Atoris

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Atoris 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (41,44 mg atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Atoris  10 mg tabletėje yra 54,27 mg laktozės, 20 mg tabletėje - 108,54 mg laktozės, 40 mg tabletėje - 189,53 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Atoris  40 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Hipercholesterolemija

Padidėjusios bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio (MTL), apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijos mažinimas kartu su dieta suaugusiems žmonėms, 10 metų ar vyresniems vaikams bei paaugliams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinę) hipercholesterolemiją, arba mišriąją hiperlipidemiją (atitinkančią IIa arba IIb tipą pagal Fridricksono klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis nėra pakankamai veiksmingas.

Bendrojo cholesterolio ir MTL koncentracijos mažinimas homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems suaugusiems pacientams kartu su kitomis lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiomis priemonėmis (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jeigu minėtų priemonių taikyti negalima.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Papildoma kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra patvirtinta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), kartu koreguojant kitus rizikos veiksnius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atoris ir viso gydymo kurso metu pacientas turi laikytis įprastinės cholesterolio koncentraciją mažinančios dietos.

Dozė nustatoma individualiai, atsižvelgiant į MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje prieš gydymą, gydymo tikslą ir paciento reakciją į vaistinį preparatą.

Įprasta pradinė dozė, geriama vieną kartą per parą, yra 10 mg. Ją galima didinti kas 4 savaites ar dar rečiau. Didžiausia dozė, geriama vieną kartą per parą,  yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ir mišri hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg Atoris vieną kartą per parą.  Gydomasis poveikis pasireiškia po 2 savaičiųs, stipriausias poveikis paprastai būna po 4 savaičių.  Vaistinio preparato vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Iš pradžių vartojama 10 mg Atoris paros dozė. Dozė pacientui parenkama individualiai, ją didinant kas 4 savaites iki 40 mg paros dozės. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg dozės, arba kartu su kartą per parą vartojama 40 mg atorvastatino doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenų yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatino paros dozė yra 10‑80 mg (žr. 5.1 skyrių).  Šiems pacientams atorvastatiną reikia vartoti papildomai, kartu taikant kitokius lipidų koncentraciją mažinančius gydymo būdus (pvz., MTL aferezę), arba jeigu tokių gydymo būdų nėra.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Klinikinių tyrimų metu pirminei profilaktikai buvo skiriama 10 mg paros dozė. Siekiant, kad MLT cholesterolio koncentracija atitiktų galiojančias rekomendacijas, gali tekti vartoti didesnę dozę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi 

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, Atoris būtina skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga Atoris vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Vyresniems nei 70 metų žmonėms vartoti rekomenduojamas atorvastatino dozes yra tiek pat veiksminga ir saugu, kaip ir jaunesniems ligoniams.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gali gydyti tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties, be to, būtina reguliariai vertinti tokių pacientų ligos eigą.

Rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama atorvastatino paros dozė 10 metų ir vyresniems pacientams yra 10 mg, tokią dozę galima laipsniškai didinti iki 20 mg. Dozė turi būti didinama atsižvelgiant į individualų vaikų ir paauglių organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Informacijos apie vaikų ir paauglių gydymo didesnėmis kaip 20 mg (atitinka 0,5 mg/kg kūno svorio) dozėmis saugumą yra nedaug.

6-10 metų vaikų gydymo patirties yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatino nevartojama jaunesniems kaip 10 metų pacientams gydyti.

Tokiems ligoniams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar kitokio stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatino vartojama per burną. Paros dozė geriama iš karto. Dozę galima gerti bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Pacientams, kurių yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga arba kurių serume yra dėl neaiškios priežasties daugiau kaip 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną ribą transaminazių aktyvumas.
• Nėštumo ir žindymo laikotarpiu, vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš gydymą atorvastatinu ir periodiškai jo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu atsiranda bet kokių kepenų pažeidimui būdingų požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientus, kurių kraujyje transaminazių koncentracija padidėja, reikia stebėti tol, kol ji sunormalės. Jeigu transaminazių koncentracija serume tampa daugiau kaip 3 kartus didesnė nei viršutinė normos riba (VNR) ir tokia išlieka, rekomenduojama mažinti Atoris dozę arba nutraukti jo vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai, piktnaudžiaujantys alkoholiu ir (arba) sirgę kepenų liga, Atoris turi vartoti atsargiai.

Insulto profilaktika intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Insulto potipių vėlesnės  post-hoc analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo išemine širdies liga ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebo vartojusiais ligoniais, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta ypatingai tiems ligoniams, kurie prieš tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientų, anksčiau patyrusių hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nėra žinomas, todėl prieš gydymą būtina atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, kuri gali progresuoti į rabdomiolizę, t.y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatino kinazės (KK) koncentracijos padidėjimu (³10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną aktyvumą), mioglobinemija ir mioglobinurija bei galinčią sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš pradedant gydymą

Jeigu yra rabdomiolizės atsiradimo rizikos veiksnių, skirti vartoti atorvastatino reikia atsargiai. Prieš pradedant gydymą statinais būtina nustatyti KK koncentraciją, jei yra šių rizikos veiksnių:

- inkstų funkcijos sutrikimas;

- hipotirozė;

- pacientui arba jo kraujo giminaičiams diagnozuota paveldima raumenų liga;

- buvęs toksinis statinų ar fibratų poveikis raumenims;

- buvusi kepenų liga ir (arba) piktnaudžiaujama alkoholiu;

- pacientas yra senyvas (>70 metų) (tokiu atveju tyrimo reikalingumas nustatomas atsižvelgiant į tai, ar yra kitų rabdomiolizės rizikos veiksnių);

- yra atorvastatino koncentracijos plazmoje padidėjimo rizika, pvz., susijusi su sąveika (žr. 4.5 skyrių) ar tam tikromis pacientų grupėmis, įskaitant genetinius ligonių pogrupius (žr. 5.2 skyrių). 

Jei yra minėta situacija, reikia įvertinti galimą gydymo naudą ir riziką, be to, rekomenduojama stebėti klinikinę paciento būklę. 

Jei KK koncentracija yra labai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatino kinazės koncentracijos matavimas 

Kreatinkinazės (KK) koncentracijos negalima tirti po didelio fizinio krūvio arba esant kitai priežasčiai, dėl kurios ši koncentracija gali padidėti, nes tai apsunkina rodmenų vertinimą. Jeigu prieš pradedant gydymą KK koncentracija yra labai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), tyrimą reikia pakartoti po 5–7 parų, kad galima būtų patvirtinti tyrimo rezultatus.

Gydymo metu

- Pacientus būtina įspėti, kad tuoj pat kreiptųsi į gydytoją, jeigu atsiranda raumenų skausmas, mėšlungis ar silpnumas, ypač susijęs su bendrojo pobūdžio negalavimu ar karščiavimu.

- Jeigu tokių simptomų atsiranda atorvastatino vartojimo metu, reikia išmatuoti KK koncentraciją. Jeigu KK koncentracija yra labai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai yra sunkūs arba kelia kasdienį diskomfortą, o KK koncentracija VNR viršija ≤5 kartus, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą.

- Jeigu simptomai išnyksta ir KK koncentracija tampa normali, galima pradėti gydyti mažiausia atorvastatino ar kito statino doze (pacientą būtina atidžiai stebėti).

- Jeigu kliniškai reikšmingai padidėja KK koncentracija (>10 kartų viršija VNR) ir nustatoma arba įtariama rabdomiolizė, atorvastatino vartojimą būtina nutraukti.

Kitų vaistinių preparatų vartojimas kartu

Rabdomiolizės rizika didėja, jei kartu su atorvastatinu vartojama kitokių vaistinių preparatų, kurie gali didinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, tokių kaip stiprūs CYP3A4  ar baltymų pernašos inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, telitromicinas, klaritromicinas, delaviridinas, stiripentolis, ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, posakonazolas ir ŽIV proteazės inhibitoriai, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika taip pat gali padidėti, jei kartu vartojama gemfibrozilio ir kitų fibro rūgšties darinių, eritromicino, niacino ir ezetimibo. Jei įmanoma, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų keitimą kitais (sąveikos nesukeliančiais) preparatais.

Tais atvejais, kai minėtų vaistinių preparatų kartu su atorvastatinu vartoti būtina, reikia tiksliai įvertinti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį. Jei pacientas vartoja atorvastatino koncentraciją plazmoje didinti galinčių vaistinių preparatų, rekomenduojama vartoti mažesnę maksimalią atorvastatino dozę. Be to, jei vartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės vartojimą bei tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 4.5 skyrių).

Vienu metu vartoti atorvastatino ir fuzido rūgšties nerekomenduojama, todėl gydymo fuzido rūgštimi metu atorvastatino vartojimą reikia laikinai nutraukti (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, sausu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Yra įrodymų, kad statinai kaip klasė, didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems padidintą cukrinio diabeto susirgimo riziką, gali sukelti hiperglikemiją, kurios metu skiriama tinkama cukrinio diabeto priežiūra. Tačiau šią riziką persveria kraujagyslinės rizikos mažinimas gydant statinais. Pacientai esantys rizikos grupėje (gliukozės kiekis nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m²,  padidintas trigleciridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi ir kliniškai ir biochemiškai remiantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

Vaikų populiacija

Saugumas vaikų ir paauglių vystymuisi nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Atoris sudėtyje yra laktozės.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentas. Atorvastatinas yra pernašos baltymų, pvz., kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1, substratas. Jei atorvastatino vartojama kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 ar pernašos baltymus, gali didėti atorvastatino koncentracija plazmoje ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatino vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai labai didina atorvastatino koncentraciją (žr. lentelę Nr. 1 ir žemiau pateiktą specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, atorvastatino kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.) rekomenduojama nevartoti. Tais atvejais, kai minėtų vaistinių preparatų kartu su atorvastatinu vartoti būtina, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir atitinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. 1 lentelę). Buvo pastebėta, kad eritromicino vartojant kartu su statinais, didėja miopatijos rizika. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir gali didinti kartu vartojamo atorvastatino ekspoziciją. Dėl šios priežasties reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais vartojamo atorvastatino dozės skyrimą, be to, rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę. Pradėjus vartoti inhibitoriaus arba pakeitus jo dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę.

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatino vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais  vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir hepaticitų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimo) atorvastatiną kartu su rifampinu rekomenduojama vartoti vienu laiku, nes praėjus kiek laiko po rifampino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino poveikis atorvastatino koncentracijai hepatocituose nežinomas ir, jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, reikia atidžiai stebėti gydymo veiksmingumą.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti sisteminę atorvastatino ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijai hepatocituose nežinoma. Jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, rekomenduojama mažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilas / fibro rūgšties dariniai

Vien fibratų vartojimas pavieniais atvejais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibro rūgšties darinių ir atorvastatino vartojant kartu. Jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę, kuria galima pasiekti gydymo tikslus, ir tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas 

Vien ezetimibo vartojimas yra susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę, todėl jų rizika gali padidėti, jei ezetimibo ir atorvastatino vartojama kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę tokių pacientų būklę.

Kolestipolis

Kartu su kolestipoliu vartojamo atorvastatino ir jo veikliųjų  metabolitų koncentracija plazmoje buvo mažesnė (maždaug 25%). Vis dėlto atorvastatino vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino ir fuzido rūgšties sąveikos tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, buvo raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę, atvejų. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti, gali būti naudinga laikinai sustabdyti atorvastatino vartojimą.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Kartotines digoksino dozes vartojant kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracija plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo ilgai varfarinu gydomi pacientai, metu 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas buvo susijęs su nedideliu (maždaug 1,7 sekundės) protrombino laiko pailgėjimu pirmosiomis 4 vartojimo paromis. Per 15 gydymo atorvastatinu parų protrombino laikas vėl tapdavo normalus. Nors gauta duomenų tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantų, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką bei jį dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas nebekinta, jį galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus jo vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, rodo paprastą rodmenų santykį vartojant vaistinių preparatų kartu ir vartojant vien atorvastatino (t. y., 1 kartas = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis procentais, rodo procentinį rodmenų skirtumą, palyginti su vien atorvastatino vartojimu (t. y., 0% = pokyčio nėra).

^# Klinikinė reikšmė apibūdinta 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentraciją plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4%. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendrasis atorvastatino ekvivalentinis aktyvumas.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

x 1 = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2= du kartus per parą; x4 = keturis kartus per parą.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai 

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis procentais, rodo procentinį rodmenų skirtumą, palyginti su vien atorvastatino vartojimu (t. y., 0% = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio fenazono klirensui nebuvo arba jis buvo neišmatuojamas.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

x 1 = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų ir paauglių populiacijoje nežinoma. Skiriant vaistinių preparatų vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

4.6  Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atoris negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Nėščių moterų gydymo atorvastatinu saugumas nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA retuktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Moterį gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato, t. y. cholesterolio biosintezės pirmtako, kiekis vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu daro nedidelę įtaką ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija.

Dėl šios priežasties Atoris negalima vartoti nėščioms, planuojančioms pastoti ar manančioms, kad galėjo pastoti, moterims. Atoris negalima vartoti nėštumo metu arba tol, kol bus nustatyta, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar atorvastatino arba jo metabolitų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracija žiurkių plazmoje būna panaši į koncentraciją piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų tikimybės Atoris vartojančioms moterims krūtimi maitinti negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas 

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu atorvastatinas patinų ar patelių vaisingumo neveikė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Atoris gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 16066 pacientų (8 55 vartojo atorvastatino, 7311 - placebo), dalyvavusių placebu kontroliuotuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, ligoniai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2% pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų (palyginti su 4,0% pacientų placebo grupėje).

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamos atorvastatino reakcijos pateiktos remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir didele klinikinio preparato vartojimo po pasirodymo rinkoje patirtimi.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

Infekcijos ir infestacijos

Dažnas: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Retas: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnas: alerginės reakcijos.

Labai retas: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnas: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažnas: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas.

Nedažni: galvos svaigimas, parestezija, hipoestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Retas: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažnas: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažnas: spengimas ausyse.

Labai retas: apkurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnas: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugulys, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnas: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai retas: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažnas: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso ir Džonsono sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnas: mialgija, artralgija, galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Retas: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslės plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai retas: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažnas: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažnas: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatino kinazės koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Nedažnas: leukocitai šlapime.

Atorvastatiną, kaip ir kitokių HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojantiems pacientams buvo transaminazių koncentracijos serume padidėjimo atvejų. Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi, laikini, gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (>3 kartus viršijantis VNR) transaminazių koncentracijos serume padidėjimas atsirado tik 0,8% atorvastatiną vartojusių pacientų. Toks padidėjimas priklausė nuo dozės ir visiems pacientams buvo laikinas.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5% atorvastatiną vartojančių pacientų serume kreatino kinazės (KK) koncentracija daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą (panašūs duomenys gauti ir vartojant kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius). Koncentracijos padidėjimas, daugiau kaip 10 kartų viršijantis viršutinę normos ribą, nustatytas 0,4% atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant kai kuriuos statinus, pranešta apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius.

- Lytinės funkcijos sutrikimas.

- Depresija.

- Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių). Cukrinis diabetas: dažnumas priklausys nuo rizikos faktorių buvimo/ nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥5,6 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, prieš tai buvusi hipertenzija).

Vaikų populiacija 

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenų apie 249 vaikus ir paauglius, vartojusius atorvastatiną: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo 6‑9 metai, o 228 pacientų –10‑17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažnas: alaninaminotransferazės koncentracijos padidėjimas, kreatinfosfokinazės koncentracijos padidėjimas kraujyje.

Remiantis turimais duomenimis, manoma, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra toks pat, kaip ir suaugusiesiems. Turimi ilgalaikio vaikų ir paauglių gydymo saugumo duomenys yra riboti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinio atorvastatino perdozavimo gydymo nėra. Perdozavimo atveju pacientui reikia pradėti skirti reikiamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Būtina atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir ištirti KK koncentraciją serume. Didelė dalis atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl  hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-KoA reduktazės, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčia į mevalonatą, t. y. sterolių, įskaitant cholesterolį, sintezės pirmtaką, aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis įtraukiami į labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) sudėtį, patenka į plazmą ir su ja į periferinius audinius. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) susidaro iš LMTL, o jų katabolizmui svarbiausi yra receptoriai, kuriems MTL afinitetas yra didelis (MTL receptoriai). 

Slopindamas HMG-KoA reduktazės aktyvumą ir dėl to mažindamas cholesterolio biosintezę kepenyse bei didindamas kepenų MTL receptorių kiekį ir todėl didindamas MTL prisijungimą ir katabolizmą, atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją serume. 

Atorvastatinas mažina MTL susidarymą ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas gerokai ir ilgam didina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija, t. y. pacientams, kuriems  lipidų koncentraciją kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai paprastai būna neveiksmingi.

Dozės ir reakcijos ryšio tyrimo metu atorvastatinas mažino bendrojo cholesterolio (30‑46%), MTL cholesterolio (41‑61%), apolipoproteino B (34‑50%) ir trigliceridų (14‑33 %) koncentraciją bei kintamai didino DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentraciją. Tokie duomenys gauti ir tiriant pacientus, kuriems buvo heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija, nešeiminė hipercholesterinemija ar mišri hiperlipidemija, įskaitant ligonius, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijos sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių riziką ir kardiovaskulinį mirštamumą.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 

Daugiacentriame 8 savaičių atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo vidutiniškai 20 %. Didžiausia vartota atorvastatino paros dozė buvo 80 mg.

Aterosklerozė 

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (angl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei išemine širdies liga sergantiems pacientams buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu. Šio atsitiktinių imčių dvigubai koduoto daugiacentrio kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 502 pacientams IVUG tyrimas buvo atliktas prieš gydymą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatiną vartojusių ligonių grupėje (n=253) aterosklerozė neprogresavo. 

Bendrojo ateromos tūrio (pagrindinis tyrimo kriterijus) procentinio pokyčio (palyginti su pradiniu rodmeniu) mediana atorvastatino vartojusių ligonių grupėje buvo -0,4% (p=0,98), o pravastatino vartojusių pacientų grupėje +2,7 % (p=0,001) (n=249). Atorvastatino poveikis, palyginti su pravastatinu,  buvo statistiškai reikšmingas (p=0,02). Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims (pvz., revaskuliarizacijos būtinybei, nemirtinam miokardo infarktui, mirčiai dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirta.

Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija atorvastatiną vartojusių pacientų grupėje sumažėjo vidutiniškai iki 2,04  mmol/l ± 0,8  (78,9 mg/dl ± 30 ) nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7  (150 mg/dl ± 28 ), o pravastatino vartojusių pacientų grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7  (110  mmol/l ± 26 ), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7  (150 mmol/l ± ) (p<0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1 % (pravastatinas: -18,4 %, p<0,0001), vidutinę trigliceridų (TG) koncentraciją 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p<0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p=NR). Vidutinis CRB sumažėjimas atorvastatino vartojusių pacientų grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino vartojusių ligonių grupėje (p<0,0001). 

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę, todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms.

Vaistinio preparato saugumas ir toleravimas dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdinių tyrimų rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis vainikinis sindromas

MIRACL tyrimo metu vertintas 80 mg atorvastatino dozės poveikis. Tyrime dalyvavo 3 086 pacientai (atorvastatino grupėje n=1538, placebo – n=1548), kuriems diagnozuotas ūminis vainikinis sindromas (ne Q bangos MI ar nestabilioji krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir truko 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės kombinuotosios vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kokios priežasties, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino jos riziką 16 % (p=0,048). Tai pasiekta daugiausia dėl 26 % retesnio kartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais (p=0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistinio reikšmingumo nepasiekė (bendrieji rodmenys: placebas - 22,2 %, atorvastatinas - 22,4 %).

Atorvastatino saugumo savybės MIRACL tyrimo metu atitiko 4.8 skyriuje pateiktus duomenis.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertinta atsitiktinių imčių dvigubai koduoto placebu kontroliuoto Anglijos ir Skandinavijos širdies vertinamųjų baigčių tyrimo lipidų koncentracijos mažinimo grupės (angl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, [ASCOT-LLA]) tyrimo metu. Jame dalyvavę 40‑79 metų pacientai sirgo hipertenzija, anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ar nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visi pacientai turėjo bent po 3 prieš tyrimą nustatytus kardiovaskulinės rizikos veiksnius (vyriška lytis, amžius  ≥ 55 metų, rūkymas, diabetas, diagnozuota IŠL pirmos kartos kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG spokyčiai, proteinurija / albuminurija). Ne visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams buvo nustatyta didelė pirmųjų kardiovaskulinių reiškinių rizika.

Pacientams buvo taikomas antihipertenzinis gydymas (pagal amlodipinu arba atenololiu paremtą schemą) ir skirta vartoti arba 10 mg atorvastatino paros dozė (n=5 168), arba placebas (n=5 137).

Žemiau esančioje lentelėje pateikiama atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui. 

¹ Remiantis labai sunkių reiškinių, kurie pasireiškė stebėjimo laikotarpiu (mediana 3,3 metų), dažnio skirtumu.

IŠL = išeminė širdies liga, MI = miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirštamumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 atvejų, p=0,17, ir 74, palyginti su 82 atvejais, p=0,51). Analizuojant pogrupius pagal lytį (81% vyrų, 19% moterų), gauta duomenų, kad palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Bendrasis ir kardiovaskulinis moterų mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė reikšminga sąveika su pradiniu antihipertenziniu gydymu. Pagrindinė vertinamoji baigtis (mirtina IŠL ir nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo amlodipinu gydytiems pacientams, (RS 0,47 [0,32‑0,69], p=0,00008), bet ne atenololiu gydytiems ligoniams (RS 0,83 [0,59‑1,17], p=0,287). 

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai koduoto atsitiktinių imčių daugiacentrio placebu kontroliuoto cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimo (angl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) metu. Šiame tyrime dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys 40‑75 metų pacientai, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatytas bent vienas iš išvardytų rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija. 

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n=1428), arba placebo (n=1410), stebėjimo mediana buvo 3,9 metų.

Žemiau esančioje lentelėje pateikiama atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui.

Gydymo poveikio skirtumų, susijusių su pacientų lytimi, amžiumi ar pradine MTL cholesterolio koncentracija kraujyje, nepastebėta. Stebėtos palankios poveikio mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p=0,0592).

Pasikartojantis insultas

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją, tyrimo (angl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]) metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ir placebo įtaka insulto dažniui. Tyrime dalyvavo 4731 pacientas, kuris per paskutinius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60 % pacientų buvo vyrai, kurių amžius buvo 21‑92 metai (vidurkis 63 metai), pradinė MTL koncentracija kraujyje prieš gydymą buvo vidutiniškai 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje vartojant atorvastatiną buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), vartojant placebą – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Stebėjimo trukmės mediana buvo 4,9 metų.

80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, sumažino pagrindinės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15 % (RS 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p=0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p=0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius). Mirtingumas dėl visų priežasčių vartojant atorvastatino buvo 9,1% (216 iš 2 365), palyginti su 8,9% (211 iš 2 366), vartojant placebo.

Post-hoc analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino dozę, išeminis insultas, palyginti su placebo poveikiu, pasireiškė rečiau (218 iš 2365, 9,2%, palyginti su 274 iš 2366, 11,6%, p=0,01), o hemoraginis insultas – dažniau (55 iš 2365, 2,3%, palyginti 33 iš 2366, 1,4 %, p=0,02).

- Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7 iš 45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2 iš 48, vartojant placebą; RS 4,06, 95% PI, 0,84‑19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3 iš 45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2 iš 48, vartojant placebą; RS 1,64; 95% PI, 0,27‑9,82).

- Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20 iš 708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4 iš 701, vartojant placebą; RS 4,99; 95 % PI, 1,71‑14,61), bet šiems ligoniams sumažėjo išeminio insulto rizika (79 iš 708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102 iš 701, vartojant placebą; RS 0,76; 95 % PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad bendroji insulto rizika 80 mg atorvastatino paros dozę vartojantiems pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti.

Mirtingumas dėl visų priežasčių pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7 iš 45), palyginti su 10,4 % (5 iš 48) , vartojant placebą. Mirtingumas dėl visų priežasčių ligonių, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77 iš 708), palyginti su 9,1 % (64 iš 701), vartojant placebą.

Vaikų populiacija

6-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Atliktas 8 savaičių atviras atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos, saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems buvo genetiškai patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija ir išmatuota pradinė MTL cholesterolio koncentracija buvo ≥4 mmol/l. Į tyrimą buvo įtraukti iš viso 39 vaikai ir paaugliai (6‑17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6‑12 metų, I stadija pagal Tanner skalę), B kohortoje – 24 vaikai ir paaugliai (10‑17 metų, ≥2  arba didesnė stadija pagal Tanner skalę).

Pradinė atorvastatino paros dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė, o B kohortoje – viena 10 mg tabletė. Jeigu 4-tą savaitę MTL cholesterolio koncentracija tiriamojo kraujyje nesumažėjo žemiau nustatyto <3,35 mmol/l lygmens  ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, jo dozė buvo dvigubinama.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijos rodmenys 2-ąją savaitę sumažėjo. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, rodmenys sumažėjo papildomai ne anksčiau kaip po 2 savaičių (pirmojo vertinimo po dozės didinimo metu). Vidutinis procentinis lipidų koncentracijos rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus ir nepriklausė nuo to, ar tiriamieji ir toliau vartojo pradinę, ar padvigubintą dozę. Aštuntą savaitę vidutinis procentinis MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijos rodmenų, palyginti su pradiniais, pokytis esant įvairiai ekspozicijai buvo atitinkamai maždaug 40% ir 30%.

10-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Dvigubai koduoto placebu kontroliuoto tyrimo su atviro pratęsimo faze metu 187 10-17 metų berniukais ir mergaitės, kurioms jau buvo pirmosios menstruacijos( vidutinis tiriamųjų amžius buvo 14,1 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (ŠH) arba sunki hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n=140) arba placebą (n=47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Pirmas 4 savaites buvo vartota 10 mg atorvastatino dozė (kartą per parą), kuri, jeigu MTL cholesterolio koncentracija buvo >3,36 mmol/l, didinta iki 20 mg. Atorvastatinas 26 savaičių dvigubai koduotos fazės metu reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentraciją. Atorvastatino vartojusių ligonių grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija, kuri buvo pasiekta 26 savaičių dvigubai koduotos fazės metu, buvo 3,38 mmol/l (1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas vaikų ir paauglių tyrimas, kurio metu buvo palygintas atorvastatino ir kolestipolio poveikis 10‑18 metų pacientams, kuriems diagnozuota hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n=25), palyginti su kolestipoliu (n=31), reikšmingai sumažino MTL cholesterolio koncentraciją 26 savaitę (p<0,05).

,,Paskutinės vilties“ vartojimo pacientų, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), tyrime dalyvavo 46 vaikai ir paaugliai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo laipsniškai didinama atsižvelgiant į reakciją (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino paros dozę). Tyrimas truko 3 metus, MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 36%.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą nenustatytas.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams nuo 0 iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, kombinuotąją (mišrią) hipercholesterolemiją, pirminę hipercholesterolemiją bei atorvastatiną vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams ir paaugliams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija 

Išgertas atorvastatinas greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) atsiranda per 1‑2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai atorvastatino dozei. Išgertų atorvastatino plėvele dengtų tablečių biologinis prieinamumas yra 95‑99%, palyginti su geriamuoju tirpalu. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, o HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas – maždaug 30%. Mažą sisteminį prieinamumą lemia priešsisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (arba) kepenyse (metabolizmas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu).

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l, prie kraujo plazmos baltymų prisijungia  ³98% atorvastatino .

Biotransformacija

Atorvastatino metabolizme dayvauja citochromas P 450 3A4, susidaro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti dariniai bei įvairūs beta oksidacijos produktai. Be kitų metabolizmo būdų, šie produktai toliau metabolizuojami gliukuronizacijos būdu. Ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-KoA reduktazės aktyvumą in vitro slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70% HMG-KoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Ekskrecija

Atorvastatinas daugiausia eliminuojamas su tulžimi po metabolizmo kepenyse ir (arba) ne kepenyse, vis dėlto reikšmingos enterohepatinės recirkuliacijos nebūna. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos iš plazmos laikas trunka maždaug 14 val. Pusinis HMG-KoA reduktazę slopinančio aktyvumo  laikas trunka maždaug 20‑30 val., nes jis priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų.

Ypatingos populiacijos 

Senyvi pacientai. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija sveikų senyvų tiriamųjų plazmoje būna didesnė nei jaunų suaugusiųjų, bet poveikis lipidams būna panašus kaip jaunesniems pacientams.

Vaikų populiacija. Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6‑17 metų), kuriems buvo nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n=15) arba didesnė (≥ 2) stadija pagal Tanner skalę (n=24) ir diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija bei kurių pradinė MTL cholesterolio koncentracija buvo ≥ 4 mmol/l, kartą per parą vartojo atitinkamai 5 mg ar 10 mg kramtomųjų tablečių arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtų tablečių. Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Atlikus alometrinį perskaičiavimą pagal kūno svorį, nustatyta, kad tariamasis išgerto atorvastatino klirensas vaikų ir paauglių organizme yra panašus į rodmenį suaugusių žmonių organizme. Esant įvairiai atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijai, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimas.

Lytis. Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų (moterų C_max būna maždaug 20% didesnė, AUC maždaug 10% mažesnis). Šie skirtumai yra kliniškai nereikšmingi, todėl poveikis lipidų koncentracijai moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Sutrikusi inkstų funkcija. Inkstų ligos neturi įtakos atorvastatino koncentracijai plazmoje ar atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų poveikiui lipidams.

Sutrikusi kepenų funkcija. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija lėtine alkoholine kepenų liga (B klasės pagal Child-Pugh) sergančių pacientų plazmoje būna reikšmingai didesnė (C_max maždaug 16 kartų, AUC maždaug 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas. HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse yra susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, tai gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC) yra susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT), rodmeniu. Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 tyrimuose in vitro ir viename tyrime in vivo. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės pelių  patinams padažnino hepatoceliulinės adenomos, o patelėms – hepatoceliulinės karcinomos atsiradimą(preparato kiekis, atsižvelgiant į AUC_(0-24) buvo 6‑11 kartų didesnis, nei būna didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme).

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sutrikdyti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau skiriant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes, sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po atsivedimo. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino koncentracija žiurkių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

10 mg ir 20 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Povidonas

Natrio laurilsulfatas

Kalcio karbonatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry II HP 85F28751 White, kurio sudėtyje yra:

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3000

Talkas.

40 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Povidonas

Natrio laurilsulfatas

Kalcio karbonatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Krospovidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry White Y-1-7000, kurio sudėtyje yra:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400.

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Al/PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Dėžutėje yra 30 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.