Activelle

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Activelle 1 mg/0,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra:

1 mg estradiolio (estradiolio hemihidrato pavidalu) ir 0,5 mg noretisterono acetato.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos, apvalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių skersmuo yra 6 mm. Vienoje tablečių pusėje įspaustas užrašas NOVO 288, kitoje – jautis Apis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1    Terapinės indikacijos

Pakaitinė hormonų terapija (PHT) estrogenų trūkumo simptomams šalinti moterims po menopauzės, praėjus daugiau kaip 1 metams po paskutinių mėnesinių.

Osteoporozės profilaktika moterims po menopauzės, kurioms yra padidėjusi kaulų lūžių rizika, jei jos netoleruoja kitų vaistinių preparatų, skirtų osteoporozės profilaktikai arba tie vaistiniai preparatai joms yra kontraindikuotini

Nėra pakankamai duomenų apie vyresnių nei 65 metų moterų gydymą šiuo vaistiniu preparatu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Activelle yra nenutrūkstamos kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos vaistinis preparatas, skirtas moterims, kurioms gimda nepašalinta. 

Vaistinio preparato geriama po vieną tabletę per parą be pertraukos, patartina kasdien tuo pačiu metu.

Pradiniam pomenopauzinių simptomų gydymui bei tolesniam gydymui būtina skirti mažiausią efektyvią vaistinio preparato dozę trumpiausią laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Jei 3 mėnesius vartojus vaistinio preparato simptomai nepalengvėja, jį reikėtų pakeisti kitu kombinuotos PHT vaistiniu preparatu su didesne hormonų doze.

Esant amenorėjai, jei moteris nevartoja kito PHT vaistinio preparato arba kai kitas nenutrūkstamos kombinuotos PHT vaistinis preparatas keičiamas į Activelle, Activelle galima pradėti vartoti bet kurią pacientei tinkamą dieną. Jei Activelle pradedama gerti po ciklinės PHT vaistinio preparato vartojimo, reikia palaukti, kol baigsis kraujavimas, prasidėjęs nustojus vartoti šio vaisto.

Jei pacientė pamiršo išgerti vieną tabletę, ją reikia išgerti kuo greičiau 12 valandų bėgyje. Jei praėjo daugiau nei 12 valandų, tabletę reikia išmesti. Praleidus vieną vaistinio preparato dozę, gali padidėti kraujavimo arba tepančių išskyrų iš lytinių organų tikimybė.

4.3 Kontraindikacijos

• Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas su estrogenais susijęs piktybinis navikas, pvz., endometriumo vėžys.
• Nežinomos etiologijos kraujavimas iš lytinių organų.
• Negydoma endometriumo hiperplazija.
• Praeityje buvusi arba esama venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos tromboembolija).
• Nustatyti trombofiliniai sutrikimai (pvz., C baltymo, S baltymo arba antitrombino trūkumas (žr. 4.4 skyrių)).
• Esamos arba praeityje buvusios tromboembolinės arterijų ligos (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė kepenų liga arba praeityje buvusios kepenų ligos, jei kepenų funkciniai rodikliai tebėra pakitę.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai vaistinio preparato medžiagai arba kuriai nors iš pagalbinių medžiagų.
• Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pomenopauziniams simptomams gydyti PHT turi būti skiriama tik tuo atveju, jei tie simptomai neigiamai veikia moters gyvenimo kokybę. Visais atvejais būtina ne rečiau kaip kartą per metus įvertinti gydymo naudą ir riziką ir PHT tęsti tik tol, kol nauda yra didesnė negu rizika.

Nepakanka duomenų, įrodančių, ar ankstyvos menopauzės gydymas PHT sukelia kokią nors riziką.

Dėl mažesnės absoliučios rizikos jaunoms moterims, naudos ir rizikos santykis jaunoms moterims gali būti palankesnis nei vyresnėms moterims.

Pacientės ištyrimas prieš skiriant vaistinio preparato ir tolesnis jos stebėjimas

Prieš pradedant vartoti arba pakartotinai skiriant PHT, būtina surinkti išsamią pacientės bei jos šeimos ligų anamnezę. Taip pat būtina ištirti pacientės fizinę būklę (įskaitant dubens organus ir krūtis), atsižvelgiant į galimas vaistinio preparato vartojimo kontraindikacijas bei specialius įspėjimus. Vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu rekomenduojama reguliariai tikrinti pacientę: apžiūrų dažnis ir tyrimų apimtis nustatomi individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius pokyčius krūtyse jos privalo pranešti gydytojui arba slaugytojai (žr. „Krūties vėžys“ žemiau). Tyrimai, įskaitant vaizdinės diagnostikos tyrimą, pvz. mamografiją, kiekvienu atveju atsižvelgiant į klinikinę situaciją, turi būti atliekami remiantis įprastinėmis medicininės patikros rekomendacijomis ir keičiami atsižvelgiant į klinikinę situaciją kiekvienu individualiu atveju.

Atvejai, kai būtina papildoma pacientės priežiūra

Pacientę reikia stebėti ypač atidžiai, jei ji serga arba sirgo kai kuriomis ligomis ir (arba) jos pasunkėjo nėštumo laikotarpiu arba taikant pakaitinę hormonų terapiją. Būtina žinoti, jog vartojant Activelle, gali atsinaujinti arba pasunkėti šios ligos:

– Lejomioma (gimdos mioma) arba endometriozė.

– Tromboembolinių ligų rizikos veiksniai (žr. žemiau).

– Su estrogenais susijusių navikų rizikos veiksniai, pvz., pirmojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas.

– Hipertenzija.

– Kepenų ligos (pvz., kepenų adenoma).

– Cukrinis diabetas, esant kraujagyslių pažeidimui arba be jo.

– Tulžies akmenligė.

– Migrena arba (stiprūs) galvos skausmai.

– Sisteminė raudonoji vilkligė.

– Praeityje diagnozuota endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).

– Epilepsija.

– Bronchinė astma.

– Otosklerozė.

Atvejai, kai būtina nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą 

Gydymą reikia nutraukti, jei atsiranda bet kuri iš vaistinio preparato vartojimo kontraindikacijų, taip pat šiais atvejais:

– Atsiradus geltai arba sutrikus kepenų funkcijai.

– Labai padidėjus arteriniam kraujospūdžiui.

– Atsiradus migreninio tipo galvos skausmams.

– Pastojus.

Endometriumo hiperplazija ir endometriumo karcinoma

Moterims, kurioms gimda nepašalinta, ilgesnį laiką vartojant vien estrogenų, padidėja endometriumo hiperplazijos arba endometriumo karcinomos rizika. Nustatyta, kad tik estrogenų preparatus vartojančioms moterims rizika susirgti endometriumo vėžiu, priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės, yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė nei nevartojančioms moterims (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus gydymą, ši rizika gali išlikti padidėjusi dar ilgiau nei 10 metų. 

Moterims, kurioms nepašalinta gimda, cikliškai pridėjus progestageno mažiausiai 12 dienų per mėnesį/28 dienų ciklą arba vartojant nepertraukiamą sudėtinę estrogenų‑progestagenų terapiją, rizika, susijusi su vien estrogenų vartojimu, nepadidėja.

Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali prasidėti kraujavimas arba atsirasti tepančių išskyrų iš lytinių organų. Jeigu kraujavimas arba tepančios išskyros iš genitalijų tęsiasi ilgiau nei kelis pirmuosius gydymo mėnesius, atsiranda jau kurį laiką vartojant vaistinio preparato arba išlieka net ir nutraukus vaistinio preparato vartojimą, būtina nustatyti šio reiškinio priežastį ir, jei reikia, atlikti endometriumo biopsiją, kad būtų atmesta endometriumo karcinomos diagnozė.

Krūties vėžys

Remiantis bendrais duomenimis, nustatyta didesnė krūties vėžio rizika moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų‑progestagenų PHT, ir galima didesnė krūties vėžio rizika moterims, vartojančioms vien estrogenų PHT. Ši rizika priklauso nuo PHT vartojimo trukmės.

Randomizuoto placebu kontroliuojamo ir epidemiologinio tyrimų metu gauti panašūs duomenys, teigiantys apie padidėjusią krūties vėžio riziką moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT, išryškėjusią po maždaug 3 metų (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjusi rizika išryškėja per keletą vartojimo metų, tačiau vaistinio preparato vartojimą nutraukus, ji grįžta į pradinį lygį per kelerius (daugiausia per penkerius) metus.

PHT, ypač sudėtinis gydymas estrogenais-progestagenais, didina mamografinį krūties tankį, o tai gali turėti neigiamos įtakos atliekant radiologinę krūties vėžio diagnostiką.

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys pasitaiko daug rečiau nei krūties vėžys. Ilgai vartojant (mažiausiai 5-10 metų) vien estrogenų PHT vaistus šiek tiek padidėja rizika susirgti kiaušidžių vėžiu (žr. 4.8 skyrių). Kai kurių tyrimų, taip pat ir WHI (ang. Women’s Health Initiative), duomenys rodo, kad ilgalaikis sudėtinių PHT preparatų vartojimas gali lemti tokią pačią arba šiek tiek mažesnę kiaušidžių vėžio riziką (žr. 4.8 skyrių).

Venų tromboembolija

Vartojant PHT, rizika susirgti venų tromboembolija (VTE), t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija padidėja nuo 1,3 iki 3 kartų. Tikimybė pasireikšti šioms ligoms yra didesnė per pirmuosius PHT vartojimo metus, nei vėliau (žr. 4.8 skyrių).

Rizika susirgti VTE pacientėms su trombofiline būkle yra didesnė ir PHT šią riziką gali dar labiau padidinti. Todėl tokioms pacientėms PHT vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žinoma, kad VTE rizikos veiksniai yra estrogenų vartojimas, vyresnis amžius, didelės apimties chirurginė intervencija, ilgalaikė imobilizacija, nutukimas (KMI > 30 kg/m²), nėštumas/pogimdinis laikotarpis, sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) ir vėžys. Nėra bendros nuostatos apie galimą varikozinių venų įtaką VTE atsiradimui.

Kaip ir visiems pacientams pooperaciniu laikotarpiu, būtina apsvarstyti būtinybę imtis profilaktinių priemonių prieš galimas pooperacines VTE komplikacijas. Jeigu planuojama chirurginė intervencija, po kurios numatoma ilgalaikė imobilizacija, rekomenduojama laikinai nutraukti PHT likus 4 - 6 savaitėms iki numatomos operacijos. Vėl pradėti gydymą galima tik tuomet, kai pacientė galės laisvai vaikščioti.

Moterims, nesirgusioms VTE, tačiau turinčioms pirmos eilės giminaičių, sirgusių tromboze jauname amžiuje, gali būti pasiūlyta išsitirti dėl VTE, tačiau tik po išsamios konsultacijos dėl tyrimo ribotumo (galima pastebėti tik dalį trombofilinių pakitimų).

Jeigu nustatytas toks pat trombofilinis defektas, dėl kurio kiti šeimos nariai serga tromboze, arba, jeigu defektas yra „sunkus“ (t.y. antitrombino, S baltymo ar C baltymo trūkumas arba keleto šių elementų trūkumas), PHT vartoti negalima.

Reikia atidžiai įvertinti PHT skyrimo naudos ir rizikos santykį moterims, kurios nuolat vartoja antikoaguliacinius vaistus.

Jei VTE atsiranda pradėjus gydymą, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Pacientes reikia įspėti, kad, jeigu jos pajunta tromboembolinėms komplikacijoms būdingus simptomus (pvz., skausmingas kojų patinimas, staigus skausmas krūtinėje, dusulys), būtina nedelsiant kreiptis į savo gydytoją.

Vainikinių arterijų liga (VAL)

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis negalima nustatyti, ar, moterys, vartojančios sudėtinę estrogenų‑progestagenų arba tik estrogenų PHT, nepriklausomai ar jos serga VAL, ar ne, apsaugotos nuo miokardo infarkto.

Vartojant sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT, santykinė rizika susirgti VAL šiek tiek padidėja. Kadangi VAL bendra bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus, sveikoms moterims, kurioms turėtų greitai prasidėti menopauzė, papildomų VAL atvejų, dėl estrogenų-progestagenų vartojimo, pasitaiko labai retai. Tačiau, tokių atvejų padaugėja žymiai vyresniame amžiuje.

Išeminis insultas

Vartojant sudėtinę estrogenų-progestagenų ir vien estrogenų terapiją, išeminio insulto rizika padidėja 1,5 karto. Santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ar menopauzės trukmės. Tačiau, kadangi insulto bazinė rizika labai piklauso nuo amžiaus, moterims, vartojančioms PHT, bendra rizika susirgti išeminiu insultu didėja su amžiumi ( žr. 4.8 skyrių).

Kitos būklės

• Estrogenai gali skatinti skysčių kaupimąsi organizme, todėl pacientes, kurioms yra sutrikusi širdies arba inkstų veikla, reikia atidžiai stebėti.
• Moteris, kurioms nustatyta hipertrigliceridemija, būtina atidžiai stebėti estrogenų terapijos arba PHT metu, kadangi žinoma retų atvejų, kai dėl estrogenų smarkiai padidėjo trigliceridų koncentracija kraujo plazmoje, o tai sukėlė pankreatitą.
• Estrogenai didina skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentraciją, o tai savo ruožtu didina cirkuliuojančio bendro skydliaukės hormono koncentraciją, nustatomą atliekant su proteinu surišto jodo tyrimą, T4 (nustatomą frakcionavimo arba radioimuninės analizės metodu) arba T3 (nustatomą radioimuninės analizės metodu) koncentraciją. T3 įsisavinimas sumažėja; tai rodo padidėjusi skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentracija. Nesurištų T3 ir T4 koncentracija nepakinta. Gali padidėti ir kitų surišančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus surišančio globulino, lytinius hormonus surišančio globulino koncentracija kraujo serume, todėl atitinkamai padidėja kortikosteroidų ir lytinių hormonų koncentracija kraujyje. Nesurištų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nepakinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzino/renino substrato, alfa-I-antitripsino ir ceruloplazmino) koncentracija.

PHT nepagerina kognityvinės (pažintinės) funkcijos. Kai kurie duomenys leidžia manyti apie galimą padidėjusią demencijos riziką moterims, kurios nepertraukiamą sudėtinę arba tik estrogenų terapiją pradėjo vartoti būdamos vyresnės nei 65 metų amžiaus.

Activelle sudėtyje yra laktozės monohidrato. Pacientės, kurioms nustatyti reti paveldimi sutrikimai - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato neturėtų vartoti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali suintensyvėti, kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie indukuoja fermentus, metabolizuojančius vaistinius preparatus, ypač citochromą P450. Prie tokių vaistinių preparatų priskiriami prieštraukuliniai vaistai (pvz., fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) ir priešinfekciniai vaistai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).

Ritonaviras, telapreviras ir nelfinaviras, nors žinomi kaip stipriai veikiantys inhibitoriai, vartojami su steroidiniais hormonais, pasižymi priešingomis savybėmis. Augaliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum), gali pagreitinti estrogenų ir progestagenų metabolizmą.

Kliniškai suintensyvėjęs estrogenų ir progestagenų metabolizmas pasireiškia susilpnėjusiu vaistinio preparato poveikiu ir kraujavimu iš gimdos.

Vaistai, slopinantys kepenų mikrosominių fermentų, metabolizuojančių vaistus, aktyvumą, pvz., ketokonazolas, gali padidinti veikliųjų Activelle medžiagų koncentraciją kraujyje.

Kartu skiriant ciklosporiną ir Activelle, gali padidėti ciklosporino, kreatinino kiekis ir transaminazių aktyvumas kraujyje, kadangi sumažėja ciklosporino metabolizmas kepenyse.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Activelle negalima vartoti nėštumo laikotarpiu.

Jeigu pastojama vartojant Activelle, vaistinio preparato vartojimą būtina nedelsiant nutraukti.

Remiantis klinikiniais duomenimis, gautais ištyrus nedidelį žinomų atvejų skaičių, nustatytas neigiamas noretisterono poveikis vaisiui. Skiriant didesnes dozes nei paprastai vartojamos geriamųjų kontraceptikų ir PHT vaistinių preparatų dozės, stebėta moteriškos lyties vaisiaus maskulinizacija.

Remiantis daugumos epidemiologinių tyrimų duomenimis, atsitiktinis kombinuotų estrogenų ir progestagenų pavartojimas vaisiui nesukelia teratogeninio ar fetotoksinio poveikio.

Žindymas

Activelle negalima vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas

Nėra duomenų.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Activelle nedaro jokio žinomo poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinė patirtis

Dažniausiai pasitaikę nepageidaujami Activelle reiškiniai klinikinių tyrimų metu buvo kraujavimas iš lytinių organų ir krūtų skausmas (jautrumas); šie reiškiniai atsirado nuo 10% iki 20% vaistinio preparato vartojusių pacienčių. Kraujavimas iš lytinių organų dažniausiai pasireiškė per pirmuosius gydymo mėnesius. Krūtų skausmas po kelių gydymo mėnesių dažniausiai išnykdavo. Žemiau pateiktoje lentelėje nurodyti visi šalutiniai reiškiniai, nustatyti atliekant randomizuotus klinikinius tyrimus, kurie gali būti susiję su gydymu Activelle. Šie reiškiniai, lyginant su placebo grupe, dažniau pasitaikė Activelle arba panašaus PHT vaisto vartojusiųjų grupėje.

Patirtis, gauta įdiegus vaistinį preparatą į rinką

Be aukščiau minėto nepageidaujamo poveikio toliau išvardytos kai kurios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniškai ir kurios, manoma, susiję su gydymu Activelle. Šių spontaninių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko labai retai (< 1/10000, dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)). Vertinant patirtį, įdiegus vaistinį preparatą į rinką, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais neskiriama pakankamai dėmesio kai kuriems, ypač nesunkiems arba gerai žinomiems vaisto nepageidaujamoms reakcijoms. Tai reikia turėti galvoje, vertinant nepageidaujamų reakcijų dažnį.

– Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistas ir polipus): endometriumo vėžys.

– Imuninės sistemos sutrikimai: generalizuotos padidinto jautrumo reakcijos (pvz., anafilaksinė reakcija/anafilaksinis šokas).

– Psichikos sutrikimai: nemiga, nerimas, lytinio potraukio sumažėjimas arba padidėjimas.

– Nervų sistemos sutrikimai: svaigulys, smegenų insultas.

– Akių sutrikimai: regėjimo sutrikimai.

– Širdies sutrikimai: miokardo infarktas.

– Kraujagyslių sutrikimai: arterinės hipertenzijos pasunkėjimas.

– Virškinimo trakto sutrikimai: dispepsija, vėmimas.

– Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: tulžies pūslės uždegimas, tulžies akmenligė, tulžies akmenligės pasunkėjimas arba tulžies akmenligės atsinaujinimas.

– Odos ir poodinio audinio sutrikimai: seborėja, bėrimas, angioneurozinė edema.

– Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: endometriumo hiperplazija, makšties ir tarpvietės niežėjimas.

– Tyrimai: kūno svorio sumažėjimas, kraujospūdžio padidėjimas.

Kitos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su gydymu estrogenu/progestagenu:

– Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija, chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura.

– Galima demencija vyresnėms nei 65 metų pacientėms (žr. 4.4 skyrių).

Krūties vėžio rizika

Nustatyta, kad moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestagenų terapiją ilgiau nei 5 metus, rizika susirgti krūties vėžiu padidėja daugiau nei 2 kartus.

Vien estrogenų preparatus vartojančioms moterims rizika susirgti krūties vėžiu padidėja, tačiau žymiai mažiau nei toms, kurios vartoja estrogenų-progestagenų preparatus.

Rizikos laipsnis priklauso nuo vartojimo trukmės (žr. 4.4 skyrių).

Žemiau pateikiami didžiausio randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo (WHI tyrimas) ir didžiausio epidemiologinio tyrimo (ang. Million Women Study, MWS) rezultatai.

Milijono moterų tyrimas (Million Women Study) - apskaičiuota papildoma krūties vėžio rizika po 5 PHT vartojimo metų

* Papildomi atvejai skaičiuojami nuo bazinio dažnumo išsivysčiusiose šalyse

** Bendra rizika. Rizikos dydis nėra pastovus, jis didės, ilgėjant PHT vartojimo trukmei.

Pastaba: Krūties vėžio atvejų pagrindinis dažnumas skirtingas kiekvienoje EU šalyje, todėl, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat keičiasi proporcingai.

JAV WHI Tyrimas – papildoma krūties vėžio rizika po 5 PHT vartojimo metų

* WHI tyrime dalyvavo moterys, kurioms pašalinta gimda. Todėl, krūties vėžio rizika nebuvo padidėjusi.

** Tyrime dalyvavo tik tos moterys, kurios iki tyrimo nevartojo PHT; per 5 pirmuosius PHT vartojmo metus rizikos padidėjimo nebuvo pastebėta. Po 5 vaisto vartojimo metų ši rizika buvo didesnė nei toms, moterims, kurios nevartojo PHT.

Endometriumo vėžio rizika 

Endometriumo vėžiu suserga 5-ios iš 1000 moterų, kurioms nepašalinta gimda ir kurios nevartoja PHT.

Vien estrogenų PHT nerekomenduojama moterims, kurioms nepašalinta gimda, kadangi didėja endometriumo vėžio rizika (žr. 4.4 skyrių).

Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis, nustatyta, kad priklausomai nuo vien estrogenų preparatų vartojimo trukmės ir estrogeno dozės, papildomai diagnozuojama nuo 5 iki 55 endometriumo vėžio atvejų 1000-iui 50-65 metų amžiaus moterų.

Gydymą estrogenu papildžius progestagenu bent 12 dienų per ciklą, šio rizikos padidėjimo galima išvengti. Milijono moterų tyrimo duomenimis, po 5 metų sudėtinės PHT vartojimo (nuosekliai arba nepertraukiamai), endometriumo vėžio rizika nepadidėjo (RR=1,0 (0,8-1,2)).

Kiaušidžių vėžio rizika

Ilgai vartojant vien estrogenų bei sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT šiek tiek padidėja rizika susirgti kiaušidžių vėžiu. Milijono moterų tyrime po 5 metų registruotas 1 papildomas kiaušidžių vėžio atvejis iš 2500 moterų, vartojančių PHT.

Venų tromboembolijos rizika

Vartojant PHT, reliatyvi rizika susirgti venų tromboembolija (VTE), t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija, padidėja nuo 1,3 iki 3 kartų. Šiomis ligomis dažniau susergama pirmaisiais PHT vartojimo metais (žr. 4.4 skyrių). Žemiau pateikti WHI tyrimų duomenys.

WHI tyrimai – papildoma VTE rizika per 5 PHT vartojimo metus

* Tyrime dalyvavo moterys, kurioms pašalinta gimda.

Vainikinių arterijų ligos rizika

Jeigu sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT vartoja vyresnės nei 60 metų moterys, joms šiek tiek padidėja rizika susirgti vainikinių arterijų liga (žr. 4.4 skyrių).

Išeminio insulto rizika

Vartojant vien estrogenų ir estrogenų-progestagenų PHT, rizika susirgti išeminiu insultu padidėja iki 1,5 karto. Tačiau hemoraginio insulto rizika, vartojant PHT, nepadidėja.

Ši santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ir vaisto vartojimo trukmės, tačiau, bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus. Bendra insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja su amžiumi (žr. 4.4 skyrių).

Visi WHI tyrimai – papildoma išeminio insulto* rizika per 5 PHT vartojimo metus

* Išeminio ir hemoraginio insulto atvejai atskirai neišskiriami.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus vaistinį preparatą, gali atsirasti pykinimas ir vėmimas. Perdozavimo atveju skiriamas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - rogestagenai ir estrogenai, fiksuoti deriniai, ATC kodas - G03FA01.

Veikimo mechanizmas

Estradiolis: veiklioji medžiaga, sintetinis 17b-estradiolis, yra chemiškai ir biologiškai identiškas endogeniniam moters organizmo estradioliui. Jis pakeičia sumažėjusią estrogenų gamybą moters organizme pomenopauzės laikotarpiu, taip palengvindamas menopauzės sąlygotus simptomus.

Estrogenai apsaugo nuo kaulų masės mažėjimo po menopauzės arba po kiaušidžių pašalinimo. 

Noretisterono acetatas: Sintetinis progestagenas, kurio veikimas panašus į natūralaus moters organizme esančio lytinio hormono progesterono veikimą. Kadangi estrogenai skatina endometriumo augimą, vartojant grynų estrogenų padidėja endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio rizika. Papildomas progestagenų vartojimas moterims, kurioms nepašalinta gimda, gerokai sumažina estrogenų sąlygotos endometriumo hiperplazijos arba endometriumo vėžio rizikos.

Farmakodinaminis poveikis

Atlikus klinikinius tyrimus su Activelle, nustatyta, kad noretisterono acetatas stiprina 17b-estradiolio vazomotorinius simptomus lengvinantį poveikį.

Menopauzės simptomų palengvėjimas pastebimas pirmosiomis gydymo savaitėmis. 

Activelle yra nepertraukiamos sudėtinės PHT vaistas, skiriamas siekiant išvengti reguliaraus kraujavimo dėl vaisto vartojimo nutraukimo, taikant ciklinę arba nuoseklią PHT. Per 10 - 12 gydymo mėnesių amenorėja (be kraujavimo arba tepančių išskyrų iš lytinių organų) pasireiškė 90% moterų. Kraujavimas iš lytinių organų ir (arba) tepimas per pirmuosius 3 gydymo mėnesius nustatytas 27% moterų, o po 10 - 12 gydymo mėnesių sumažėjo iki 10%.

Estrogenų trūkumas po menopauzės pasireiškia suintensyvėjusiu kaulų retėjimu bei kaulų masės mažėjimu. Estrogenų poveikis kaulų masės tankiui yra tiesiogiai proporcingas jų dozei. Jų prevencinis poveikis trunka tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus PHT, kaulų masė mažėja panašiu greičiu kaip ir negydytoms moterims.

WHI tyrimo duomenys bei kitų tyrimų metaanalizė įrodė, kad tiek estrogenų, tiek estrogenų ir progestagenų PHT taikymas sveikoms moterims sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių bei kitų lūžių dėl osteoporozės riziką. PHT taip pat apsaugo nuo kaulų lūžių moteris, kurioms nustatytas mažas kaulų tankis ir (arba) diagnozuota osteoporozė, tačiau tai įrodančių duomenų dar nepakanka.

Activelle poveikis kaulų masės tankiui buvo tiriamas 2 metų trukmės randomizuotu, dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu, skiriant vaista moterims po menopauzės (viename tyrime dalyvavo 327 moterys, 47 iš jų vartojo Activelle ir 48 – Kliogest (2 mg estradiolio ir 1 mg noretisterono acetato); kitame tyrime dalyvavo 135 moterys, 46 iš jų vartojo Activelle). Visos moterys papildomai vartojo kalcio preparatų – nuo 500 mg iki 1000 mg kalcio per parą. Activelle žymiai sumažino kaulų retėjimą juosmeninės stuburo dalies slanksteliuose, šlaunikaulyje, distalinėje stipinkaulio dalyje bei visame skelete, lyginant su tomis moterimis, kurios vartojo tik placebo su kalcio preparatais. Activelle vartojant dvejus metus ankstyvuoju pomenopauziniu laikotarpiu (1 – 5 metai nuo paskutinių mėnesinių dienos), kaulų masės tankio pokyčiai juosmeninės stuburo dalies slanksteliuose, šlaunikaulio kaklelyje ir šlaunikaulio gumbure atitinkamai buvo 4,8±0,6%, 1,6±0,7% ir 4,3±0,7% (vidurkis ± standartinis nuokrypis). Tuo tarpu vartojant didesnių dozių vaistinį preparatą, kurio sudėtyje yra 2 mg estradiolio ir 1 mg noretisterono acetato (Kliogest), kaulų masės tankio pokyčiai atitinkamai buvo 5,4±0,7%, 2,9±0,8% ir 5,0±0,9%. 87% moterų po dvejų Activelle vartojimo metų ir 91% moterų po dvejų Kliogest vartojimo metų kaulų masės tankis išliko toks pats arba padidėjo. Atlikus studiją su pomenopauzinio amžiaus moterimis, kurių vidutinis amžius - 58 metai, joms vartojant Activelle dvejus metus, kaulų mineralinių medžiagų tankis juosmeniniuose stuburo slanksteliuose padidėjo 5,9 ± 0,9%, šlaunikaulyje – 4,2 ± 1,0%, distalinėje stipinkaulio dalyje – 2,1 ± 0,6%, visoje skeleto sistemoje – 3,7 ± 0,6%.

5.2 Farmakokinetinės savybės

17b-estradiolio absorbcija ir pasiskirstymas

Vartojant geriamojo mikronizuotos formos 17b-estradiolio, jis greitai rezorbuojamas iš virškinimo trakto. Jis intensyviai metabolizuojamas pirmajame metabolizmo rate kepenyse ir kituose virškinimo organuose; didžiausia vaistinio preparato koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 5-8 valandų ir yra apie 35 pg/ml (nuo 21 iki 52 pg/ml). 17b-estradiolio pusinio skilimo laikas yra 12-14 valandų. Kraujyje jis cirkuliuoja susijungęs su lytinius hormonus surišančiu globulinu (37%) bei su albuminu (61%), ir tik 1–2% jo yra nesurišto.

17b-estradiolio biotransformacija ir eliminacija

Didžioji dalis 17b-estradiolio metabolizuojama kepenyse bei žarnyne, dalis jo metabolizuojama ir organuose-taikiniuose, kur susidaro mažiau aktyvūs arba neaktyvūs metabolitai – estronas, katecholestrogenai, keletas estrogeno sulfatų ir estrogeno gliukuronidų. Estrogenai išsiskiria su tulžimi, kur jie yra hidrolizuojami ir reabsorbuojami (enterohepatinė cirkuliacija), daugiausia pašalinami su šlapimu biologiškai neaktyvios formos.

Noretisterono acetato absorbcija ir pasiskirstymas

Išgertas noretisterono acetatas greitai rezorbuojamas ir transformuojamas į noretisteroną. Jis patenka į pirminį metabolizmo ratą kepenyse ir kituose virškinimo organuose; po 0,5 - 1,5 valandos pasiekiama didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje – apie 3,9 ng/ml (nuo 1,4 iki 6,8 ng/ml). Galutinis noretisterono pusinio skilimo laikas yra apie 8-11 valandų. Noretisteronas susijungia su lytinius hormonus surišančiu globulinu (36%) bei su albuminu (61%).

Noretisterono acetato biotransformacija ir eliminacija

Svarbiausi jo metabolitai yra izomerai - 5a-dihidronoretisteronas ir tetrahidronoretisteronas, kurie išsiskiria daugiausia su šlapimu sulfatų arba gliukuronidų pavidalu.

Vaistinio preparato farmakokinetinės savybės senyvų žmonių organizme nebuvo tirtos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ūminis estrogenų toksiškumas yra nedidelis. Ikiklinikinių tyrimų metu pastebėti gana ryškūs skirtumai tarp atskirų eksperimentinių gyvūnų rūšių ir tarp gyvūnų bei žmonių organizmų, todėl, norint įvertinti estrogenų toksiškumą žmogaus organizmui, šių duomenų nepakanka.

Atliekant eksperimentinius tyrimus su gyvūnais, nustatytas embrioletalinis estradiolio ir estradiolio valerato poveikis, vartojant palyginti nedideles dozes; nustatyta urogenitalinės sistemos sklaidos trūkumų bei vyriškos lyties vaisių feminizacija.

Noretisteronas, kaip ir kiti progestagenai, sukelia moteriškos lyties vaisiaus virilizaciją žiurkių ir beždžionių organizme. Skiriant dideles noretisterono dozes, pastebėtas embrioletalinis poveikis.

Remiantis ikiklinikiniais duomenimis, gautais atlikus kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogeniškumo tyrimus, nenustatyta kito ypatingo poveikio žmogui, išskyrus tą, kuris nurodytas kituose preparato charakteristikų santraukos skyriuose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Kopovidonas

Talkas

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė

Hipromeliozė

Triacetinas

Talkas

6.2  Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje. Negalima šaldyti. Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ´ 28 arba 3 ´ 28 tabletės kalendorinėse disko formos tablečių talpyklėse.

Kalendorinę disko formos tablečių talpyklę, kurioje yra 28 tabletės, sudaro 3 dalys:

• Spalvoto neskaidraus polipropileno pagrindas.
• Skaidraus polistireno disko formos dangtelis.
• Spalvoto neskaidraus polistireno vidinis diskas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.