų, atliktų tarp dializės, rezultatai rodo, jog jų organizme į veną suleisto ondansetrono farmakokinetika nekinta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sisteminis ondansetrono klirensas labai sumažėja, pusinės eliminacijos laikas pailgėja (trunka 15 – 32 val.), o išgerto preparato biologinis prieinamumas padidėja ir būna maždaug 100 %, kadangi mažiau jo metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu.

5.3 Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys

Remiantis įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksinio, genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis manoma, kad specifinio pavojaus žmogui nėra.

Ondansetronas ir jo metabolitai kaupiasi žiurkių piene, preparato kiekio piene ir kraujo plazmoje santykis yra 5,2.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Citrinų rūgštis monohidratas

Natrio citratas

Sorbitolis

Injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Viename švirkšte arba infuzijų sistemoje ondansetrono tirpalo su kitais vaistiniais preparatais maišyti negalima (žr. 6.6 skyrių). Jį galima maišyti tik su tais infuziniais tirpalais, kurie nurodyti 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

Atskiesto tirpalo tinkamumo laikas 24 val.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Atskiestą tirpalą laikyti šaldytuve 2°C -8°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

4 ml bespalvė OPC stiklo ampulė. Vienoje kartoninėje dėžutėje yra 5 ampulės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Nustatyta, jog ondansetrono tirpalas suderinamas su polivinilchloridiniu infuzijų maišu ir polivinilchloridine infuzijų sistema. Polietileniniuose infuzijų maišuose bei stikliniuose (I tipo stiklo) buteliuose tirpalo stabilumas yra geras.

Kadangi atskiestas 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės tirpalu ondansetrono tirpalas stabilus išlieka polipropileniniame švirkšte, todėl manoma, kad jame preparatas būna stabilus ir atskiestas kitais tinkamais infuziniais skysčiais.

Tinkamu skysčiu praskiestas ondansetrono tirpalas normaliai apšviestame kambaryje arba dienos šviesoje stabilus išlieka 24 valandas, laikant 2°C -8°C temperatūroje. Infuzijos metu jo nereikia saugoti nuo šviesos.

Sumaišius EMETRON tirpalą su 4,2 % natrio vandenilio karbonato infuziniu tirpalu (Ph.Hg.VII), galima koaguliacija.

Suderinamumas su intraveniniais infuziniais skysčiais

Ondansetroną galima maišyti tik su šiais infuziniais tirpalais: 0,9 % natrio chlorido intraveniniu infuziniu tirpalu; 5 % gliukozės intraveniniu infuziniu tirpalu; 10 % manitolio intraveniniu infuziniu tirpalu; Ringerio intraveniniu infuziniu tirpalu; intraveniniu infuziniu tirpalu, kuriame yra 0,3 % kalio chlorido ir 0,9 % natrio chlorido; intraveniniu infuziniu tirpalu, kuriame yra 0,3 % kalio chlorido ir 5 % gliukozės.

Ondansetrono tirpalo ampulių autoklave kaitinti negalima

Ondansetrono tirpalą reikia skiesti prieš pat infuziją. Atsskiestą tirpalą reikia laikyti šaldytuve 2°C -8°C temperatūroje.