Arutimol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Arutimol 5 mg/ml akių lašai (tirpalas)

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml akių lašų yra 6,83 mg timololio maleato (atitinkančio 5 mg timololio).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: benzalkonio chloridas.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Akių lašai (tirpalas).

Skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Padidėjusio akispūdžio mažinimas sergant:

• akies hipertenzija;
• lėtine atvirojo kampo glaukoma;
• po lęšiuko pašalinimo atsiradusia glaukoma (afakinė glaukoma).

4.1 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Gydymo pradžioje lašinama po vieną Arutimol 2,5 mg/ml arba Arutimol 5 mg/ml tirpalo lašą du kartus per parą.

Kai akispūdis tampa stabilus, reikiamame lygyje nuolat jį kontroliuojant, dozę galima sumažinti iki vieno Arutimol 2,5 mg/ml arba Arutimol 5 mg/ml tirpalo lašo vieną kartą per parą.

Vartojimo metodas 

Vaistinį preparatą reikia lašinti į akies junginės apatinį maišelį. 

Švelniai patraukti apatinį voką žemyn ir įlašinti vaisto į akies junginės maišelį palengva spaudžiant buteliuką.

Užspaudus nosinį ašarų lataką arba 2 minutėms užmerkus akis sumažėja sisteminė timololio absorbcija. Tai gali sumažinti sisteminį nepageidaujamą poveikį ir padidinti lokalų veiksmingumą.

Kaip ir kitus vaistus nuo glaukomos, Arutimol 2,5 mg/ml arba Arutimol 5 mg/ml akių lašus reikia vartoti ilgai.

Senyvi pacientai

Bendrų saugumo ir veiksmingumo skirtumų tarp senyvų ir jaunesnių pacientų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirtas.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, išvardytai 6.1 skyriuje.
• Reaktyvinė kvėpavimo takų liga, įskaitant esamą ar buvusią bronchų astmą bei sunkią lėtinę obstrukcinę plaučių ligą.
• Sinusinė bradikardija, sinusinio mazgo silpnumo sindromas, sinoatrialinė blokada, širdies stimuliatoriaus nekontroliuojama antrojo ar trečiojo laipsnio atrioventrikulinė blokada, simptominis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas.

Sunkus alerginis rinitas.

Ragenos distrofija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Timololis, kaip ir kiti lokaliai vartojami oftalmologiniai vaistiniai preparatai, absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Vaistinio preparato sudėtyje yra beta adrenerginį poveikį sukeliančios medžiagos timololio, todėl galimos tokio pat pobūdžio širdies ir kraujagyslių bei plaučių reakcijos, kokios pasireiškia vartojant sisteminio poveikio beta adrenoblokatorių. Po lokalaus oftalmologinių vaistinių preparatų vartojimo sisteminių nepageidaujamo poveikio reakcijų dažnis yra mažesnis negu tais atvejais, kai tokios vaistinės medžiagos vartojamos sisteminiu būdu. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyrių.

Širdies veiklos sutrikimai

Jei pacientas serga širdies ir kraujagyslių sistemos liga (pvz.: išemine širdies liga, Princmetalio angina ir širdies nepakankamumu), jam nustatyta hipotenzija, būtina atidžiai įvertinti gydymą beta adrenoblokatoriais ir reikia apsvarstyti kitos veikliosios medžiagos pasirinkimą. Širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis sergantys pacientai turi būti stebimi, ar minėtos ligos nepasunkėja, ar neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Dėl neigiamo poveikio laidumo laikui, pacientams, kuriems nustatyta pirmojo laipsnio širdies blokada, beta adrenoblokatorius reikia vartoti atsargiai.

Kraujagyslių ligos

Pacientus, kuriems nustatyti sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai arba ligos (pvz., sunki Reino liga arba Reino sindromas), vaisto reikia vartoti atsargiai.

Kvėpavimo sistemos ligos

Buvo atvejų, kai pavartojus kai kurių oftalmologinių beta adrenoblokatorių, atsirado kvėpavimo sistemos reakcijų, įskaitant ir mirtį, dėl bronchų spazmo bronchų astma sergantiems pacientams.

Arutimol būtina atsargiai vartoti pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ir tik tuomet, kai galima nauda viršija galimą riziką.

Hipoglikemija arba cukrinis diabetas

Beta adrenoblokatorių reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems būna spontaninės hipoglikemijos epizodų arba kurie serga labiliu cukriniu diabetu, nes beta adrenoblokatoriai gali slėpti ūminės hipoglikemijos požymius ir simptomus.

Be to, beta adrenoblokatoriai gali slėpti hipertiroidizmo požymius.

Ragenos ligos

Akių ligoms gydyti vartojami beta adrenoblokatoriai gali sukelti akių sausmę. Pacientus, kuriems nustatytos ragenos ligos, šiais vaistiniais preparatais reikia gydyti laikantis atsargumo.

Kartu vartojami kiti beta adrenoblokatoriai

Poveikis vidiniam akies spaudimui ar žinomas sisteminės beta adrenoreceptorių blokados poveikis gali sustiprėti, jei timololio skiriama pacientui, jau vartojančiam geriamojo beta adrenoreceptorius blokuojančio vaistinio preparato. Reikia atidžiai sekti tokių pacientų reakciją į gydymą. Dviejų lokalaus poveikio beta adrenoblokatorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Anafilaksinės reakcijos

Beta adrenoblokatorių vartojantys pacientai, linkę į alergines reakcijas ar kuriems yra buvusi sunki anafilaksinė reakcija į įvairius alergenus, gali būti linkę labiau reaguoti į kartotinį tokių alergenų poveikį arba gali nereaguoti į įprastines adrenalino dozes, vartojamas anafilaksinei reakcijai gydyti.

Gyslainės atšoka

Buvo atvejų, kai vartojant skysčio susidarymą slopinančių vaistinių preparatų (pvz., timololio, acetazolamido) po filtruojamųjų procedūrų atšoko gyslainė.

Anestezija chirurginės operacijos metu

Vaistiniai preparatai, pasižymintys beta adrenoreceptorius blokuojančiomis savybėmis, gali blokuoti sisteminių beta agonistų, pvz., adrenalino, poveikį. Jeigu pacientas vartoja timololio, apie tai reikia pasakyti anesteziologui.

Kaip ir gydant bet kuriuo kitu vaistu nuo glaukomos, reikia nuolat kontroliuoti akispūdį ir tirti ragenos būklę. Reikia vengti nešioti minkštus kontaktinius lęšius, nes Arutimol akių lašų sudėtyje yra konservanto benzalkonio chlorido. Jis gali sudirginti akis, keisti kontaktinių lęšių spalvą.

Nešiojantys kietus kontaktinius lęšius, turi juos išimti prieš šio vaisto lašinimą į akis ir vėl uždėti tik praėjus mažiausiai 15 minučių po vaistų lašinimo.

Vartojimas neišnešiotiems naujagimiams ir mažiems vaikams gydyti

Pavieniais atvejais naujagimiams pasitaikė apnėja, kuri gali būti susijusi su nepakankamu vaikų brandumu. Dėl galimo poveikio centrinei nervų sistemai, šių lašų nereikėtų vartoti neišnešiotiems naujagimiams ir naujagimiams gydyti. Kai kuriais atvejais buvo nustatyta, kad naujagimių, kūdikių ir mažų vaikų kraujo plazmoje timololio koncentracija buvo žymiai didesnė nei suaugusiųjų. Todėl timololio turinčiais preparatais kūdikiai ir maži vaikai turi būti gydomi ypač atsargiai, po gydymo labai atidžiai stebimi dėl galimos sisteminės ß receptorių blokados.

Minkšti kontaktiniai lęšiai

Arutimol sudėtyje esantis konservantas benzalkonio chloridas gali kauptis minkštuose kontaktiniuose lęšiuose, todėl vaistą reikia vartoti atsargiai. Lęšius reikia išimti prieš šio vaisto lašinimą į akis ir vėl uždėti tik praėjus mažiausiai 15 minučių po vaistų lašinimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Timololio specifinės sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. 

Jeigu akių lašai, kuriuose yra beta adrenoblokatorių tirpalo, vartojami kartu su geriamaisiais kalcio jonų kanalų blokatoriais, beta adrenoblokatoriais, antiaritminiais vaistiniais preparatais (įskaitant amjodaroną), širdies glikozidais, parasimpatikomimetikais, guanetidinu, poveikis gali tapti suminis, gali pasireikšti hipotenzija ir (arba) sunki bradikardija.

Vartojant timololio kartu su CYP2D6 inhibitoriais (pvz.: chinidinu, fluoksetinu, paroksetinu) pasitaikė sisteminės beta adrenoreceptorių blokados (sumažėjęs širdies susitraukimų dažnis, depresija) atvejų.

Buvo pavienių pranešimų apie midriazę oftalmologinių beta adrenoblokatorių kartu su adrenalinu (epinefrinu) vartojusiems pacientams.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė toksinio poveikio reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumas

Tinkamų duomenų apie timololio vartojimą nėščiosioms nėra. Nėštumo laikotarpiu timololio vartoti negalima, nebent tai neabejotinai būtina.

Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyrių.

Epidemiologiniais tyrimais apsigimimų nenustatyta vartojant nėštumo laikotarpiu geriamuosius beta adrenoblokatorius, bet įrodyta intrauterininio augimo sulėtėjimo rizika. Be to, pasitaikė atvejų, kai vartojant beta adrenoblokatorių iki gimdymo, naujagimiui pasitaikė beta adrenoreceptorių blokados simptomų (pvz., bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo sutrikimas ir hipoglikemija). Jei Arutimol vartojama iki gimdymo, pirmosiomis gyvenimo dienomis naujagimį reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Beta adrenoblokatorių išsiskiria į motinos pieną. Tačiau vartojant timololio akių lašus gydomosiomis dozėmis neįtikėtina, kad žindyvės piene bus pakankamas kiekis, galintis sukelti kūdikiui beta adrenoreceptorių blokados simptomus. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyrių.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Netgi tuomet, kai vaisto skiriama esant indikacijų, šis vaistinis preparatas gali trikdyti regėjimą ir pakeisti reakciją, todėl gali sutrikti gebėjimas vairuoti, valdyti mechanizmus ar dirbti be tvirtos atramos. Tai ypač įsidėmėtina, jei kartu su vaistu vartojamas alkoholis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Timololio, kaip ir kitų lokaliai vartojamų oftalmologinių vaistinių preparatų, absorbuojama į sisteminę kraujotaką. Jis gali sukelti nepageidaujamo poveikio reiškinius panašius kaip ir sisteminio poveikio beta adrenoblokatoriai. Po lokalaus oftalmologinių preparatų vartojimo sisteminio nepageidaujamo poveikio dažnis yra mažesnis negu tais atvejais, kai tokios vaistinės medžiagos vartojamos sisteminiu būdu. Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis apima reiškinius, būdingus į akis vartojamų beta adrenoblokatorių klasei.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas. Sisteminės alerginės reakcijos, įskaitant angioneurozinę edemą, dilgėlinė, lokalus ar išplitęs išbėrimas, niežulys, anafilaksinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas. Hipoglikemija.

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas. Nemiga, depresija, košmariški sapnai, atminties netekimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas. Sinkopė, insultas, smegenų išemija, sunkiosios miastenijos požymių ir simptomų pasunkėjimas, svaigulys, parestezija, galvos skausmas.

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas. Akių dirginimo požymiai ir simptomai (pvz.: deginimas, dilginimas, niežulys, ašarojimas, paraudimas), vokų kraštų uždegimas, keratitas, neryškus matymas, gyslainės atšokimas po filtruojamosios operacijos (žr. 4.4 skyrių), ragenos jautrumo sumažėjimas, akių sausmė, ragenos erozijos, regos sutrikimas, įskaitant refrakcijos pokyčius (kai kada dėl gydymo vyzdį sutraukiančiais vaistiniais preparatais nutraukimo), ptozė, diplopija.

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas. Bradikardija, krūtinės skausmas, palpitacija, edema, aritmija, stazinis širdies nepakankamumas, atrioventrikulinė blokada, širdies nepankamumas, širdies sustojimas.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas. Hipotenzija, Reino sindromas, plaštakų ir pėdų šalimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnis nežinomas. Bronchų spazmas (dažniausiai pacientams, jau sirgusiems su bronchų spazmu susijusia liga), dusulys, kosulys.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas. Skonio sutrikimas, pykinimas, dispepsija, viduriavimas, burnos džiūvimas, pilvo skausmas, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas. Alopecija, į žvynelinę panašus išbėrimas ar žvynelinės paūmėjimas, odos išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas. Raumenų skausmas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažnis nežinomas. Lytinės funkcijos sutrikimas, sumažėjęs lytinis potraukis.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnis nežinomas. Astenija ar nuovargis.

4.9 Perdozavimas 

1. a) Perdozavimo požymiai ir simptomai

Perdozavus vaisto, gali labai sumažėti kraujospūdis, įvykti kardiogeninis šokas, atsirasti širdies nepakankamumo požymių, bradikardija, netgi sustoti širdis. Be to, gali sutrikti kvėpavimas, atsirasti bronchų spazmas, vėmimas, sutrikti sąmonė, prasidėti generalizuoti traukuliai. 

2. b) Gydymas

Reikia taikyti bendras priemones, kontroliuoti gyvybinius rodiklius, taikyti reikiamą intensyvų gydymą. Priešnuodis gali būti tokie vaistai:

• 0,5-2 mg atropino švirkščiama į veną iš karto;
• gliukagonas – iš pradžių 1-10 mg sušvirkščiama į veną, po to į veną infuzuojama pastoviu greičiu 2-2,5 mg/val.;
• atsižvelgiant į kūno svorį ir poveikį, skiriami ß adrenomimetikai dobutaminas, izoprenalinas, orciprenalinas arba adrenalinas. 

Jei bradikardija nepasiduoda gydymui, reikia apsvarstyti širdies stimuliatoriaus panaudojimo galimybes.

Kai yra bronchų spazmo požymių, galima skirti ß₂ simpatikomimetikų (aerozolio pavidalu, taip pat švirkšti į veną, jei poveikis nepakankamas) ar švirkšti į veną aminofilino.

Atsiradus traukulių, patariama lėtai švirkšti į veną diazepamo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – jutimo organus veikiantys vaistiniai preparatai, beta adrenoblokatoriai. ATC kodas -  S01ED01. 

Timololis yra neselektyvus ß adrenoreceptorius blokuojantis vaistinis preparatas, nepasižymintis stipriu simpatikomimetiniu ar loklaliu anestezuojančiu (membranas stabilizuojančiu) poveikiu. Timololis slopina tiek ß₁ adrenoreceptorius, kurių daugiausia yra širdies raumenyje, tiek ir ß₂ receptorius.

Timololis slopina katecholaminų stimuliuojantį poveikį širdies raumeniui. Tai lėtina impulso plitimą atrioventrikuliniame mazge, mažina širdies susitraukimų dažnį ir širdies išmetamąjį tūrį. ß receptorių blokada dėl parasimpatinio poveikio bronchuose ir bronchiolėse sustiprina kvėpavimo takų pasipriešinimą oro tėkmei.

Arutimol 2,5 mg/ml ir Arutimol 5 mg/ml akių lašai sumažina padidėjusį ir normalų akispūdį. Tikslus mechanizmas, kuriuo veikiant timololis sumažina akispūdį, iki šiol nežinomas. Tačiau fluorofotometriniai tyrimai ir akispūdžio matavimai leidžia teigti, kad svarbiausias poveikis gali būti susijęs su sumažėjusia skysčio gamyba akyje. Kai kuriais tyrimais nustatytas nežymiai pagerėjęs skysčio nutekėjimas iš akies.

Timololio akispūdį mažinantis poveikis atsiranda greitai, apytikriai praėjus 20 min. po sulašinimo į akį. Didžiausias akispūdžio sumažėjimas esti po 1-2 valandų. Po timololio 2,5 mg/ml  arba 5 mg/ml  lašų sulašinimo akispūdžio neabejotinas sumažėjimas trunka 24 val.

Kaip ir tais atvejais, kai vartojami akispūdį mažinantys vaistai, vartojant vaisto ilgai, akispūdį mažinantis poveikis sumažėja. Tačiau ilgalaikio, trukusio trejus metus, 164 pacientų stebėjimo metu, po to kai akispūdis tapo stabilus, žymesnių jo kitimų nenustatyta.

Skirtingai nei miotikai, timololis sumažina akispūdį žymiau neveikdamas akomodacijos ar vyzdžių dydžio. Šio poveikio miozei stoka labai naudinga sergantiesiems katarakta. Jei gydymas miotikais keičiamas į gydymą timololiu, pasibaigus miotikų poveikiui, gali prireikti koreguoti refrakciją.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Tyrimų duomenys parodė, kad įlašintas į akį timololis absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Įlašinus timololio lašus, absorbcija galima ir per akis ir per nosies gleivinę bei virškinimo traktą. Timololis beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto, bet jis ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pavartojus vaisto dozę didžiausia koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 1-2 valandų. Prieš patenkant į sisteminę kraujotaką metabolizuojama nuo 50 % iki 70 %, taip sumažinamas sisteminis poveikis.

Timololio kiekis žmogaus kraujyje dažniausiai nenustatomas (< 2 ng/ml). Jo neaptinkama, jei į akis lašinama rekomenduojama dozė, po vienkartinės dozės, taip pat po dviejų savaičių gydymo. Kai vaisto buvo vartojama po du lašus 2 kartus per parą, didžiausia nustatyta timololio koncentracija kraujo plazmoje buvo 9,6 ng/ml. Didžiausia koncentracija susidarė po vartojimo praėjus 30-90 min.

Kai kuriais atvejais, kai rekomenduojamos timololio dozės buvo skiriamos naujagimiams, kūdikiams ir mažiems vaikams, jų kraujo plazmoje timololio koncentracija buvo žymiai didesnė negu suaugusiųjų. Nustatyta, kad skiriant 3 savaičių naujagimiui vieną 0,25% timololio tirpalo lašą du kartus per parą, timololio koncentracija kraujo plazmoje buvo 34 ng/ml.

Sulašinus į triušio akį vieną timololio 1% tirpalo lašą, po 60 min. jo didžiausia koncentracija akies skystyje buvo 461 ng/100 mg. Žmonėms nustatyta, kad, sulašinus du timololio 0,5% tirpalo lašus, pirmą ir antrą valandą jo koncentracija buvo 150 ng/100 mg. Po 7 val. kiekis sumažėjo iki 10 ng/100 mg.

Sulašinus ¹⁴C žymėtojo 0,25% timololio tirpalo vieną lašą į triušio akį, įvairiuose akies audiniuose didžiausias radioaktyvumas nustatytas praėjus 15-60 min. Ragenoje, mirksėjimo membranoje (trečiajame voke), rainelėje arba krumplyne nustatytas radioaktyvumas atitiko timololio koncentraciją 1-10 ng/100 mg audinio.

Pasiskirstymas

Timololio pasikirstymo tūris yra didelis (1,74-3,64 L / kg). Duomenų apie susijungimą su kraujo plazmos baltymais nedaug (svyruoja nuo 10 % iki 80 %). Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad timololis koncentruojasi kepenyse, plaučiuose ir inkstuose. Atlikus tyrimus su žiurkėmis, nepaisant panašaus lipofiliškumo metoprololiui, prasiskverbimas į smegenis yra mažas.  

Metabolizmas

Timololis ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse į įvairius darinius. Vienas kelias yra skilimas iki morfolino žiedo. Pirmojo prasiskverbimo metabolizmas yra mažesnis lyginant su propranololiu.

Ttimololio vandenilio maleato ir jo metabolitų daugiausia išsiskiria su šlapimu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis ir lėtinis toksiškumas

Tyrimų su triušiais ir šunimis metu, kuomet vienerius arba dvejus metus timololio vandenilio maleato buvo skiriama vietiškai, akims šalutinio poveikio nenustatyta.

Šeriant šunis ir žiurkes ilgą laiką didelėmis dozėmis jokių pakitimų, išskyrus bradikardiją ir padidėjusį širdies, inkstų bei kepenų svorį, nenustatyta.

Mutageniškumas

Didelės apimties mutageniškumo tyrimų duomenų nėra; iki šiol atliktais mėginiais mutageniškumo nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Tyrimais, kuomet dvejus metus timololio vandenilio maleatu buvo šeriamos žiurkės, nustatyta, kad statistiškai reikšmingai padidėjo (p≤0,05) antinksčių feochromocitomos dažnumas patinams, kuriems buvo duodamos 300 kartų didesnės dozės nei didžiausios rekomenduojamos geriamosios dozės žmonėms (1 mg/kg kūno svorio per parą). Kai žiurkėms buvo duodamos 25-100 kartų didesnės dozės nei rekomenduojamos didžiausios geriamosios dozės žmonėms, panašių pakitimų nerasta. Tyrimais, kurių metu pelėms timololio 500 mg/kg kūno svorio per parą dozė buvo šeriama visą gyvenimą, statistiškai patikimai (p≤0,05) nustatyta padidėjęs gerybinių ir piktybinių plaučių navikų bei gerybinių gimdos polipų patelėms dažnumas. Kai buvo duodamos 5 ar 50 mg/kg kūno svorio per parą dozės, tokio dažnumo padidėjimo nerasta.

Kai buvo duodama po 500 mg/kg kūno svorio, didesniam skaičiui gyvūnų pasitaikė pieno liaukų adenokarcinoma. Tai buvo susiję su padidėjusiu prolaktino kiekiu kraujo plazmoje, kuris nustatytas pelėms patelėms duodant timololio po 500 mg/kg kūno svorio, tačiau to nebuvo duodant po 5-50 mg/kg kūno svorio per parą. Padidėjęs pieno liaukų adenokarcinomos dažnumas graužikams susijęs taip pat su kitais preparatais, didinančiais prolaktino kiekį kraujo serume. Suaugusioms moterims, kurioms buvo skiriama gerti iki 60 mg timololio vandenilio maleato (tai yra didžiausia rekomenduojama gerti žmonėms dozė), kliniškai reikšmingų prolaktino kiekio pakitimų kraujo plazmoje nenustatyta.

Pelių patelėms duodant po 500 mg/kg kūno svorio per parą statistiškai patikimai (p≤0,05) padidėjo bendras navikų atsiradimo dažnumas.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos ir vaisingumo tyrimais, atliktais su žiurkėmis duodant 150 kartų didesnes dozes nei maksimalios dozės, skiriamos žmogui, poveikio tiek patelių, tiek patinų vaisingumui nenustatyta.

Teratologiniais tyrimais, kai pelėms ir triušiams timololio buvo duodama iki 50 mg/kg kūno svorio per parą (tai yra 50 kartų didesnė dozė nei didžiausia rekomenduojama geriamoji timololio dozė žmonėms), vaisiaus apsigimimų nesukėlė. Nors ši dozė žiurkėms sulėtino kaulėjimą, kito pašalinio poveikio palikuonims nerasta. Kai pelėms buvo duodama 1000 mg/kg kūno svorio per parą dozė (1000 kartų didesnė nei rekomenduojama didžiausia geriamoji dozė žmonėms), ji vaisingas pateles veikė toksiškai ir dažniau sukėlė vaisiaus rezorbciją. Šis reiškinys taip pat nustatytas triušių patelėms, kai joms buvo duodama dozė 100 kartų didesnė nei didžiausia geriamoji dozė žmonėms, tačiau aiškaus toksinio poveikio vaisingoms patelėms nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Benzalkonio chlorido tirpalas

Povidonas K30

Dinatrio edetatas

Natrio-divandenilio fosfatas dihidratas

Dinatrio fosfatas dodekahidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas 

Benzalkonio chloridas kaupiasi minkštuose kontaktiniuose lęšiuose. Po to jis palengva išsiskiria ir gali sukelti ragenos pažeidimus.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

Pirmą kartą atidarius buteliuką: šešios savaitės.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Plastikinis (MTPE) 5 ml buteliukas su lašintuvu kartono dėžutėje.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.