ACCUPRO

1. Vaistinio preparato pavadinimas

ACCUPRO 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 43,328 mg kvinaprilio hidrochlorido (atitinka 40 mg kvinaprilio).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas (66,672 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė 

ACCUPRO 40 mg tabletės yra rausvai rudos, ovalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įrėžta „40“, kitoje pusėje „PD 535“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Bet kokio sunkumo pirminės arterinės hipertenzijos gydymas vien ACCUPRO arba juo kartu su diuretikais.

Stazinio širdies nepakankamumo gydymas kartu su diuretikais ir (arba) širdį veikiančiais glikozidais).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Dozavimas suaugusiems žmonėms

Arterinė hipertenzija

Monoterapija.

Jeigu hipertenzija nekomplikuota, rekomenduojama pradinė kvinaprilio paros dozė yra 10 mg. Atsižvelgiant į organizmo reakciją į vaistinį preparatą, paros dozę galima palaipsniui didinti (dvigubinant ir paliekant pakankamai laiko organizmui prisitaikyti prie padidintos dozės) iki palaikomosios paros dozės, t. y. 20-40 mg. Paros dozę galima vartoti iš karto arba lygiomis dalimis per 2 kartus. Vaistinį preparatą vartojant kartą per parą, daugumos ligonių kraujospūdis reguliuojamas ilgai. Pacientai buvo gydyti ne didesne kaip 80 mg paros doze. ACCUPRO galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Kad poveikis būtų veiksmingiausias, kiekvieną dieną vaistinį preparatą reikia vartoti tokiu pačiu laiku.

Vartojimas kartu su diuretikais.

Kad nepasireikštų didelė hipotenzija, ligoniams, vartojantiems diuretikus, rekomenduojama pradinė ACCUPRO dozė yra 2,5 mg. Vėliau ją reikia didinti taip, kaip aprašyta anksčiau, kol pasireikš optimali organizmo reakcija (žr. 4.5 skyrių).

Stazinis širdies nepakankamumas

Stazinį širdies nepakankamumą ACCUPRO visada reikia pradėti gydyti atidžiai prižiūrint gydytojui. Kad nepasireikštų simptominė hipotenzija, rekomenduojama pradinė ACCUPRO paros dozė yra 2,5 mg. Vėliau ji didinama iki veiksmingos, bet ne didesnės kaip 40 mg. Paros dozė vartojama iš karto arba lygiomis dalimis per du kartus kartu su diuretikais ir (arba) širdį veikiančiais glikozidais. Kombinuotosios terapijos metu veiksminga ACCUPRO paros dozė dažniausiai yra 10‑20 mg. Vaistinį preparatą galima vartoti valgio metu arba nevalgius, tačiau kad būtų kuo tiksliau vykdomi gydytojo nurodymai, kiekvieną dieną vaistinį preparatą reikia vartoti tokiu pačiu paros laiku.

Sunkus širdies nepakankamumas

Ligonius, kuriems yra sunkus ar nestabilus stazinis širdies nepakankamumas, visada reikia pradėti gydyti ACCUPRO ligoninėje atidžiai prižiūrint gydytojui.

Vaistinį preparatą pradėti vartoti ligoninėje reikia ir kitiems žmonėms, kuriems gresia didelė rizika. Tai ligoniai, vartojantys didelę dozę kilpinių diuretikų (pvz., > 80 mg furozemido) ar kelis diuretikus tuo pačiu metu, kuriems yra hipovolemija, hiponatremija (natrio koncentracija serume < 130 mgEq/l), kurių sistolinis kraujospūdis mažesnis kaip 90 mmHg, kurie vartoja didelę dozę kraujagysles plečiančiųjų vaistinių preparatų, kurių kreatinino koncentracija serume > 150 mmol/l arba kurie yra 70 metų arba vyresni.

Senyviems pacientams ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Senyviems žmonėms ir ligoniams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 40 ml/min., rekomenduojama pradinė ACCUPRO dozė pirminei arterinei hipertenzijai gydyti – 2,5 mg. Vėliau ji palaipsniui didinama tol, kol pasireikš optimali organizmo reakcija (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Turimi duomenys pateikiami 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

ACCUPRO nerekomenduojama vartoti ligoniams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą tokiems ligoniams nepakanka (žr. 4.4 skyrių).

Kad būtų lengviau dozuoti, tiekiamos ACCUPRO 5 mg, 10 mg, 20 mg ir 40 mg plėvele dengtos tabletės. ACCUPRO 5 mg plėvele dengtos tabletės turi laužimo vagelę.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas kvinapriliui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Buvusi angioneurozinė edema, susijusi su ankstesniu AKF inhibitorių vartojimu.

- Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.

- Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

- Kvinaprilio negalima vartoti pacientams, kuriems yra dinaminė kairiojo širdies skilvelio išstūmimo trakto obstrukcija.

- Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), ACCUPRO negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

ACCUPRO reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems diagnozuota aortos stenozė.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė arba nepasireiškė alergija arba bronchinė astma, pavyzdžiui, rožinis išbėrimas, padidėjęs jautrumas šviesai, dilgėlinė, nekrotizuojantis angitas, kvėpavimo funkcijos sutrikimas, įskaitant pneumonitą ir plaučių edemą, anafilaksinės reakcijos.

Simptominė hipotenzija

Simptominė hipotenzija nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams pasireiškė retai. Hipertenzija sergantiems pacientams, vartojantiems kvinaprilį, hipotenzijos tikimybė yra didesnė, jeigu organizme trūksta skysčių (pvz., dėl gydymo diuretikais, druskos ribojimo maiste, gydymo dializėmis, viduriavimo arba vėmimo, sunkios nuo renino priklausomos hipertenzijos) (žr. 4.5 ir 4.8 skyrių).

Jeigu pasireiškia simptominė hipotenzija, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir, jeigu būtina, į veną leisti infuziją su fiziologiniu tirpalu. Trumpalaikis hipotenzinis atsakas nėra kontraindikacija kitoms dozėms. Vis dėlto jeigu pasireiškia toks reiškinys, reikia apsvarstyti mažesnės kvinaprilio dozės skyrimo galimybę arba neskirti kartu jokių diuretikų.

Pacientams, kurie serga staziniu širdies nepakankamumu, gali pernelyg sumažėti kraujospūdis, todėl gydymą kvinapriliu reikia pradėti rekomenduojama doze ir atidžiai prižiūrint gydytojui. Tokius pacientus reikia atidžiai prižiūrėti pirmas dvi gydymo savaites ir po dozės padidinimo.

Panašus dėmesys reikalingas ir pacientams, sergantiems išemine širdies ar smegenų kraujagyslių liga, nes dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei yra inkstų nepakankamumas, gydymo metu būtinas tinkamas inkstų funkcijos stebėjimas. Vis dėlto dažniausiai inkstų funkcija nepakinta arba gali pagerėti.

Mažėjant kreatinino klirensui, kvinaprilato pusinės eliminacijos periodas ilgėja. Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 60 ml/min., reikia mažesnės pradinės kvinaprilio dozės (žr. 4.2 skyrių). Tokiems pacientams dozę reikia palaipsniui didinti, kol pasireiškia gydomasis atsakas, ir atidžiai stebėti inkstų funkciją, net jeigu pradiniai tyrimai nerodo, kad kvinaprilis papildomai blogintų inkstų funkciją.

Galima numatyti, kad jautriems asmenims dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo gali atsirasti inkstų funkcijos pokyčių. Pacientams, kurie serga sunkiu širdies nepakankamumu ir kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, gydymas kvinapriliu gali būti susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, o retais atvejais su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo hipertenzija sergantys pacientai, kuriems pasireiškė vienos inkstų arterijos arba abiejų inkstų arterijų stenozė, duomenimis, kai kurių pacientų organizme po gydymo AKF inhibitoriumi padidėjo urėjos ir kreatinino koncentracija serume. Toks padidėjimas beveik visada išnyko, nutraukus gydymą AKF inhibitoriumi ir (arba) diuretiku. Tokių pacientų inkstų funkciją kelias pirmąsias gydymo savaites reikia atidžiai stebėti.

Kai kurių hipertenzija arba širdies nepakankamumu sergančių pacientų, kuriems prieš pradedant gydymą inkstų kraujagyslių ligos nepastebėta, organizme padidėjo (> 1,25 karto virš viršutinės normos ribos) urėjos ir kreatinino koncentracija serume, toks padidėjimas paprastai buvo nedidelis ir trumpalaikis, ypač kvinaprilį vartojant kartu su diuretiku. Urėjos ir kreatinino koncentracijos padidėjimas serume pasireiškė atitinkamai 2% ir 2% hipertenzija sergančių pacientų, kuriems buvo taikyta kvinaprilio monoterapija ir atitinkamai 4% ir 3% hipertenzija sergančių pacientų, kurie gydyti kvinapriliu ir hidrochlorotiazidu. Tokio padidėjimo tikimybė yra didesnė pacientams, kurie prieš pradedant gydymą serga inkstų funkcijos sutrikimu. Gali prireikti sumažinti dozę ir (arba) nutraukti diuretiko ir (arba) kvinaprilio vartojimą.

Pacientų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), gydymo patirties nepakanka. Tokiems pacientams gydymas nėra rekomenduojamas.

Angioneurozinė edema

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais gydytiems pacientams pasireiškė angioneurozinė edema. Jeigu pasireiškia gerklų stridoras arba veido, liežuvio ar tikrojo balso aparato angioneurozinė edema, reikia nedelsiant nutraukti gydymą, pacientus tinkamai gydyti, laikantis galiojančių medicininės priežiūros reikalavimų, ir atidžiai stebėti, kol patinimas išnyks. Jeigu patinsta tik veidas ir lūpos, būklė dažniausiai pagerėja negydant. Antihistamininiai preparatai gali veiksmingai palengvinti simptomus. Gerklas apimanti angioneurozinė edema gali būti mirtina. Liežuvio, tikrojo balso aparato ar gerklų patinimas gali lemti kvėpavimo takų nepraeinamumą, kurį reikia nedelsiant tinkamai gydyti, pavyzdžiui, po oda nedelsiant sušvirkšti adrenalino tirpalo 1:1 000 (0,3–0,5 ml).

Pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė angioneurozinė edema, nesusijusi su gydymu AKF inhibitoriais, gali būti didesnė angioneurozinės edemos vartojant AKF inhibitorių rizika (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurie tuo pat metu vartoja mTOR inhibitorių (pvz., temsirolimuzo) ar DPP-IV inhibitorių (pvz., vildagliptino), gali būti padidėjusi angioneurozinės edemos rizika. AKF inhibitorių vartojantį pacientą pradėti gydyti mTOR inhibitoriumi ar DPP-IV inhibitoriumi būtina atsargiai.

Žarnų angioneurozinė edema

AKF inhibitoriais gydytiems pacientams pasireiškė žarnų angioneurozinė edema. Tokiems pacientams pasireiškė pilvo skausmas (kartu su pykinimu ar vėmimu arba be jų). Kai kuriais atvejais prieš tai nebuvo veido angioneurozinės edemos ir buvo normali C-1 esterazės koncentracija. Angioneurozinė edema buvo diagnozuota pilvo kompiuterinės tomografijos arba ultragarsiniu tyrimais arba chirurginės operacijos metu, jos simptomai išnyko nutraukus AKF inhibitorių vartojimą. Jeigu AKF inhibitorių vartojančiam ligoniui pasireiškia pilvo skausmas, reikia nustatyti, ar jį lėmė ne žarnų angioneurozinė edema.

Etniniai skirtumai

Gydant AKF inhibitoriais juodaodžius pacientus, angioneurozinė edema pasireiškė dažniau, palyginti su kitų rasių pacientais.

Svarbu pažymėti, kad kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, AKF inhibitoriai mažiau veikė juodaodžių pacientų kraujospūdį nei kitų rasių pacientų.

Neutropenija / agranulocitozė

AKF inhibitoriai retais atvejais buvo susiję su agranulocitoze ir kaulų čiulpų slopinimu pacientams, kurie sirgo nekomplikuota hipertenzija, bet dažniau pacientams, kurie sirgo inkstų funkcijos sutrikimu, ypač tiems, kurie sirgo kolageno kraujagyslių liga.

Vartojant kvinaprilį, retais atvejais pasireiškė agranulocitozė. Būtina įvertinti ar reikia stebėti baltųjų kraujo ląstelių kiekį pacientams, kurie serga kolageno kraujagyslių liga ir (arba) inkstų liga.

Desensibilizacija

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, taikant desensibilizuojamąją terapiją (pvz., plėviasparnių vabzdžių toksinams), retais atvejais kilo anafilaktoidinių reakcijų. Tokių reakcijų galima išvengti, prieš kiekvieną desensibilizacijos seansą laikinai pristabdžius gydymą AKF inhibitoriais, bet reakcija gali pasikartoti atsitiktinai įgėlus vabzdžiui.

Hemodializė ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezė

Pacientams, kurių hemodializei naudojamos labai laidžios poliakrilnitrilo (AN69) membranos, yra labai didelė anafilaktoidinių reakcijų tikimybė gydant AKF inhibitoriais. Dėl to tokio derinio vartoti negalima: arba reikia vartoti kitokius antihipertenzinius vaistinius preparatus, arba hemodializei naudoti kitokias membranas. Panašios reakcijos pasireiškė, atliekant mažo tankio lipoproteinų aferezę su dekstransulfatu. Dėl to šio metodo negalima taikyti pacientams, kurie gydomi AKF inhibitoriais.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kvinaprilio kartu su diuretikais reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu arba progresuojančia kepenų liga, nes nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali pagreitinti kepenų komą. Kvinaprilio metabolizmas susidarant kvinaprilatui paprastai priklauso nuo kepenų esterazių. Pacientų, kurie serga alkoholine kepenų ciroze, organizme kvinaprilato koncentracijos būna mažesnės dėl esterio grupės atskėlimo nuo kvinaprilio sutrikimo.

Retais atvejais AKF inhibitoriai buvo susiję su sindromu, kuris iš pradžių pasireiškė cholestazine gelta, o jam progresuojant, pasireiškė žaibinė kepenų nekrozė (kai kurie atvejai buvo mirtini). Pacientams, kuriems gydymo AKF inhibitoriais metu pasireiškia gelta arba aiškiai padaugėja kepenų fermentų, gydymą kvinapriliu reikia nutraukti ir tokius pacientus tinkamai stebėti.

Kosulys

Vartojant AKF inhibitorių, pasireiškia kosulys. Būdinga, kad toks kosulys yra sausas, nuolatinis ir išnyksta, nutraukus gydymą. Diferencijuojant kosulį, reikia pagalvoti ir apie AKF inhibitorių sukelto kosulio diagnozę.

Chirurginė operacija / anestezija

Pacientų, kuriems atliekama didelė chirurginė operacija arba taikoma anestezija vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti hipotenziją, organizme kvinaprilis gali blokuoti antrinį angiotenzino II susidarymą dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Jeigu pasireiškia hipotenzija ir nusprendžiama, kad ji pasireiškė dėl šio mechanizmo, hipotenziją galima koreguoti vartojant daugiau skysčių (žr. 4.5 skyrių).

Hiperkalemija ir kalį organizme sulaikantys diuretikai

Kalio koncentracija vien tik kvinaprilio vartojančių pacientų serume gali padidėti. Kvinaprilis gali mažinti kartu vartojamų tiazidinių diuretikų sukeliamą hipokalemiją. Kombinuotąjį gydymą kvinapriliu ir kalį organizme sulaikančiais diuretikais rekomenduojama pradėti atsargiai, kadangi gali labiau padidėti kalio koncentracija serume, be to, kalio koncentraciją serume būtina atidžiai stebėti (žr. anksčiau esantį poskyrį apie hipotenziją ir 4.5 skyrių).

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

AKF inhibitoriai gali didinti cukriniu diabetu sergančių pacientų jautrumą insulinui ir būti susiję su hipoglikemija pacientams, kurie vartoja geriamųjų vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto arba insulino. Pirmaisiais gydymo AKF inhibitoriais mėnesiais reikia atidžiai stebėti cukraus kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tetraciklinas ir kiti vaistiniai preparatai, kurie sąveikauja su magniu

Vaistinio preparato sudėtyje yra magnio karbonato, dėl to kvinaprilis sumažino kartu pavartoto tetraciklino absorbciją sveikų savanorių organizme 28‑37%. Jeigu kvinaprilio skiriama vartoti kartu su tetraciklinu, į šią sąveiką reikia atsižvelgti.

Tuo pat metu vartojami diuretikai

Diuretikais gydomus pacientus pradėjus gydyti kvinapriliu, kartais gali labai sumažėti kraujospūdis, ypač jei diuretikų pradėta vartoti neseniai. Po pirmosios kvinaprilio dozės pavartojimo atsirandantį hipotenzinį poveikį galima sumažinti, diuretikų vartojimą nutraukus iki kvinaprilio vartojimo pradėjimo likus kelioms dienoms. Jei gydymo diuretikais nutraukti neįmanoma, reikia mažinti pradinę kvinaprilio dozę. Jei gydymas diuretikais tęsiamas, po pradinės kvinaprilio dozės pavartojimo pacientą medikai privalo stebėti iki dviejų valandų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Kalio koncentraciją serume didinantys preparatai

Kvinaprilis yra angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, galintis mažinti aldosterono koncentraciją ir todėl didinti kalio koncentraciją serume. Kartu su kvinapriliu vartoti kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar kalio druskų būtina atsargiai, be to, reikia tinkamai stebėti kalio koncentraciją serume.

Chirurginė operacija / anestezija

Duomenų, kurie rodytų kvinaprilio sąveiką su anestezijai vartojamais vaistiniais preparatais, kurie sukelia hipotenzinį poveikį, nėra, vis dėlto atliekant chirurginę operaciją arba sukeliant anesteziją pacientams, kurie vartoja AKF inhibitorių, pasireiškė antrinė angiotenzino II susidarymo dėl kompensacinio renino išsiskyrimo blokada. Tai gali sukelti hipotenziją, kurią galima reguliuoti padidinus skysčių suvartojimą (žr. 4.4 skyrių).

Litis

Pacientams, kurie vartojo AKF inhibitorių kartu su ličio preparatais, dėl šių vaistinių preparatų sukeliamo natrio šalinimo iš organizmo, padidėjo ličio koncentracija serume ir atsirado ličio toksinio poveikio simptomų. Kvinapriliu ir ličiu reikia gydyti atsargiai, be to, rekomenduojama dažnai matuoti ličio kiekį kraujyje. Jeigu kartu vartojama diuretikų, ličio toksinio poveikio rizika gali dar padidėti.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVPNU), įskaitant selektyvaus poveikio ciklooksigenazės-2 inhibitorius (COX-2 inhibitorius)

Senyviems pacientams, ligoniams, kurių organizme trūksta skysčio (įskaitant gydomus diuretikais), bei pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, NVNU, įskaitant selektyvaus poveikio COX-2 inhibitorius, vartojimas kartu su AKF inhibitoriais, įskaitant kvinaprilį, gali pabloginti inkstų funkciją ir net sukelti ūminį inkstų nepakankamumą. Toks poveikis paprastai būna laikinas. Būtina periodiškai tirti pacientų, gydomų kvinapriliu ir NVNU, inkstų funkciją. Be to, nustatyta, kad NVPNU ir AKF inhibitorių įtaka kalio koncentracijos serume padidėjimui sumuojasi.

NVNU gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių, įskaitant kvinaprilį, poveikį.

Vaistiniai preparatai, slopinantys mTOR ar DPP-IV

Pacientams, kurie tuo pat metu vartoja mTOR inhibitorių (pvz., temsirolimuzo) ar DPP-IV inhibitorių (pvz., vildagliptino), gali būti padidėjusi angioneurozinės edemos rizika. AKF inhibitorių vartojantį pacientą pradėti gydyti mTOR inhibitoriumi ar DPP-IV inhibitoriumi būtina atsargiai.

Aukso preparatai

AKF inhibitorių vartojusiems pacientams, tuo pat metu gydytiems injekciniais aukso preparatais (pvz., natrio aurotiomalatu), buvo retų nitritoidinės reakcijos atvejų (tokios reakcijos simptomai yra veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Alopurinolis, citostatikai, imunosupresantai, sisteminio poveikio kortikosteroidai ar prokainamidas

Vartojant šių vaistinių preparatų kartu su AKF inhibitoriumi, gali padidėti leukopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Alkoholis, barbitūratai ar narkotiniai analgetikai

Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Poveikis gali būti suminis arba stipresnis.

Kiti preparatai

Tuo pat metu vartojant kartotines 10 g atorvastatino dozes ir 80 mg kvinaprilio dozę, atorvastatino farmakokinetikos parametrai, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, reikšmingai nepakito.

Antacidiniai vaistiniai preparatai

Antacidiniai preparatai gali mažinti kvinaprilio biologinį prieinamumą.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto (geriamieji gliukozės koncentraciją kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai ir insulinas)

AKF inhibitoriai gali sustiprinti cukriniu diabetu sergančių ligonių jautrumą insulinui ir gali būti susiję su hipoglikemija pacientams, gydomiems geriamaisiais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto ar insulinu. Reikia atidžiai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje, ypač pirmaisiais gydymo AKF inhibitoriais mėnesiais (žr. 4.4 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu,  dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius)

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Riboti farmakokinetiniai duomenys rodo labai mažas vaistinio preparato koncentracijas motinos piene (žr. 5.2 skyrių). Nors šios koncentracijos atrodo kliniškai nereikšmingos, ACCUPRO vartojimas žindant prieš laiką gimusį kūdikį ar pirmosiomis savaitėmis po gimimo nerekomenduojamas, nes klinikinė patirtis dėl galimo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams yra nepakankama.

Kūdikiui esant vyresniam, ACCUPRO skyrimas žindančiai motinai gali būti apsvarstytas, jei gydymas motinai yra būtinas ir kūdikis yra stebimas dėl nepageidaujamo poveikio.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gali sutrikti gebėjimas užsiimti tam tikra veikla, pvz., gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus, ypač gydymo kvinapriliu pradžioje.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal pasireiškimo dažnumą, vartojant tokius dažnio apibūdinimus.

Labai dažni (≥ 1/10)

Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)

Nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100)

Reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000)

Labai reti ( < 1/10 000)

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas 7,2%), svaigulys (5,5%), kosulys (3,9%), nuovargis (3,5%), rinitas (3,2%), pykinimas ir (arba) vėmimas (2,8%) ir mialgija (2,2%).

* Gauta retų pranešimų apie AKF inhibitoriais gydytiems ligoniams atsiradusį pankreatitą, kai kurie pacientai mirė.

**Šie padidėjimai dažniau pasireikš pacientams, kurie kartu vartoja ir diuretikus, o ne vartojantiems tik kvinaprilį. Tęsiant gydymą šie padidėjimai dažnai praeina.

Gauta pranešimų apie kitokiais AKF inhibitoriais gydytiems ligoniams atsiradusį vaskulitą ir ginekomastiją. Paneigti, kad toks poveikis nėra specifinis vaistinių preparatų klasei, negalima.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Geriamojo kvinaprilio LD50 pelėms ir žiurkėms yra 1440‑4280 mg/kg kūno svorio.

Specialios informacijos apie ACCUPRO perdozavimo gydymą nėra. Didžiausia tikimybė, kad pasireikš klinikiniai simptomai, būdingi perdozavimui taikant monoterapiją kvinapriliu, pavyzdžiui, sunki hipotenzija, kurią paprastai galima gydyti fiziologinio tirpalo infuzija į veną.

Gydymas simptominis ir palaikomasis, gydytojui nuolat prižiūrint pacientą.

Hemodializė ar peritoninė dializė menkai veikia kvinaprilio ir kvinaprilato eliminaciją.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, gryni.

ATC kodas – C09AA06.

Kepenyse kvinaprilis hidrolizuojamas į kvinaprilatą, kuris slopina angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF). Šis angiotenziną konvertuojantis fermentas yra peptidildipeptidazė, kuri konvertuoja angiotenziną I į kraujagysles susiaurinančią medžiagą angiotenziną II.

Dėl AKF slopinimo audiniuose ir kraujyje sumažėja kraujagysles susiaurinančio angiotenzino II kiekis, dėl to mažėja aldosterono sekrecija, didėja kalio koncentracija kraujyje. Dėl neigiamo atgalinio ryšio tarp angiotenzino II ir renino sekrecijos slopinimo, renino aktyvumas kraujyje padidėja.

Kadangi AKF metabolizuoja ir kraujagysles susiaurinantį peptidą bradikininą, nuslopinus AKF, didėja kraujo bei vietinės kalikreino‑kinino sistemos aktyvumas (dėl to aktyvuojama ir prostaglandinų sistema). Tikėtina, kad šis mechanizmas veikia ir AKF inhibitoriams sukeliant hipotenzinį poveikį, ir iš dalies sąlygoja tam tikrą nepageidaujamą poveikį.

Klinikinio atsitiktinių imčių tyrimo, kurio metu 112 hipertenzija sergančių arba normalų padidėjusį kraujospūdį turinčių vaikų ir paauglių ilgiau nei 8 savaites (2 savaites dvigubai aklo tyrimo ir 6 savaites tyrimo pratęsimo) buvo gydomi 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ar 20 mg kvinaprilio doze, pagrindinis tikslas, t. y. diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas po 2 savaičių, pasiektas nebuvo. Analizuojant sistolinį kraujospūdį (antrinę veiksmingumo baigtį), nustatytas statistiškai reikšmingas tiesinis atsakas gydymo grupėse, o palyginus kartą per parą 20 mg kvinaprilio ir placebo vartojusių pacientų rodmenis, nustatytas reikšmingas skirtumas.

Be to, klinikinių tyrimų duomenimis, kvinaprilis mažina acetilcholino sukeltą kraujagyslių susiaurėjimą, dėl to pagerėja endotelio funkcijos sutrikimas.

Dar vienas poveikis, kurio mechanizmas iki šiol neišaiškintas, – organizmo jautrumo insulinui padidėjimas.

Hipertenzija sergantiems ligoniams kvinaprilis sumažina kraujospūdį gulint ir stovint, nesukeldamas širdies susitraukimų padažnėjimo.

Kraujotakos tyrimų duomenimis, kvinaprilis labai sumažina periferinį arterijų pasipriešinimą. Kliniškai reikšmingų inkstų kraujotakos ir glomerulų filtracijos greičio pokyčių vaistinis preparatas dažniausiai nesukelia.

Daugumai pacientų išgėrus vaistinio preparato hipotenzinis poveikis prasidėjo maždaug po vienos valandos, o stipriausias buvo po 2‑4 valandų.

Vartojant nustatytą kvinaprilio dozę, daugiausiai kraujospūdis sumažėja paprastai po 3‑4 savaičių. Hipotenzinis poveikis, vartojant rekomenduojamas paros dozes, palaikomas net gydant ilgą laiką.

Staiga nutraukus kvinaprilio vartojimą, kraujospūdis staiga labai nepadidėja (nėra atoveiksmio reakcijos).

Ligonių, kuriems yra širdies nepakankamumas, kraujotakos tyrimai parodė, kad kvinaprilis mažina periferinį sisteminių kraujagyslių pasipriešinimą ir didina venų talpą. Dėl to sumažėja širdies prieškrūvis ir pokrūvis (padidėja spaudimas skilvelių prisipildymo metu). Be to, vartojant kvinaprilį, padidėja širdies minutinis tūris, išstūmimo frakcija bei ligonio fizinis pajėgumas.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo  ištirtas  AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi  organų - taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes  padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų  ir insulto atvejų skaičius aliskireno  grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o  nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgerto kvinaprilio didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda per vieną valandą. Maistas nekeičia kvinaprilio absorbcijos. Absorbuotas kvinaprilis greitai ir beveik visas metabolizuojamas, susidaro aktyvus jo metabolitas kvinaprilatas. Susidaro mažas kiekis ir kitų neaktyvių metabolitų. Išgėrus kvinaprilio, didžiausia aktyvaus metabolito kvinaprilato koncentracija kraujyje būna maždaug po 2‑3 val. Maždaug 97% kvinaprilio ir kvinaprilato jungiasi su baltymais. Apie 60% kvinaprilio dozės šalinama pro inkstus, 40% – su išmatomis. Kvinaprilatas visų pirma šalinamas pro inkstus. Jo pusinės eliminacijos laikas plazmoje – apie 3 val., pusinis atsipalaidavimo nuo AKF laikas – apie 26 val.

Pacientų, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu ir kurių kreatinino klirensas ≤ 40 ml/min., organizme didžiausia ir mažiausia kvinaprilato koncentracija kraujo plazmoje bei menamas pusinės eliminacijos periodas yra didesni, didžiausia koncentracija kraujyje susidaro per ilgesnį laiką, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi vėliau. Senyvų žmonių (vyresnių kaip 65 metų) organizme kvinaprilato eliminacija yra mažesnė ir koreliuoja su inkstų funkcijos sutrikimu, kuris senyviems asmenims yra dažnas. Kvinaprilato koncentracija ligonių, sergančių alkoholine kepenų ciroze, plazmoje būna mažesnė dėl ACCUPRO deesterinimo sutrikimo. Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad ACCUPRO ir jo metabolitai neprasiskverbia per kraujo ir smegenų barjerą.

Kvinaprilio farmakokinetika tirta vienkartinės (0,2 mg/kg kūno svorio) dozės tyrimo, kuriame dalyvavo 24 vaikai (2,5 mėnesių – 6,8 metų amžiaus), ir kartotinių (0,016-0,468 mg/kg kūno svorio) dozių tyrimo, kuriame dalyvavo 38 vaikai (5-16 metų amžiaus, vidutiniškai sveriantys 66-98 kg), metu.

Vaikų, kaip ir suaugusių žmonių, organizme kvinaprilis greitai virsdavo kvinaprilatu. Paprastai didžiausia kvinaprilato koncentracija atsirasdavo po dozės išgėrimo praėjus 1‑2 valandoms ir pradėdavo mažėti, vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 2,3 valandos. Naujagimių ir mažų vaikų organizme ekspozicija po vienkartinės 0,2 mg/kg kūno svorio dozės pavartojimo buvo panaši į ekspoziciją suaugusių žmonių organizme po vienkartinės 10 mg dozės pavartojimo. Kartotinių dozių tyrimo, kuriame dalyvavo mokyklinio amžiaus vaikai ir paaugliai, metu nustatyta, kad, didinant mg/kg kūno svorio apskaičiuotą kvinaprilio dozę, kvinaprilato AUC ir C_max didėjimas būna tiesinis.

Kvinaprilio farmakokinetika tirta vienkartinės (0,2 mg/kg kūno svorio) dozės tyrimo, kuriame dalyvavo 24 vaikai (2,5 mėnesių – 6,8 metų amžiaus), ir kartotinių (0,016-0,468 mg/kg kūno svorio) dozių tyrimo, kuriame dalyvavo 38 vaikai (5-16 metų amžiaus, vidutiniškai sveriantys 66-98 kg), metu.

Vaikų, kaip ir suaugusių žmonių, organizme kvinaprilis greitai virsdavo kvinaprilatu. Paprastai didžiausia kvinaprilato koncentracija atsirasdavo po dozės išgėrimo praėjus 1‑2 valandoms ir pradėdavo mažėti, vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 2,3 valandos. Naujagimių ir mažų vaikų organizme ekspozicija po vienkartinės 0,2 mg/kg kūno svorio dozės pavartojimo buvo panaši į ekspoziciją suaugusių žmonių organizme po vienkartinės 10 mg dozės pavartojimo. Kartotinių dozių tyrimo, kuriame dalyvavo mokyklinio amžiaus vaikai ir paaugliai, metu nustatyta, kad, didinant mg/kg kūno svorio apskaičiuotą kvinaprilio dozę, kvinaprilato AUC ir C_max didėjimas būna tiesinis.

Po vienkartinės išgertos 20 mg kvinaprilio dozės šešių krūtimi maitinančių moterų P/P (iš pieno į plazmą patekimo koeficientas) buvo 0,12. Praėjus 4 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo kvinaprilis piene nebeaptinkamas (<5 mikrogramai/l). Apskaičiuota, kad krūtimi maitinamas kūdikis gaus apie 1,6 proc. motinos pavartotos pagal svorį pritaikytos kvinaprilio dozės.

Biologinis prieinamumas

Vaistinio preparato tyrimų duomenimis, absorbuojama maždaug 60% išgerto kvinaprilio.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis

Išgerto kvinaprilio LD₅₀ pelėms buvo 1440‑2150 mg/kg kūno svorio, o žiurkėms – 3541‑4280 mg/kg kūno svorio. Į veną sušvirkšto vaistinio preparato – 504‑523 mg/kg kūno svorio pelėms ir 107‑300 mg/kg kūno svorio žiurkėms.

Lėtinis toksinis poveikis

Lėtinis toksinis poveikis tirtas žiurkėms ir šunims, vienerius metus vartojusiems ne didesnes kaip 100 mg/kg kūno svorio dozes. Nustatyti tokie pokyčiai: kūno masės sumažėjimas, urėjos ir renino koncentracijos padidėjimas kraujyje, gliukozės koncentracijos serume padidėjimas. Sumažėjo širdies masė, atsirado degeneracinių pokyčių inkstuose bei jukstaglomerulinio audinio hipertrofija ar hiperplazija.

Tyrimų su šunimis duomenys buvo panašūs. Jiems taip pat buvo nustatytas renino koncentracijos padidėjimas kraujyje ir jukstaglomerulinio audinio hipertrofija. Kai kurių didžiausias dozes vartojusių gyvūnų kraujo serume padaugėjo urėjos ir padidėjo kepenų fermentų aktyvumas.

Kai kuriems gyvūnams nustatyta skrandžio erozija, vartojusiems didžiausias dozes – židininis kepenų uždegimas. Žiurkių ir šunų, vartojusių didžiausias dozes, inkstuose nustatyta pokyčių, būdingų AKF inhibitoriams. Manoma, kad jų atsirado ne dėl tiesioginio toksinio poveikio, bet dėl per stipraus farmakologinio poveikio (užsitęsusios hipotenzijos, renino turinčių ląstelių stimuliavimo).

Kancerogeninis ir genotoksinis poveikis

Tyrimų su pelėmis ir žiurkėmis duomenimis, 75 mg/kg kūno svorio ar 100 mg/kg kūno svorio paros dozės kancerogeninio poveikio nesukėlė. Pakankamai tirtos kvinaprilio genotoksinės savybės. Genotoksinio jo poveikio nenustatyta. Mutageninio kvinaprilio poveikio nenustatyta atliekant Ames mėginį su metaboline aktyvacija ir be jos. Plačių genų ir chromosomų mutacijų tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, kvinaprilis mutageninio poveikio nesukėlė.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijai

Žiurkių, vartojusių ne didesnes kaip 300 mg/kg kūno svorio paros dozes, ir triušių, vartojusių ne didesnes kaip 1,5 mg/kg kūno svorio paros dozes, tyrimų metu vaistinio preparato teratogeninio poveikio nenustatyta. Embriotoksinio poveikio žiurkėms nenustatyta, o triušiams 1 mg/kg kūno svorio ir didesnės paros dozės sukėlė toksinį poveikį embrionui ir patelei. Ne didesnės kaip 25 mg/kg kūno svorio paros dozės, vartojamos vaisiaus vystymosi ir žindymo laikotarpiais, sulėtino žiurkių jauniklių augimą.

Nebuvo stebėta jokio žalingo poveikio gyvūnų ar jų jauniklių vaisingumui.

Nėščių moterų gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra. Vartojant kitų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, nustatytas vaisiaus augimo gimdoje sulėtėjimas, priešlaikinis gimdymas ir atviras arterinis latakas. Neišaiškinta, ar minėtus patologinius pokyčius sukėlė vaistinis preparatas ir kiek vaistinis preparatas susijęs su minėtais patologiniais pokyčiais. Retais atvejais naujagimiams, kurių motinos buvo gydytos AKF inhibitoriumi ir diuretiku, nustatyta nepraeinanti anurija.

Ar vaistinis preparatas prasiskverbia pro placentą, neištirta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Magnio karbonatas

Laktozė monohidratas

Želatina

Krospovidonas

Magnio stearatas

Plėvelė

Karpažolių vaškas

Pigmentas (Opadry Y-5-9020):

- hipromeliozė

- hidroksipropilceliuliozė

- makrogolis 400

- raudonasis geležies oksidas (E 172)

- titano dioksidas (E 171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialiosios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Poliamido/Aliuminio/PVC lizdinės plokštelės.

30 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.