Ampril

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ampril 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg ramiprilio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Tabletė.

Ampril 5 mg tabletės yra rožinės, pailgos, lygios, 8,8 mm ilgio ir 4,4 mm pločio.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinės hipertenzijos gydymas: 

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika: sergamumo ir mirštamumo dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų mažinimas pacientams kuriems yra:

• akivaizdi širdies ir kraujagyslių sistemos aterotrombozė (anamnezėje yra išeminė širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba;
• cukrinis diabetas ir kartu bent vienas širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnys.

Inkstų ligos gydymas:

• Prasidedanti diabetinė nefropatija, kurios požymis yra mikroalbuminurija.
• Akivaizdi diabetinė nefropatija, kurios požymis yra makroproteinurija su dar bent vienu širdies ir kraujagyslių sutrikimo rizikos veiksniu (žr. 5.1 skyrių).
• Akivaizdi ne cukrinio diabeto sukelta nefropatija su glomerulų pažeidimu, kurios požymis yra makroproteinurija ≥3 g per parą (žr. 5.1 skyrių).

Simptominio širdies nepakankamumo gydymas. 

Antrinė profilaktika po ūminio miokardo infarkto: mirštamumo ūminės miokardo infarkto fazės metu mažinimas pacientams, kuriems per >48 val. po ištikusio ūminio miokardo infarkto atsirado klinikinių širdies nepakankamumo simptomų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Diuretikais gydomi pacientai

Pradėjus gydymą Ampril, galima hipotenzija. Tokio poveikio rizika yra didesnė ligoniams, kurie tuo pat metu gydomi diuretikais, todėl rekomenduojama imtis atsargumo priemonių, kadangi šiems pacientams gali atsirasti skysčių ir (arba) druskų stoka.

Jei įmanoma, diuretikų vartojimą reikia nutraukti likus 2‑3 paroms iki gydymo Ampril pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Hipertenzija sergantiems gydymą diuretikais tęsiantiems pacientams pradinė Ampril dozė turi būti 1,25 mg. Būtina stebėti inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume. Vėliau Ampril dozė turi būti koreguojama atsižvelgiant į tikslinį kraujospūdį.

Arterinė hipertenzija

Dozė kiekvienam pacientui parenkama atsižvelgiant į jo būklę (žr. 4.4 skyrių) ir kraujospūdžio kontrolę.

Galimas gydymas vien Ampril arba juo ir kitos klasės antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Pradinė dozė

Ampril dozę reikia didinti palaipsniui, rekomenduojama pradinė paros dozė yra 2,5 mg.

Pacientų, kurių organizme renino, angiotenzino ir aldosterono sistema yra labai suaktyvinta, kraujospūdis po pradinės dozės suvartojimo gali labai sumažėti. Tokiems pacientams rekomenduojama 1,25 mg pradinė dozė, gydymo pradžioje ligonį turi prižiūrėti gydytojas (žr. 4.4 skyrių).

Dozės parinkimas ir palaikomoji dozė

Dozę galima dvigubinti kas 2‑4 savaites, kol laipsniškai bus pasiektas tikslinis kraujospūdis. Didžiausia Ampril paros dozė yra 10 mg. Paprastai dozė vartojama kartą per parą.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika 

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama Ampril dozė yra 2,5 mg.

Dozės parinkimas ir palaikomoji dozė

Atsižvelgiant į veikliosios medžiagos toleravimą, dozę reikia palaipsniui didinti. Po 1 arba 2 gydymo savaičių dozę rekomenduojama dvigubinti, dar po 2-3 savaičių – didinti iki tikslinės palaikomosios kartą per parą vartojamos Ampril dozės, t. y. 10 mg.

Taip pat žr. aukščiau pateiktą informaciją apie dozavimą diuretikais gydomiems pacientams.

Inkstų ligos gydymas

Cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems yra mikroalbuminurija

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama Ampril dozė yra 1,25 mg.

Dozės pritaikymas ir palaikomoji dozė

Atsižvelgiant į veikliosios medžiagos toleravimą, dozę reikia palaipsniui didinti. Kartą per parą vartojamą dozę po dviejų savaičių rekomenduojama dvigubinti iki 2,5 mg, dar po dviejų savaičių - iki 5 mg.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems yra bent vienas širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnys

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama Ampril dozė yra 2,5 mg.

Dozės parinkimas ir palaikomoji dozė

Atsižvelgiant į veikliosios medžiagos toleravimą, dozę reikia palaipsniui didinti. Kartą per parą vartojamą dozę po 1 arba 2 savaičių rekomenduojama dvigubinti iki 5 mg, dar po 2 ar 3 savaičių - iki 10 mg. Tikslinė paros dozė yra 10 mg.

Pacientai, kuriems yra ne cukrinio diabeto sukelta nefropatija (makroproteinurija ≥3 g per parą) 

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama Ampril dozė yra 1,25 mg.

Dozės pritaikymas ir palaikomoji dozė

Atsižvelgiant į veikliosios medžiagos toleravimą, dozę reikia palaipsniui didinti. Kartą per parą vartojamą dozę po dviejų savaičių rekomenduojama dvigubinti iki 2,5 mg, dar po dviejų savaičių - iki 5 mg.

Simptominis širdies nepakankamumas 

Pradinė dozė

Pacientams, kurių būklė stabilizuota diuretikais, rekomenduojama pradinė dozė yra 1,25 mg.

Dozės parinkimas ir palaikomoji dozė

Ampril dozę reikia kas 1‑2 savaites dvigubinti iki didžiausios rekomenduojamos 10 mg paros dozės. Paros dozę rekomenduojama suvartoti per du kartus.

Antrinė profilaktika po ūminio miokardo infarkto, jei yra širdies nepakankamumas

Pradinė dozė

Praėjus 48 val. nuo miokardo infarkto, kliniškai ir hemodinamiškai stabiliems pacientams rekomenduojama pradinė du kartus per parą vartojama dozė yra 2,5 mg. Tokia dozė vartojama tris paras. Jeigu pradinė 2,5 mg dozė netoleruojama, dvi paras du kartus per parą turi būti vartojama 1,25 mg dozė, po to ji didinama iki du kartus per parą vartojamos 2,5 mg ir 5 mg dozės. Jeigu dozės negalima padidinti iki du kartus per parą vartojamos 2,5 mg dozės, gydymą reikia nutraukti.

Taip pat žr. aukščiau pateiktą informaciją apie dozavimą diuretikais gydomiems pacientams.

Dozės parinkimas ir palaikomoji dozė

Paros dozę rekomenduojama palaipsniui didinti dvigubinant kas 1-3 paras iki tikslinės palaikomosios du kartus per parą vartojamos 5 mg dozės.

Jei įmanoma, palaikomoji paros dozė suvartojama per 2 kartus.

Jeigu dozės negalima padidinti iki du kartus per parą vartojamos 2,5 mg dozės, gydymą reikia nutraukti. Duomenų apie iš karto po miokardo infarkto pasireiškimo pradėtą ligonių, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas (IV NYHA klasė), gydymą nepakanka. Vis dėlto nusprendus tokį pacientą gydyti Ampril, rekomenduojama kartą per parą vartojama pradinė dozė yra 1,25 mg. Dozę didinti būtina labai atsargiai.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, paros dozė turi būti nustatoma atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. 5.2 skyrių):

• jei kreatinino klirensas ≥60 ml/min, pradinės 2,5 mg paros dozės koreguoti nebūtina. Didžiausia paros dozė yra 10 mg;
• jei kreatinino klirensas yra 30‑60 ml/min, pradinės 2,5 mg paros dozės koreguoti nebūtina. Didžiausia paros dozė yra 5 mg;
• jei kreatinino klirensas yra 10‑30 ml/min, pradinė paros dozė yra 1,25 mg. Didžiausia paros dozė - 5 mg;
• dializės metu pašalinama nedaug ramiprilio, todėl jei pacientas gydomas hemodializėmis, pradinė paros dozė yra 1,25 mg, didžiausia paros dozė - 5 mg. Vaistinį preparatą reikia išgerti po hemodializės praėjus kelioms valandoms.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 5.2 skyrių)

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą Ampril būtina pradėti atidžiai prižiūrint medikui. Didžiausia Ampril paros dozė yra 2,5 mg.

Senyvi pacientai

Pradinė dozė turi būti mažesnė, o laipsniškas dozės didinimas – lėtesnis, kadangi tokiems ligoniams yra didesnė nepageidaujamo poveikio rizika, ypač jei pacientas labai senas ir silpnas. Reikia apsvarstyti, ar netikslinga pradėti vartoti mažesnę, t. y. 1,25 mg pradinę ramiprilio dozę.

Vaikų populiacija

Ramiprilio vartojimas vaikams nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys apie Ampril vartojimo vaikams yra pateikti 4.8, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriuose, tačiau specifinių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas 

Vartoti per burną.

Ampril rekomenduojama gerti kasdien tokiu pat metu.

Ampril galima vartoti prieš valgį, po jo arba valgio metu, kadangi maistas biologinio preparato prieinamumo nekeičia (žr. 5.2 skyrių).

Ampril tabletę reikia nuryti užgeriant skysčiu, jos negalima kramtyti arba smulkinti.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bet kokiam kitam AKF (angiotenziną konvertuojančio fermento) inhibitoriui arba bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Buvusi angioneurozinė edema (įgimta, idiopatinė ar susijusi su AKF inhibitorių ar AIIRB (angiotenzino II receptorių blokatorių) vartojimu).
• Ekstrakorporinis gydymas, kurio metu kraujas kontaktuoja su neigiamo krūvio paviršiumi (žr. 4.5 skyrių).
• Reikšminga abipusė ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenozė.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Hipotenzija arba nestabili hemodinamika.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Ampril negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ypatingos pacientų grupės

Nėštumas:

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Pacientai, kuriems yra didelė hipotenzijos rizika

• Pacientai, kurių organizme renino, angiotenzino ir aldosterono sistema yra labai suaktyvėjusi

Ligoniams, kurių organizme renino, angiotenzino ir aldosterono sistema yra labai suaktyvėjusi, AKF slopinimas gali sukelti ūminį didelį kraujospūdžio sumažėjimą bei inkstų funkcijos pablogėjimą, ypač jei AKF inhibitoriaus ar kartu vartojamo diuretiko pavartojama pirmą kartą arba jei pirmą kartą didinama dozė.

Toliau išvardytais atvejais tikėtinas didelis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvėjimas, todėl būtina gydytojo priežiūra, įskaitant kraujospūdžio stebėjimą.

• Yra sunki hipertenzija.
• Yra dekompensuotas stazinis širdies nepakankamumas.
• Yra hemodinamiką trikdantis kraujo įtekėjimo į kairįjį skilvelį ar ištekėjimo iš jo sutrikimas (pvz., aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė).
• Yra vieno inksto arterijos stenozė, o kitas inkstas funkcionuoja.
• Yra ar gali atsirasti skysčio ar druskų stoka (įskaitant diuretikų vartojančius ligonius).
• Yra kepenų cirozė ir (arba) ascitas.
• Atliekama didelė operacija arba kraujospūdį mažinančiais preparatais sukeliama anestezija.

Paprastai prieš gydymo pradžią rekomenduojama pašalinti dehidraciją, hipovolemiją ar druskų stoką (jei pacientas serga širdies nepakankamumu, prieš tai būtina gerai apsvarstyti su skysčio perkrova susijusią riziką).

• Laikinas ar nuolatinis po miokardo infarkto pasireiškęs širdies nepakankamumas

• Pacientai, kuriems ūminė hipotenzija gali sukelti širdies ar smegenų išemiją

Pradiniu gydymo laikotarpiu būtina ypač atidi gydytojo priežiūra.

Senyvi pacientai

Žr. 4.2 skyrių.

Chirurginė operacija

Jei įmanoma, iki chirurginės operacijos likus vienai parai, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, pvz., ramiprilio, vartojimą rekomenduojama nutraukti.

Inkstų funkcijos stebėjimas

Prieš gydymą bei jo metu, ypač pirmosiomis savaitėmis, rekomenduojama tirti inkstų funkciją ir, jei reikia, koreguoti dozę. Ypač svarbu stebėti ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių). Inkstų funkcija gali pablogėti, ypač tuo atveju, jei yra stazinis širdies nepakankamumas arba persodintas inkstas.

Angioneurozinė edema

Pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant ramiprilį, buvo angioneurozinės edemos atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu pasireiškia angioneurozinė edema, Ampril vartojimą būtina nutraukti.

Būtina nedelsiant pradėti gydymą. Ligonis turi būti stebimas mažiausiai 12‑24 valandas ir išrašomas iš ligoninės tik simptomams visiškai išnykus.

Pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant Ampril, buvo žarnų angioneurozinės edemos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Toks sutrikimas pasireiškia pilvo skausmu (pykinimas ir vėmimas gali būti arba nebūti).

Anafilaksinė reakcija desensibilizacijos metu

Jei slopinamas AKF, didėja anafilaksinės ar anafilaktoidinės reakcijos į vabzdžių nuodus ar kitokius alergenus rizika bei pasireiškiančios reakcijos sunkumas. Reikia apsvarstyti, ar prieš desensibilizavimą laikinai nenutraukti Ampril vartojimo.

Hiperkalemija

Kai kuriems pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant Ampril, atsirado hiperkalemija.

Hiperkalemijos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, senyvas amžius (>70 metų), nekontroliuojamas cukrinis diabetas, kalio druskų, kalį organizme sulaikančių diuretikų bei kitokių veikliųjų kalio koncentraciją plazmoje didinančių medžiagų vartojimas, dehidracija, ūminis dekompensuotas širdies nepakankamumas bei metabolinė acidozė. Jeigu vartojama bet kurio išvardyto preparato, rekomenduojama reguliariai tirti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Neutropenija ir agranulocitozė

Buvo retų neutropenijos ir agranulocitozės, trombocitopenijos, anemijos atvejų bei kaulų čiulpų slopinimo atvejų. Siekiant nustatyti galimą leukopeniją, rekomenduojama nustatinėti baltųjų kraujo ląstelių kiekį. Šį tyrimą rekomenduojama atlikinėti dažniau gydymo pradžioje bei tuo atveju, jei yra inkstų funkcijos sutrikimas, sergama sistemine jungiamojo audinio liga (pvz., raudonąja vilklige ar sklerodermija) ar vartojama kitokių kraujo ląstelių kiekį keisti galinčių vaistinių preparatų (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Etniniai skirtumai

Angioneurozinė edema dažniau atsiranda juodaodžiams AKF inhibitorių vartojantiems pacientams nei nejuodaodžiams.

Kaip ir vartojant kitokių AKF inhibitorių, juodaodžių kraujo spaudimą ramiprilis gali mažinti mažiau nei nejuodaodžių, galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių organizme mažas renino aktyvumas būna dažniau.

Kosulys

Kai kurie AKF inhibitorių vartojantys pacientai pradėjo kosėti. Kosulys būna būdingas: sausas, besitęsiantis ir praeinantis gydymą nutraukus. Jei atsiranda kosulys, reikia apsvarstyti, ar jo nesukėlė AKF inhibitoriai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Ampril sudėtyje yra laktozės, todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Draudžiami deriniai

Ampril vartojimo metu draudžiamas ekstrakorporinis gydymas, jei jo metu kraujas liečiasi su neigiamo krūvio paviršiumi, pvz., dializė ar hemofiltracija tam tikromis didelio laidumo (pvz., poliakrilnitrilo) membranomis bei mažo tankio lipoproteinų aferezė dekstrano sulfatu, kadangi didėja sunkios anafilaktoidinės reakcijos rizika (žr. 4.3 skyrių). Jei toks gydymas būtinas, reikia apsvarstyti, ar naudoti kitokią dializės membraną, ar skirti kitokios grupės antihipertenzinį preparatą.

Vaistiniai preparatai, kurių su Ampril reikia skirti atsargiai

Kalio druskos, heparinas, kalį organizme sulaikantys diuretikai ir kitos kalio koncentraciją plazmoje didinančios veikliosios medžiagos (įskaitant angiotenzino II receptorių blokatorius, trimetoprimą, takrolimuzą, ciklosporiną).

Gali pasireikšti hiperkalemija, todėl būtina dažnai tirti kalio koncentraciją serume.

Antihipertenziniai preparatai, pvz., diuretikai, bei kitokios kraujospūdį mažinti galinčios medžiagos, pvz., nitratai, tricikliai antidepresantai, anestetikai, alkoholis (ūminio vartojimo atveju), baklofenas, alfuzozinas, doksazosinas, prazozinas, tamsulozinas, terazozinas

Gali didėti hipotenzijos rizika (duomenų apie diuretikus pateikta 4.2 skyriuje). 

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kraujagysles sutraukiantys simpatikomimetikai bei kitokios medžiagos (pvz., izoproterenolis, dobutaminas, dopaminas, epinefrinas), galinčios silpninti antihipertenzinį ramiprilio poveikį

Rekomenduojama stebėti kraujospūdį.

Alopurinolis, imuninę sistemą slopinantys preparatai, kortikosteroidai, prokainamidas, citostatikai bei kitokios medžiagos, galinčios keisti kraujo ląstelių kiekį

Didėja hematologinių reakcijų rizika (žr. 4.4 skyrių).

Ličio druskos

AKF inhibitoriai gali mažinti ličio ekskreciją, todėl gali stiprėti toksinis ličio poveikis. Būtina tirti ličio koncentraciją.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto, įskaitant insuliną

Gali atsirasti hipoglikeminių reakcijų. Rekomenduojama tirti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) bei acetilsalicilo rūgštis

Gali susilpnėti antihipertenzinis Ampril poveikis. Be to, pacientams, kartu vartojantiems AKF inhibitorių bei NVNU, gali didėti inkstų funkcijos susilpnėjimo bei kalio koncentracijos kraujyje padidėjimo rizika.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę. Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija, oligurija ir hiperkalemija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie ramiprilio vartojimą žindymo metu (žr. 5.2 skyrių), Ampril yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistiniu preparatu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Tam tikras nepageidaujamas poveikis (pvz., kraujospūdžio sumažėjimo simptomai, tokie kaip galvos svaigimas) gali bloginti gebėjimą susikaupti ir reaguoti, todėl gali tapti pavojinga atlikinėti veiksmus, kurių metu minėtos savybės yra ypač svarbios (pvz., vairuoti ar valdyti mechanizmus).

Didžiausia minėto poveikio rizika būna gydymo pradžioje arba Ampril pradedant vartoti vietoj kitokio vaistinio preparato.

Po pirmosios ar padidintos dozės pavartojimo kelias valandas rekomenduojama nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant ramiprilio gali atsirasti nuolatinis sausas kosulys bei reakcijų, susijusių su hipotenzija. Galimos sunkios nepageidaujamos reakcijos yra angioneurozinė edema, hiperkalemija, inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, pankreatitas, sunki odos reakcija ir neutropenija ar agranulocitozė.

Toliau pateiktas nepageidaujamų reakcijų (sutrikimų) suskirstymas pagal pasireiškimo dažnumą.

• Labai dažni (≥1/10).
• Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10).
• Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100).
• Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000).
• Labai reti (<1/10 000).
• Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). 

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Vaikų populiacija

Ramiprilio saugumo stebėjime 2 klinikinių tyrimų metu dalyvavo 325 vaikai ir paaugliai (2‑16 metų). Nors nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir sunkumas yra panašus į suaugusiųjų, vis dėlto šios reakcijos vaikams pasireiškė dažniau:

• tachikardija, nosies užsikimšimas ir rinitas vaikų grupėje pasireiškė dažnai (t. y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), o suaugusiųjų grupėje nedažnai (t. y. nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• konjunktyvitas vaikų grupėje pasireiškė dažnai (t. y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), o suaugusiųjų grupėje retai (t. y. nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);
• drebulys ir dilgėlinė vaikų ir paauglių grupėje pasireiškė nedažnai (t. y. nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), o suaugusiųjų grupėje retai (t. y. nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000).

Bendrieji ramiprilio saugumo vaikams ir paaugliams duomenys reikšmingai nesiskyrė nuo saugumo suaugusiesiems duomenų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Galimi su AKF inhibitorių perdozavimu susiję simptomai yra labai stipri periferinė vazodilatacija (atsiranda reikšminga hipotenzija, ištinka šokas), bradikardija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų funkcijos nepakankamumas. Paciento būklę reikia atidžiai stebėti, būtinas simptominis bei palaikomasis gydymas. Gydymo būdas yra pirminė detoksikacija (skrandžio plovimas, adsorbentų vartojimas) bei hemodinamikos stabilizavimas (pvz., skiriama alfa 1 adrenerginių receptorių agonistų ar angiotenzino II, t. y. angiotenzinamido). Veikliojo ramiprilio metabolito ramiprilato iš kraujotakos hemodialize šalinama labai nedaug.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai, gryni, ATC kodas – C09AA05

Veikimo būdas

Ramiprilatas (veiklus provaisto ramiprilio metabolitas) slopina fermentą dipeptidilkarboksipeptidazę I (sinonimai: angiotenziną konvertuojantis fermentas, kininazė II). Šis fermentas plazmoje ir audiniuose katalizuoja angiotenzino I virtimą aktyviu vazokonstriktoriumi angiotenzinu II bei aktyvaus vazodilatatoriaus bradikinino skaidymą. Dėl sumažėjusio angiotenzino II susidarymo bei bradikinino skaidymo slopinimo kraujagyslės išsiplečia.

Kadangi angiotenzinas II stimuliuoja ir aldosterono išsiskyrimą, ramiprilatas mažina šio hormono išsiskyrimą. Gydant vien AKF inhibitoriais, vidutinis juodaodžių (Afrikos ir Karibų regiono) pacientų reakcijos į gydymą dažnumas buvo mažesnis nei nejuodaodžių (hipertenzija sergančių juodaodžių organizme renino aktyvumas paprastai būna mažas).

Farmakodinaminis poveikis

Antihipertenzinis poveikis:

Vartojant ramiprilio, labai sumažėja periferinių arterijų pasipriešinimas. Paprastai plazmos tėkmė inkstuose bei glomerulų filtracijos greitis labai nesikeičia. Hipertenzija sergantiems ligoniams pavartojus ramiprilio, kraujospūdis mažėja ir sėdint, ir stovint. Kompensacinio širdies susitraukimų padažnėjimo nebūna.

Išgėrus vienkartinę ramiprilio dozę, daugumai pacientų pastebimas kraujospūdžio mažėjimas pasireiškia po 1‑2 valandų, didžiausias - po 3‑6 valandų. Antihipertenzinis vienkartinės dozės poveikis paprastai trunka 24 valandas.

Nuolat vartojant ramiprilio, stipriausias antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia 3‑4 savaitę. Nustatyta, kad antihipertenzinis poveikis išlieka gydant ilgai (2 metus).

Staigus ramiprilio vartojimo nutraukimas nesukelia staigios ir stiprios atoveiksmio hipertenzijos.

Širdies nepakankamumas:

Gauta duomenų, kad gydymas ramipriliu yra veiksmingas, jei šio vaistinio preparato pradeda vartoti įprastai diuretikais ir (jei reikia) širdį veikiančiais glikozidais gydomi ligoniai, kuriems yra II‑IV funkcinės klasės širdies funkcijos nepakankamumas pagal New-York širdies asociacijos (NYHA) klasifikaciją. Ramiprilis sukėlė palankų poveikį širdies hemodinamikai (sumažėjo kairiojo ir dešiniojo skilvelio prisipildymo spaudimas ir bendras periferinių kraujagyslių pasipriešinimas, padidėjo širdies išstumiamas kraujo tūris ir širdies indeksas). Be to, sumažėjo neuroendokrininis suaktyvinimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika bei nefroprotekcinis poveikis:

Atliktas prevencinis placebu kontroliuotas tyrimas (HOPE tyrimas), kurio metu daugiau nei 9200 įprastai gydomų pacientų papildomai vartojo ramiprilį. Į tyrimą buvo įtraukti ligoniai, kuriems širdies ir kraujagyslių ligų atsiradimo rizika buvo padidėjusi, t. y. pacientas sirgo su ateroskleroze susijusia tromboze pasireiškiančia liga (išemine širdies liga, insultu arba periferinių kraujagyslių liga) arba cukriniu diabetu bei buvo dar bent vienas papildomas rizikos veiksnys (dokumentuota mikroalbuminurija, hipertenzija, padidėjusi bendrojo cholesterolio koncentracija, maža didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija ar cigarečių rūkymas).

Tyrimo metu nustatyta, kad vienas ar kartu su kitais vaistiniais preparatais vartojamas ramiprilis statistiškai reikšmingai sumažino miokardo infarkto, insulto bei mirties nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (t. y. pirminės kombinuotos vertinamosios baigties) dažnumą.

Pagrindiniai HOPE tyrimo rezultatai

MICRO-HOPE tyrime (iš anksto suplanuotoje HOPE tyrimo dalyje) dalyvavo 3577 ≥55 metų pacientai (viršutinės amžiaus ribos nebuvo), dauguma sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir turintys dar bent vieną širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnį. Tyrimo dalyvių kraujospūdis buvo normalus arba padidėjęs. Šio tyrimo metu buvo lyginamas skiriamo gydymo papildymas 10 mg ramiprilio doze arba placebu.

Pirminės analizės metu nustatyta, kad 117 (6,5%) ramiprilio ir 149 (8,4%) placebo vartojusių ligonių atsirado akivaizdi nefropatija (santykinės rizikos sumažėjimas (SRS) 24%, 95 % PI [3-40], p=0,027).

Daugiacentrio atsitiktinių imčių dvigubai koduoto paralelinių grupių placebu kontroliuoto REIN tyrimo metu siekta įvertinti ramiprilio poveikį glomerulų filtracijos greičio (GFG) sumažėjimo greičiui. Tyrime dalyvavo 352 pacientai, jų amžius buvo 18‑70 metų, kraujospūdis - normalus arba padidėjęs. Tyrime dalyvavusiems ligoniams buvo lengva (t. y. vidutinė baltymų ekskrecija su šlapimu >1 g, bet <3 g per 24 val.) arba sunki proteinurija (≥ 3 g per 24 val.), kurią sukėlė lėtinė su diabetu nesusijusi nefropatija. Abi subpopuliacijos buvo perspektyviai stratifikuotos.

Pagrindinės pacientų, kurių proteinurija buvo sunkiausia (stratifikuotos grupės buvo išskaidytos dėl teigiamo poveikio ramiprilio grupėje), duomenų analizės metu nustatyta, kad vidutinis GFG sumažėjimas per mėnesį buvo mažesnis ramiprilį vartojusių ligonių grupėje, lyginant su placebo vartojusiais pacientais (atitinkamai -0,54 (0,66) ml/min./mėn. ir -0,88 (1,03) ml/min./mėn., p=0,038). Vadinasi, skirtumas tarp grupių buvo 0,34 [0,03-0,65] ml/min. per mėnesį ir apie 4 ml/min. per metus. Antrinė kombinuota vertinamoji baigtis, t. y. kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimas ir (arba) galutinės stadijos inkstų liga (kai būtina dializė arba inksto persodinimas) pasireiškė 23,1% ramiprilio ir 45,5% placebo grupės pacientų (p=0,02).

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Antrinė profilaktika po ūminio miokardo infarkto

AIRE tyrime dalyvavo daugiau kaip 2000 pacientų, kuriems po dokumentuoto miokardo infarkto atsirado laikinų ar nuolatinių klinikinių širdies funkcijos nepakankamumo požymių. Gydymas ramipriliu pradėtas po ūmaus miokardo infarkto praėjus 3‑10 parų. Tyrimo metu nustatyta, kad mirštamumas per 15 mėnesių (vidutinis stebėjimo laikotarpis) ramipriliu gydytų pacientų grupėje buvo 16,9%, placebo vartojusių ligonių grupėje – 22,6%: vadinasi, absoliutus mirštamumas sumažėjo 5,7%, santykinė rizika 27% (95% PI [11-40%]).

Vaikų populiacija

Atsitiktinių imčių dvigubai akluose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 244 vaikai (6‑16 metų), kuriems buvo diagnozuota hipertenzija (73 % pirminė hipertenzija), kurie vartojo mažą, vidutinę arba didelę ramiprilio dozę, kad būtų pasiektos ramiprilato koncentracijos plazmoje, atitinkančios suaugusiųjų dozes, vartojant 1,25 mg, 5 mg ir 20 mg dozes, atsižvelgiant į kūno masę. Ketvirtos savaitės pabaigoje ramiprilis buvo neveiksmingas pagal sistolinio kraujospūdžio mažinimo vertinamąją baigtį, bet mažino kraujospūdį vartojant didžiausią dozę. Ir vidutinė, ir didelė ramiprilio dozės reikšmingai mažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį vaikams, kuriems buvo diagnozuota hipertenzija.

Tokio poveikio nepastebėta 4 savaičių dozės didinimo atsitiktinių imčių dvigubai aklame vaistinio preparato vartojimo nutraukimo tyrime, kuriame dalyvavo 218 vaikų (6‑16 metų, 75 % pirminė hipertenzija), kuriems pasireiškė vidutinio dydžio, bet ne statistiškai reikšminga ir diastolinio, ir sistolinio kraujospūdžio atoveiksmio reakcija iki pradinio lygmens, vartojant visų trijų dydžių tirtas ramiprilio dozes (mažą dozę [0,625 mg‑2,5 mg], vidutinė dozę [2,5 mg‑10 mg] arba didelę dozę [5 mg‑20 mg]), atsižvelgiant į kūno masę. Tirtoje vaikų populiacijoje tiesinio atsako į ramiprilio dozę nebuvo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetika ir metabolizmas

Absorbcija

Išgertas ramiprilis greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto, didžiausia ramiprilio koncentracija plazmoje atsiranda per vieną valandą. Vertinant preparato išsiskyrimą su šlapimu, galima daryti išvadą, kad absorbuojama mažiausiai 56% dozės, o virškinimo trakte esantis maistas reikšmingos įtakos nedaro. Išgėrus 2,5 mg bei 5 mg ramiprilio dozes, biologinis veikliojo metabolito ramiprilato prieinamumas būna maždaug 45%.

Išgėrus ramiprilio, didžiausia vienintelio veikliojo metabolito ramiprilato koncentracija plazmoje atsiranda maždaug per 2‑4 valandas. Jei ramiprilio įprastomis dozėmis vartojama kartą per parą, pusiausvyrinė ramiprilato apykaita plazmoje nusistovi maždaug 4 gydymo parą.

Pasiskirstymas

Prie serumo baltymų prisijungia maždaug 73% ramiprilio ir maždaug 56% ramiprilato.

Metabolizmas

Beveik visas ramiprilis metabolizuojamas į ramiprilatą bei į diketopiperazino esterį, diketopiperazino rūgštį ir ramiprilio bei ramiprilato gliukuronidus.

Eliminacija

Metabolitų ekskrecija daugiausia vyksta pro inkstus.

Ramiprilato koncentracija plazmoje mažėja keliomis fazėmis. Ramiprilatas stipriai jungiasi prie AKF (šis procesas yra įsotinamas) bei lėtai atsipalaiduoja nuo šio fermento, todėl, kai koncentracija plazmoje labai maža, terminalinė ramiprilato eliminacijos fazė trunka ilgai.

Kartą per parą vartojant kartotines ramiprilio dozes, veiksmingasis pusinės eliminacijos laikas yra 13‑17 valandų, kai vartojama 5‑10 mg dozė, bei ilgesnis, jei vartojama mažesnė (1,25‑2,5 mg) dozė. Šis skirtumas susijęs su įsotinamu fermento gebėjimu prijungti ramiprilatą. Išgėrus vienkartinę ramiprilio dozę, ramiprilio bei jo metabolitų koncentracija moters piene būna tokia, kokios neįmanoma nustatyti, tačiau kartotinių dozių poveikis yra nežinomas. 

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Jeigu sutrikusi inkstų funkcija, ramiprilato ekskrecija inkstuose mažėja, o inkstinis ramiprilato klirensas būna proporcingas kreatinino klirensui. Plazmoje didėja ramiprilato koncentracija, be to, ji mažėja lėčiau, nei tuo atveju, kai inkstų funkcija normali.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, ramiprilio virtimas ramiprilatu sulėtėja, kadangi mažėja kepenų esterazių aktyvumas, todėl didėja ramiprilio koncentracija plazmoje. Vis dėlto didžiausia ramiprilato koncentracija tokių ligonių plazmoje nesiskiria nuo koncentracijos plazmoje tuo atveju, kai kepenų funkcija normali.

Žindymas

Pavartojus vienkartinę 10 mg ramiprilio dozę, jo motinos piene neaptinkama, tačiau daugkartinių dozių poveikis nežinomas.

Vaikų populiacija

Buvo tirtos ramiprilio farmakokinetinės savybės 30 vaikų (2‑16 metų, kurių kūno masė > 10 kg), kuriems buvo diagnozuota hipertenzija, organizme. Pavartojus 0,05‑0,2 mg/kg vaistinio preparato dozes, didelė dalis ramiprilio buvo greitai metabolizuojama į ramiprilatą. Didžiausios ramiprilato koncentracijos plazmoje atsirado per 2‑3 valandas. Ramiprilato klirensas labai priklausė nuo kūno masės (p < 0,01) ir dozės (p < 0,001). Klirensas ir pasiskirstymo tūris didėjo didėjant vaiko amžiui kiekvienoje dozės grupėje. Vartojant 0,05 mg/kg dozę vaikams, buvo pasiekta tokia ekspozicija, kuri buvo panaši į suaugusiųjų, gydytų 5 mg ramiprilio doze. Vartojant 0,2 mg/kg ramiprilio dozę vaikams, buvo pasiektos didesnės ekspozicijos už atsirandančią didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę vartojančio suaugusio žmogaus organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatyta, kad sugirdytas ramiprilis ūminio toksinio poveikio graužikams ir šunims nesukelia.

Ilgalaikio geriamojo preparato vartojimo tyrimai atlikti su žiurkėmis, šunimis ir beždžionėmis.

3 rūšims atsirado elektrolitų koncentracijos plazmoje ir kraujo ląstelių kiekio pokyčių.

Šunims ir beždžionėms ryškiai padidėjo jukstaglomerulinės struktūros, kai paros dozė buvo 250 mg/kg kūno svorio (tai farmakodinaminio ramiprilio poveikio išraiška). Žiurkės, šunys ir beždžionės toleravo atitinkamai 2 mg/kg kūno svorio, 2,5 mg/kg kūno svorio ir 8 mg/kg kūno svorio dozes, žalingo poveikio neatsirado.

Su žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis atliktų toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu teratogeninio poveikio nepastebėta.

Nepablogėjo nei žiurkių patinų, nei patelių vaisingumas.

Žiurkių, vaikingumo ir žindymo laikotarpiu vartojusių 50 mg/kg kūno svorio arba didesnę paros dozę, jaunikliams atsirado negrįžtamas inkstų pažeidimas (inkstų geldelių išsiplėtimas).

Ekstensyvių tyrimų, atliktų keliais skirtingais metodais, metu mutageninio ir genotoksinio poveikio ramiprilis nesukėlė.

Labai jaunoms žiurkėms pavartojus vienkartinę ramiprilio dozę nustatyta negrįžtamas inkstų pažeidimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-vandenilio karbonatas (E 500)

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Natrio stearilfumaratas

Geltonasis geležies oksidas (E172) (tik Ampril 2,5 mg ir 5 mg tabletėse)

Raudonasis geležies oksidas (E172) (tik Ampril 5 mg tabletėse)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turiny

OPA/Al/PVC/Al lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 10, 20, 30, 50, 60, 90 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.