CADUET

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CADUET 5 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu) ir 10 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos ovalo formos plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta “Pfizer”, kitoje - “CDT 051”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika hipertenzija sergantiems pacientams tuo atveju, jeigu yra trys širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksniai, normalus ar nedaug padidėjęs cholesterolio kiekis, nėra akivaizdžios išeminės širdies ligos ir, jeigu remiantis dabartinėmis gydymo rekomendacijomis, manoma, kad tinka kompleksinis gydymas amlodipinu ir maža atorvastatino doze (žr. 5.1 skyrių).

CADUET reikia vartoti tada, kai gydymas dieta ar kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra neveiksmingas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

CADUET tabletes reikia vartoti per burną.

Įprastinė pradinė paros dozė – viena 5 mg/10 mg tabletė.

Jeigu nustatoma, kad ligoniui reikia daugiau mažinti kraujospūdį, galima vartoti po vieną 10 mg/10 mg tabletę vieną kartą per parą.

Dozę galima išgerti bet kuriuo paros metu valgant arba nevalgius.

CADUET galima vartoti vieną arba kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais, tačiau negalima vartoti kartu su kitu kalcio kanalų blokatoriumi ar kitu statinų grupės vaistu.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurie serga aktyvia kepenų liga, CADUET vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

CADUET nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, nes nėra duomenų apie saugumą ir veiksmingumą.

Senyviems pacientams

Senyviems ligoniams dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimas kartu su kitomis vaistinėmis medžiagomis

Kartu su ciklosporinu negalima vartoti didesnės kaip 10 mg atorvastatino dozės (žr. 4.5 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

CADUET negalima vartoti pacientams:

- kurių yra padidėjęs jautrumas dihidropiridinams *, veikliajai medžiagai amlodipinui ar atorvastatinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei šio vaistinio preparato medžiagai;

- kurie serga aktyvia kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties išsilaikantis, tris kartus didesnis už leistiną didžiausią, transaminazių suaktyvėjimas serume;

- nėštumo ir žindymo laikotarpiu, vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių);

- vartojantiems kartu su itrakonazolu, ketokonazolu ir telitromicinu (žr. 4.5 skyrių);

- kuriems pasireiškia sunki hipotenzija;

- kuriuos ištiko šokas (įskaitant kardiogeninį šoką);

- turintiems kliūtį kraujo ištekėjimui iš kairiojo skilvelio (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė);

- kuriems yra širdies nepakankamumas su nestabilia hemodinamika po patirto ūminio miokardo infarkto. 

* amlodipinas yra dihidropiridinų kalcio kanalų blokatorius.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Širdies nepakankamumas

Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, gydyti reikia atsargiai. Ilgalaikiu placebu kontroliuojamuoju amlodipino tyrimu nustatyta, kad pacientams, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas (III ar IV klasės pagal NYHA), amlodipino grupėje buvo dažniau diagnozuota plaučių edema, palyginti su placebo grupe (žr. 5.1 skyrių). Kalcio kanalų blokatorius, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, nes jie gali ateityje didinti kardiovaskulinių reiškinių riziką ir mirtingumą.

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydyti vaistiniu preparatu, periodiškai gydymo metu ir pasireiškus bet kuriam kepenų pažeidimo požymiui ar simptomui, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Jeigu padidėja transaminazių aktyvumas kraujyje, kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikinėti tol, kol ji normalizuosis.

Jeigu ALT ar AST suaktyvėjimas kraujyje tampa daugiau kaip tris kartus didesnis už didžiausią leistiną ir toks išsilaiko, reikia nutraukti vaisto vartojimą.

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis, o AUC rodmenys didesni. Dozavimo rekomendacijos tokiems pacientams nebuvo nustatytos.

Kadangi sudėtyje yra atorvastatino, CADUET reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria daug alkoholio, bei ligonius, kurių sutrikusi kepenų funkcija ir (arba) kurie sirgo kepenų liga.

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali veikti griaučių raumenis ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią pereiti į rabdomiolizę. Rabdomiolizei būdinga kreatino kinazės (KK) suaktyvėjimas (³ 10 kartų už didžiausią leistiną), mioglobinemija ir mioglobinurija, kurios gali sukelti inkstų nepakankamumą ir retais atvejais ligonio mirtį.

Jeigu statinais gydomam ligoniui simptomų nepasireiškia, reguliariai matuoti KK ar kitų raumenų fermentų aktyvumo kraujyje nerekomenduojama. Prieš pradedant gydyti bet kokiu statinu, rekomenduojama ištirti KK aktyvumą, jeigu yra rabdomiolizės rizikos veiksnių, taip pat gydymo statinais metu, jeigu atsiranda raumenų pažeidimo simptomų (žr. žemiau).

Prieš pradedant gydymą

CADUET atsargiai reikia skirti pacientams, kuriems yra rabdomiolizės rizikos veiksnių. Atvejai, kai prieš pradedant gydyti statinais rekomenduojama ištirti kreatino kinazės (KK) aktyvumą:

• inkstų funkcijos sutrikimas;
• hipotirozė;
• ligonio arba jo kraujo giminaičių paveldėtas raumenų sutrikimas;
• toksinis poveikis raumenims, anksčiau vartojant statinus ar fibratus;
• anksčiau diagnozuota kepenų liga ir (arba) pacientas vartoja daug alkoholio;
• atsižvelgiant į rabdomiolizės pasireiškimą skatinančius veiksnius, reikia apgalvoti, ar senyviems pacientams (> 70 metų) būtina atlikti tokius matavimus;
• tais atvejais, kai plazmoje yra padidėjęs aktyvumas, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Tokiais atvejais būtina įvertinti gydymo naudos ir rizikos santykį, rekomenduojama sekti ligonio būklę.

Jeigu prieš gydymą yra labai padidėjęs KK aktyvumas (daugiau kaip 5 kartus viršija didžiausią leistiną), gydymo pradėti negalima.

Kreatino kinazės aktyvumo matavimas

Kreatino kinazės (KK) aktyvumo negalima matuoti po intensyvios mankštos ar kai yra kitų priežasčių, dėl kurių KK aktyvumas gali būti padidėjęs, kadangi tai gali trukdyti tiksliai įvertinti tyrimo rodmenis. Jeigu prieš pradedant gydymą, labai padidėjęs KK aktyvumas (daugiau kaip 5 kartus viršija didžiausią leistiną), reikia reguliariai kartoti tyrimą 5‑7 dienas, kad būtų galima patvirtinti duomenis.

Gydymo metu

- Pacientą reikia perspėti, kad nedelsdamas praneštų apie neaiškios kilmės raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač jeigu kartu jaučiamas negalavimas ar karščiuojama.

- Jeigu vartojant CADUET pacientui atsiranda tokių simptomų, reikia pamatuoti KK aktyvumą. Jeigu aktyvumas labai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija didžiausią leistiną), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai sunkūs ir dienos metu sukelia diskomfortą, net tais atvejais, kai KK aktyvumo padidėjimas yra 5 ar daugiau kartų didesnis už didžiausią leistiną, reikia svarstyti, ar nereikėtų nutraukti vaisto vartojimo.

- Jeigu simptomai praeina ir KK aktyvumas sunormalėja, svarstytinas gydymo CADUET atnaujinimas, skiriant mažiausią dozę ir atidžiai stebint pacientą.

- CADUET vartojimą reikia nutraukti, jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas KK aktyvumo padidėjimas (> 10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė.

Amlodipinas neveikia laboratorinių tyrimų rodmenų.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika didėja, vartojant CADUET, kaip ir kitus statinų grupės vaistinius preparatus, kartu su tam tikrais vaistiniais preparatais, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipriais CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Be to, miopatijos rizika gali padidėti ir vartojant kartu gemfibrozilį ar kitokius fibro rūgšties darinius, boceprevirą, eritromiciną, niaciną, ezetimibą, kolchiciną, telaprevirą, arba tipranaviro/ritonaviro derinį. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apgalvotai skirti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus.

Gauta pranešimų (jie buvo labai reti) apie su imuninėmis reakcijomis siejamą nekrozuojančią miopatiją (SIRSNM), kuri pasireiškė taikant gydymą kai kuriais statinais arba po jo. Klinikiniai SIRSNM požymiai - tai nuolatinis proksimalinių raumenų silpnumas ir padidėjęs kreatino kinazės aktyvumas serume, kurie net ir nutraukus gydymą statinais neišnyksta.

Jeigu CADUET būtina skirti vartoti kartu su šiais vaistais, reikia atidžiai įvertinti gydymo kartu naudą ir riziką, ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatino nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi. Gydymo fuzido rūgštimi metu gali būti tikslinga laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu (žr. 4.5 skyrių).

Insulto profilaktika labai sumažinant cholesterolio koncentracijas (angl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL])

Vėlesnė insulto pogrupių pacientų, kurie nesirgo išemine širdies liga (IŠL) ir neseniai patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), duomenų analizė parodė, kad pacientams, kurie nuo pradžių buvo gydyti 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, hemoraginis insultas pasireiškė dažniau. Pastebėta, kad rizika ypač padidėjo pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą. Pacientams, kurie anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą, rizikos ir naudos santykis vartojant 80 mg atorvastatino dozę yra neaiškus, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Pranešta apie pavienius intersticinės plaučių ligos atvejus vartojant kai kuriuos statinus, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.8 skyrių). Liga gali pasireikšti tokiais simptomais: dusulys, sausas kosulys ir bendros būklės pablogėjimas (nuovargis, kūno svorio mažėjimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui pasireiškė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Kai kurie duomenys rodo, kad statinų grupės vaistiniai preparatai didina gliukozės koncentraciją kraujyje, o kai kurių pacientų, kuriems yra didelė rizika ateityje susirgti diabetu, kraujyje gali pasiekti hiperglikemijos lygmenį ir tokiems pacientams tinka įprasta diabeto priežiūra. Vis dėlto tokią riziką persveria kraujagyslinės rizikos mažinimas vartojant statinus ir todėl ši rizika negali būti priežastimi nutraukti gydymą statinais. Reikia pagal nacionalines rekomendacijas stebėti pacientų, kuriems yra rizika (gliukozės koncentracija nevalgius 5,6‑6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzija), klinikinę būklę ir biocheminių tyrimų rodmenis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Sąveika, susijusi su vaistinio preparato deriniu

Vaistų sąveikos tyrimų duomenimis, sveikų asmenų, vartojusių 10 mg amlodipino ir 80 mg atorvastatino, organizme amlodipino farmakokinetika nepakito. Amlodipinas neveikė atorvastatino C_max, bet kartu su amlodipinu vartojamo atorvastatino AUC padidėjo 18 % (90 % PI 109‑127 %).

CADUET sąveika su kitais vaistiniais preparatais netirta, bet atlikti toliau išvardyti amlodipino ir atorvastatino sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimai.

Sąveika su amlodipinu

Nerekomenduojami deriniai

Dantrolenas (infuzija). Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti vartoti kalcio kanalų blokatorius (pvz., amlodipiną) pacientams, kurie yra piktybinės hipertermijos rizika, ir piktybinei hipertermijai gydyti. Remiantis šio reiškinio stebėjimo išvadomis, amlodipino ir dantroleno kartu vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartoti reikia atsargiai

Baklofenas. Sustiprėja antihipertenzinis poveikis. Reikia matuoti arterinį kraujospūdį ir, jeigu reikia, keisti antihipertenzinių vaistų dozę.

CYP3A4 inhibitoriai. Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija, todėl gali padidėti hipotenzijos rizika. Klinikinė tokių farmakokinetikos (FK) pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

CYP3A4 sužadinantys vaistiniai preparatai. Duomenų apie CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: rifampicinu, paprastąja jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija plazmoje gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

Amlodipino nerekomenduojama vartoti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis, nes gali padidėti vaistinio preparato biologinis prieinamumas ir dėl to sustiprėti kraujospūdį mažinantis veikimas.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Amlodipino kraujospūdį mažinantis veikimas prisideda prie kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų kraujospūdį mažinančio veikimo.

Takrolimuzas

Yra rizika, kad vartojant kartu su amlodipinu gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje, tačiau šios farmakokinetinės sąveikos mechanizmas nėra iki galo suprantamas. Siekiant išvengti toksinio takrolimuzo poveikio, skiriant amlodipino pacientams, gydomiems takrolimuzu, būtina stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir, kai reikia, pakoreguoti takrolimuzo dozę.

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenimis, amlodipinas neveikė atorvastatino, digoksino ar varfarino farmakokinetikos.

Sąveika, į kurią reikia atsižvelgti

Alfa-1 adrenoreceptorių blokatoriai, vartojami urologijoje (prazozinas, alfuzozinas, doksazosinas, tamsulozinas, terazozinas). Sustiprėja hipotenzinis poveikis. Atsiranda sunkios ortostatinės hipotenzijos rizika.

Amifostinas. Sustiprėja hipotenzinis veikimas dėl papildomo nepageidaujamo poveikio.

Imipramino grupės antidepresantai, neuroleptikai. Sustiprėja antihipertenzinis poveikis ir padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika (suminis poveikis).

Beta adrenoreceptorių blokatoriai, vartojami sergant širdies nepakankamumu (bisoprololis, karvedilolis, metoprololis). Hipotenzijos rizika ir širdies nepakankamumas pacientams, kuriems buvo latentinis ar nekontroliuojamas širdies nepakankamumas (in vitro neigiamas inotropinis dihidropiridinų poveikis, kuris priklauso nuo vaistinio preparato, gali prisidėti prie neigiamo inotropinio beta adrenoreceptorių blokatorių poveikio). Gydymas beta adrenoreceptorių blokatoriais gali iki minimumo sumažinti refleksines simpatinės nervų sistemos reakcijas, esant intensyvesnei kraujotakai.

Kortikosteroidai, tetrakozaktidas. Antihipertenzinis poveikis silpnėja (dėl kortikosteroidų poveikio organizme susilaiko vanduo ir natris).

Kiti antihipertenziniai vaistai. Amlodipiną vartojant kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (beta adrenoreceptorių blokatoriais, angiotenzino II receptorių blokatoriais, diuretikais, AKF inhibitoriais), gali sustiprėti hipotenzinis amlodipino poveikis. Gydyti trinitratu, nitratais ar kitais vazodilatatoriais reikia atsargiai.

Sildenafilis. Pirmine hipertenzija sergančių asmenų tyrimas rodo, kad vienkartinė 100 mg sildenafilio dozė neveikė amlodipino farmakokinetikos parametrų. Amlodipiną vartojant kartu su sildenafiliu, abu vaistiniai preparatai, nepriklausomai vienas nuo kito, mažino kraujospūdį.

Ciklosporinas. Ciklosporino ir amlodipino sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais ar kitose populiacijose, išskyrus pacientus po inkstų transplantacijos, neatlikta. Pacientams po inkstų transplantacijos pastebėtas įvairus mažiausių ciklosporino koncentracijų padidėjimas (vidutiniškai 0 % – 40 %). Amlodipino vartojantiems pacientams po inkstų transplantacijos reikėtų apsvarstyti ciklosporino koncentracijos stebėjimo galimybę ir, jei reikia, mažinti ciklosporino dozę.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimuose buvo nustatyta, kad cimetidinas, atorvastatinas, aliuminio bei magnio druskos ir digoksinas amlodipino farmakokinetikai įtakos neturi.

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P 450 3A4 (CYP3A4) izofermentai. Jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos OATP1B1 pernešėjo, substratas. Kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriai, vartojamo atorvastatino koncentracijos plazmoje gali padidėti ir padidėti miopatijos rizika. Rizika gali padidėti ir atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Jeigu negalima išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę ir didžiausią atorvastatino dozes, ir rekomenduojama tinkamai stebėti pacientą (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, taigi vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl jeigu pacientas kartu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia apgalvotai skirti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę. Tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę rekomenduojama pradėjus gydymą arba pakeitus šio inhibitoriaus dozę.

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir hepatocitų apykaitos OATP1B1 nešiklio slopinimas), atorvastatiną kartu su rifampinu rekomenduojama vartoti vienu laiku, nes praėjus kiek laiko po rifampino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma, todėl jeigu negalima išvengti vartojimo kartu, reikia tinkamai stebėti vaistinio preparato veiksmingumą pacientui.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis, fibro rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas pavieniais atvejais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibro rūgšties dariniais, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, reikia skirti mažiausią gydomąjį poveikį sukeliančią atorvastatino dozę ir pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su ezetimibu, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25 %). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, pasireiškė raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Kolchicinas

Nors atorvastatino ir kolchicino sąveikos tyrimų neatlikta, buvo pranešta apie miopatijos atvejus, kai atorvastatinas buvo vartojamas kartu su kolchicinu, todėl, skiriant atorvastatiną su kolchicinu, reikia būti atsargiems.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozę vartojant kartu su varfarinu, per pirmąsias 4 šių dozių vartojimo paras nedaug maždaug 1,7 sekundės pailgėjo protrombino laikas, kuris sunormalėjo per 15 gydymo atorvastatinu parų. Kliniškai reikšmingas poveikis krešėjimui pasireiškė tik labai retais atvejais, tačiau pacientams, kurie vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, prieš pradedant vartoti atorvastatiną, reikia išmatuoti protrombino laiką ir gydymo pradžioje jį dažnai tikrinti, kad būtų galima įsitikinti, jog nėra reikšmingo protrombino laiko pailgėjimo. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nebekinta, protrombino laiką galima stebėti tokiais laiko intervalais, kokiais paprastai rekomenduojama tikrinti kumarino grupės antikoaguliantų vartojantiems pacientams. Jeigu keičiama atorvastatino dozė arba jo vartojimas nutraukiamas, reikia kartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis x-kartų, parodo paprastą santykį vartojant kartu ir vieną atorvastatiną (pvz., 1-kartą = pokyčio nebuvo). Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0 % = pokyčio nebuvo).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Yra viena ar daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir didina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Be to, išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, 20,4 % sumažėjo aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir taip pat padidino aktyvios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendro atorvastatino aktyvumo ekvivalentas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 3 = tris kartus per parą; x 4 = keturis kartus per parą.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^&  Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo)

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, fenazono klirensui poveikio nebuvo arba jis buvo nenustatomas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

CADUET nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingos moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu

(žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Vartojimo nėščioms moterims saugumas nenustatytas. Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais dėl HMG CoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos gimdoje, nustatyta apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali mažinti mevalonato, iš kurio organizme sintezuojamas cholesterolis, koncentraciją vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi nėštumo metu laikinai pertraukus lipidų koncentraciją mažinantį gydymą didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, neturėtų būti.

Todėl CADUET nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims arba galvojančioms, kad gali būti nėščios, moterims vartoti negalima. Gydymą CADUET nėštumo metu reikia pristabdyti arba iki tol, kol paaiškėja, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Jeigu moteris pastojo, būtina nedelsiant nutraukti CADUET vartojimą.

Žindymas

Ar į motinos pieną prasiskverbia amlodipino ar atorvastatino (bei jo metabolitų), nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje buvo panašios kaip piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų tikimybės, moterims, vartojančioms CADUET, žindyti kūdikio negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia patelių ar patinų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

Buvo pranešta apie kai kurių kalcio kanalų blokatoriais gydomų vyrų spermatozoidų galvutės grįžtamuosius biocheminius pokyčius. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatyti amlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas nepageidaujamas poveikis vyrų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

CADUET poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Atorvastatinas esantis CADUET sudėtyje gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

CADUET sudėtyje esančio amlodipino farmakodinamikos tyrimų duomenimis, galimas svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas, taigi būtina į tai atsižvelgti vairuojant ir valdant mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuojamųjų dvigubai aklų saugumo tyrimų metu 1092 pacientai buvo gydomi CADUET nuo hipertenzijos, susijusios su dislipidemija. CADUET klinikinių tyrimų duomenimis, deriniui būdingų nepageidaujamų reiškinių nenustatyta. Pasireiškė tik tokie nepageidaujami reiškiniai, kurie anksčiau nustatyti vartojant amlodipiną ir (arba) atorvastatiną (žr. atitinkamas nepageidaujamų reiškinių lenteles toliau).

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, dėl nepageidaujamų reiškinių ar laboratorinių tyrimų pakitimų, gydymą nutraukti teko 5,1 % tiek amlodipiną, tiek atorvastatiną vartojusių pacientų, palyginti su 4 % vartojusiųjų placebą.

Vartojant vieną amlodipiną ir vieną atorvastatiną, nustatyti nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnumą.

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo > 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo > 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

* Vartojant kai kuriuos statinus, buvo pranešta apie cukrinį diabetą: dažnis priklauso nuo rizikos veiksnių (gliukozės koncentracija nevalgius ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzijos istorija) buvimo ar nebuvimo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie CADUET perdozavimą žmogui negauta.

Amlodipinas

Amlodipino tyčinio perdozavimo žmogui atvejų yra mažai. Perdozavus amlodipino, gali labai išsiplėsti periferinės kraujagyslės ir gali pasireikšti refleksinė tachikardija. Pranešta apie žymią ir greičiausiai ilgalaikę sisteminę hipotenziją, įskaitant šoką, lėmusį mirtį. Jeigu perdozavus amlodipino pasireiškia hipotenzija, ligonį būtina stebėti intensyviosios kardiologinės terapijos skyriuje. Norint padidinti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį, rekomenduojama skirti kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų. Daug amlodipino prisijungia prie kraujo baltymų, todėl perdozavimo gydymas dialize greičiausiai bus neveiksmingas.

Atorvastatinas

Perdozavus atorvastatino, specifinio gydymo nėra. Prireikus taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KK aktyvumą kraujo serume. Daug atorvastatino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, taigi hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – HMG CoA reduktazės inhibitoriai, kiti deriniai (atorvastatinas ir amlodipinas), ATC kodas: C10BX03

CADUET veikimo mechanizmas dvejopas: amlodipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius (kalcio jonų antagonistas, t. y. lėtųjų kalcio kanalų blokatorius), o atorvastatinas – HMG CoA reduktazės inhibitorius. CADUET veiklioji medžiaga amlodipinas slopina kalcio jonų patekimą per membraną į kraujagyslių lygiuosius raumenis ir širdies raumenį. CADUET veiklioji medžiaga atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu blokuoja fermentą HMG CoA reduktazę. Tai sintezės greitį ribojantis fermentas, 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiantis mevalonatu ‑ pirmine medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį.

Vartojant CADUET, amlodipino poveikis kraujospūdžiui yra toks pat, kaip vartojant vieną amlodipiną.

Vartojant CADUET, atorvastatino poveikis MTL cholesteroliui irgi yra toks pat, kaip vartojant vieną atorvastatiną.

Klinikiniame dvigubai aklu būdu atliktame atorvastatino įtakos mirtiniems ir nemirtiniems vainikinės kraujotakos sutrikimams tyrime (ASCOT-LLA) dalyvavo 10305 hipertenzija sirgę 40‑79 metų pacientai, kurie anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto (MI) ir nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, o jų bendro cholesterolio koncentracija buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti mažiausiai 3 iš šių širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių: vyriška lytis, amžius (³ 55 metų), rūkymas, diabetas, per ankstyva pirmos kartos kraujo giminaičių išeminė širdies liga (IŠL), bendras cholesterolio kiekis: DTL ³ 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo širdies skilvelio hipertrofija, patirti smegenų kraujotakos sutrikimai, specifiniai pokyčiai EKG, proteinurija, albuminurija.

Pacientams buvo skirtas antihipertenzinis gydymas pagal schemą, pagal kurią buvo vartojamas amlodipinas (5‑10 mg) arba atenololis (50‑100 mg). Kad būtų palaikomas numatytas kraujospūdis (KS) (< 140/90 mm Hg pacientų, kurie neserga diabetu, ir < 130/80 mm Hg diabeto ligonių), amlodipino grupės pacientams buvo galima papildomai vartoti perindoprilio (4‑8 mg), o atenololio grupės pacientams - bendroflumetiazido kalio druskos (1 25‑2,5 mg). Trečiaeilis gydymas abiejose grupėse buvo doksazosinu GITS (4‑8 mg). Atorvastatino grupėje buvo 5168 pacientai (2584 pacientai vartojo amlodipiną ir 2584 pacientai vartojo atenololį), placebo grupėje - 5137 pacientai (2554 pacientai vartojo amlodipiną ir 2583 pacientai vartojo atenololį).

Amlodipino vartojimas kartu su atorvastatinu lėmė žymų mirtinos IŠL ir nemirtino MI rizikos sumažėjimą sudėtinės vertinamosios baigties metu:

• 53 % (95 % PI nuo 31 % iki 68%, p < 0,0001), lyginant su amlodipino ir placebo kombinacija.
• 39 % (95 % PI nuo 8 % iki 59 %, p < 0,016), lyginant su atenololio ir atorvastatino kombinacija.

Kraujospūdis ženkliai sumažėjo abiejų gydymo schemų grupėse, tačiau kraujospūdžio sumažėjimas gydant amlodipino atorvastatino deriniu buvo didesnis nei gydant atenololio ir atorvastatino deriniu (atitinkamai ‑26,5/‑15,6 mm Hg, lyginant su ‑24,7/‑13,6 mm Hg). Sistolinio KS skirtumo tarp dviejų grupių p reikšmė lygi 0,0036, o ir diastolinio KS p< 0,0001.

Antihipertenzinio ir lipidų koncentraciją mažinančio gydymo poveikio apsaugant nuo miokardo infarkto tyrimas (angl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial [ALLHAT])

Atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atlikto ALLHAT klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, metu buvo lygintas gydymas amlodipinu ar lizinopriliu su pirmaeiliu gydymu chlortalidonu.

33 357 hipertenzija sirgę 55 metų ir vyresni ligoniai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir gydomi vidutiniškai 4,9 metus. Ligoniams nustatytas mažiausiai vienas papildomas IŠL rizikos veiksnys, įskaitant buvusį miokardo infarktą ar insultą (> 6 mėnesius prieš tyrimą), ar kita aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių sistemos liga (iš viso 51,5 %), 2 tipo diabetas (36,1 %), mažesnė nei 35 mg/dl DTL cholesterolio koncentracija (11,6 %), kairiojo širdies skilvelio hipertrofija, patvirtinta elektrokardiografiškai ar echokardiografiškai (20,9 %), rūkymas (21,9 %).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo visi mirtinos IŠL ir nemirtino miokardo infarkto atvejai. Amlodipino vartojusių pacientų grupėje pirminės vertinamosios baigties atvejų buvo 11,3%, chlortalidono grupėje - 11,5% tiriamųjų (santykinė rizika 0,98, 95 % PI [0,9‑1,07] p=0,65).

Antrinės vertinamosios baigtys:

- mirštamumo nuo bet kokios priežasties dažnis – 17,3 % chlortalidono grupėje ir 16,8 % amlodipino grupėje (amlodipino, palyginti su chlortalidonu, vartojimo santykinė rizika yra 0,96, 95 % PI [0,89‑1,02] p=0,20);

- širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis (bendros visų širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų vertinamosios baigties dalis) amlodipino vartojusių grupėje, palyginti su vartojusiais chlortalidono, buvo statistiškai reikšmingai didesnis (10,2 %, palyginti su 7,7 %, santykinė rizika yra 1,38, 95 % PI [1,25‑1,52] p<0,001).

Tyrimo duomenimis, atsižvelgiant į pirminę vertinamąją baigtį, nė vienas tirtas vaistas nėra pranašesnis. Tolimesnė (a posteriori) tyrimo duomenų analizė parodė, kad amlodipinas pirminę vertinamąją baigtį, t. y. mirtiną IŠL ir nemirtiną miokardo infarktą, bei vieną iš antrinių vertinamųjų baigčių, t. y. mirštamumą dėl bet kokios priežasties, mažina tiek pat, kiek chlortalidonas.

Insulto profilaktika labai sumažinant cholesterolio koncentracijas (angl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL])

Stebint 4731 pacientą, kurie per praėjusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL), buvo įvertintas 80 mg atorvastatino paros dozės ir placebo poveikis insultui. 60 % pacientų buvo vyrai, pacientų amžius 21‑92 metų (vidutiniškai 63 metai) o vidutinė MTL koncentracija prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), o vartojant placebą 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidutinė stebėjimo trukmė 4,9 metų.

80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, pirminę mirtino ir nemirtino insulto vertinamąją baigtį sumažino 15 % (SR 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, koregavus, atsižvelgiant į pagal prieš tyrimą buvusius veiksnius). Mirtingumas nuo visų priežasčių buvo 9,1 % (216/2365), vartojant atorvastatiną, palyginti su 8,9 % (211/2366), vartojant placebą.

Vėlesnės analizės duomenimis, vartojant 80 mg atorvastatino dozę, palyginti su placebu, rečiau pasireiškė išeminis insultas (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,1), bet dažniau pasireiškė hemoraginis insultas (55/2365, 2,3 %, palyginti su 33/2366, 1,4 %, p = 0,02).

- Hemoraginio insulto rizika padidėjo pacientams, kurie priimti į tyrimą jau po anksčiau patirto hemoraginio insulto (7/45 atorvastatino grupėje, palyginti su 2/48 placebo grupėje, SR 4,06; 95 % PI, 0,84‑19,57), o išeminio insulto rizika grupėse buvo panaši (3/45 atorvastatino grupėje, palyginti su 2/48 placebo grupėje, SR 1,64, 95 % PI, 0,27‑9,82).

- Hemoraginio insulto rizika padidėjo pacientams, kurie priimti į tyrimą jau po anksčiau patirto lakūninio infarkto (20/708 atorvastatino grupėje, palyginti su 4/701 placebo grupėje, SR 4,99; 95 % PI, 1,71‑14,61), bet išeminio insulto rizika šiems pacientams irgi sumažėjo (79/708 atorvastatino grupėje, palyginti su 102/701 placebo grupėje, SR 0,76, 95 % PI, 0,57‑1,02). Gali būti, kad bendra insulto rizika vartojant 80 mg atorvastatino dozę per parą pacientams, kurie prieš pradedant gydymą yra patyrę lakūninį infarktą, yra didesnė.

Pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje mirtingumas nuo visų priežasčių atorvastatino grupėje buvo 15,6 % (7/45), palyginti su 10,4 % (5/48) placebo grupėje. Pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje mirtingumas nuo visų priežasčių atorvastatino grupėje buvo 10,9 % (77/708), palyginti su 9,1 % (64/701) placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Duomenys apie CADUET

Išgėrus vaistinio preparato, didžiausia veikliųjų medžiagų koncentracija atsiranda skirtingu laiku: atorvastatino - po 1‑2 val., amlodipino - po 6‑12 val. Iš CADUET tablečių amlodipino ir atorvastatino absorbcijos greitis ir dydis (biologinis prieinamumas) statistiškai reikšmingai nesiskiria nuo amlodipino ir atorvastatino absorbcijos iš kartu vartojamų amlodipino ir atorvastatino tablečių.

Biologiniam amlodipino prieinamumui iš CADUET tablečių maistas įtakos nedaro, tačiau atorvastatino absorbcijos greitį sumažina apie 32 %, dydį - apie 11 %. Preparato išgėrus po valgio, maždaug tiek pat mažesni buvo ir atorvastatino C_max bei AUC, bet MTL cholesterolio koncentracijos mažėjimas nepakito (žr. toliau).

Duomenys apie amlodipiną

Absorbcija

Išgerta gydomoji vieno amlodipino dozė gerai absorbuojama. Didžiausia vaistinio preparato koncentracija kraujyje susidaro po 6–12 valandų. Absoliutus biologinis prieinamumas – 64‑80 %. Pasiskirstymo tūris ‑ maždaug 21 l/kg. Maistas nekeičia amlodipino biologinio prieinamumo.

Pasiskirstymas

Tyrimų in vitro duomenimis, hipertenzija sergančių ligonių kraujyje maždaug 97,5 % amlodipino prisijungia prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Didelė dalis amlodipino (maždaug 90 %) kepenyse metabolizuojama į neveiklius metabolitus.

Eliminacija

Yra dvi amlodipino eliminacijos fazės. Galutinis pusinės eliminacijos laikas ‑ maždaug 35‑50 valandų. Nuolat vartojamo amlodipino pusiausvyrinė apykaita nusistovi po 7‑8 dienų. Su šlapimu išsiskiria 10 % nepakitusio amlodipino ir 60 % jo metabolitų.

Duomenys apie atorvastatiną

Absorbcija

Išgertas atorvastatinas greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija plazmoje susidaro per 1‑2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai atorvastatino dozei. Absoliutus nepakitusio atorvastatino biologinis prieinamumas yra maždaug 12 %, HMG CoA reduktazės slopinamosios frakcijos – maždaug 30 %. Mažą biologinį prieinamumą lemia vaistinio preparato metabolizmas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu. Nors atsižvelgiant į atorvastatino C_max ir AUC, maistas sumažina preparato absorbcijos greitį apie 25 %, o dydį apie 9 %, tačiau valgio metu arba nevalgius išgertas atorvastatinas MTL cholesterolio koncentraciją mažina panašiai. Vakare išgerto atorvastatino koncentracija plazmoje buvo mažesnė (C_max ir AUC maždaug 30 % mažesni), palyginti su vartojamo ryte. Visgi MTL cholesterolio koncentracijos mažėjimas nuo vaistinio preparato vartojimo laiko nepriklauso.

Pasiskirstymas

Atorvastatino vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l. ³ 95 % atorvastatino prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Didelė dalis atorvastatino metabolizmo metu verčiama ortohidroksiliniais ir parahidroksiliniais dariniais bei įvairiais beta oksidacijos produktais. In vitro ortohidroksiliniai ir parahidroksiliniai metabolitai slopina HMG CoA reduktazės aktyvumą panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % kraujyje esančios HMG CoA reduktazės slopinamosios frakcijos sudaro veiklieji metabolitai.

Eliminacija

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje ‑ maždaug 14 val., bet HMG CoA reduktazės pusinis slopinimo laikas – 20‑30 val., kadangi jis priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų. Mažiau kaip 2 % išgertos atorvastatino dozės išsiskiria su šlapimu.

Duomenys apie amlodipino ir atorvastatino farmakokinetiką tam tikrų grupių pacientų organizme

Senyviems pacientams

Laikas, per kurį susidaro didžiausia amlodipino koncentracija senyvų ir jaunesnių asmenų kraujyje, panašus. Senyvų pacientų organizme amlodipino klirensas mažesnis, todėl didėja AUC ir ilgėja pusinės eliminacijos laikas. Kaip ir tikėtasi atsižvelgiant į amžių, pacientų, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, organizme AUC buvo didesnis, o pusinės eliminacijos laikas ilgesnis.

Sveikų senyvų asmenų (≥ 65 metų) kraujo plazmoje atorvastatino koncentracija būna didesnė (C_max ‑ maždaug 40 % ir AUC ‑ 30 %) nei jaunų suaugusiųjų. Klinikinių tyrimų duomenimis, įvairios atorvastatino dozės senyviems žmonėms labiau nei jauniems suaugusiesiems sumažina MTL cholesterolio koncentraciją (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos tyrimų vaikų ir paauglių organizme duomenų nėra.

Lytis

Moterų kraujo plazmoje atorvastatino koncentracija skyrėsi nuo vyrų: C_max buvo maždaug 20 % didesnė, AUC ‑ maždaug 10 % mažesnis. Skirtumai klinikinės reikšmės neturi, todėl poveikis lipidų koncentracijai moterų ir vyrų kraujyje kliniškai reikšmingai nesiskiria.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų funkcijos sutrikimas kliniškai reikšmingai amlodipino farmakokinetikos neveikia. Dialize amlodipino iš organizmo pašalinti neįmanoma. Ligonius, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu, galima gydyti įprastine pradine amlodipino doze.

Tyrimų duomenimis, inkstų ligos įtakos atorvastatino koncentracijai kraujo plazmoje ar jo sukeliamam MTL cholesterolio koncentracijos mažėjimui neturi. Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, atorvastatino dozės keisti nebūtina.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme amlodipino klirensas būna mažesnis, todėl  maždaug 40‑60 % padidėja AUC. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių organizmo reakcija į atorvastatiną nepakinta, bet vaistinio preparato ekspozicija labai padidėja. Lėtine alkoholine kepenų liga (B klasės pagal Child-Pugh) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino koncentracija būna daug didesnė (C_max ‑ maždaug 16 kartų, o AUC ‑ maždaug 11 kartų) už nesergančių.

SLOC1B1 polimorfizmas

HMG CoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernešimą. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino poveikis ir tai gali padidinti rabdomiolizės pavojų (žr. 4.4. skyrių). Asmenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto stipresnė nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Fiksuoto amlodipino ir atorvastatino derinio ikiklinikinių tyrimų neatlikta. Įprastų amlodipino farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio amlodipino pavojaus žmogui neparodė. Toksinio amlodipino poveikio reprodukcijai tyrimų metu nustatyta, kad žiurkėms preparatas pailgino atsivedimo laiką ir padažnino jų vaisiaus gaišimą perinataliniu laikotarpiu.

Atorvastatinas nei genotoksinio (in vivo ir in vitro), nei kancerogeninio poveikio žiurkėms nesukėlė. 2 metų trukmės tyrimų su pelėmis duomenimis, duodant didžiausias dozes, patinėliams dažniau atsirado hepatoceliulinė adenoma, patelėms ‑ hepatoceliulinė karcinoma. Gyvūnų organizme ekspozicija buvo 6‑11 kartų didesnė už didžiausią žmogaus organizme, vertinant pagal AUC_0‑24. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad HMG CoA reduktazės inhibitoriai gali turėti įtakos embriono ir vaisiaus vystymuisi. Žiurkių, vartojusių 20 mg/kg kūno svorio atorvastatino paros dozę (klinikinė sisteminė ekspozicija), jauniklių vystymasis sulėtėjo ir sumažėjo jų išgyvenamumas postnataliniu laikotarpiu. Atorvastatino ir jo aktyvių metabolitų koncentracija žiurkių patelių piene buvo beveik tokia pati kaip ir plazmoje. Ne didesnės kaip 175‑225 mg/kg kūno svorio atorvastatino paros dozės įtakos patelių ir patinų vaisingumui neturėjo, teratogeninio poveikio nesukėlė.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant maždaug 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

Poveikis vaisingumui

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg/per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus), poveikio vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatytas mažesnis spermos tankis ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų nei chromosomų lygmenyje neparodė.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kalcio karbonatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Polisorbatas 80

Hiproliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Baltasis 85F28751 (sudėtis: polivinilo alkoholis, titano dioksidas (E 171), makrogolis 3000, talkas).

6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ar 200 plėvele dengtų tablečių lizdinės plokštelės (poliamidas / aliuminis / PVC).

30 ar 90 plėvele dengtų tablečių buteliukai (DTPE) su sausikliu ir vaikų sunkiai atidaromu uždoriu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.