Zofran

Tarptautinis pavadinimas	Ondansetronas
Vaisto stiprumas	8mg/4ml
Vaisto forma	injekcinis ar infuzinis tirpalas
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į raumenis, į veną
Registracijos numeris	LT/1/94/1091
Registratorius	GlaxoSmithKline Lietuva, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2004.03.31
Vaistas perregistruotas	2008.04.07

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Zofran 8 mg/4 ml injekcinis/infuzinis tirpalas 

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

4 ml tirpalo (vienoje ampulėje) yra 8 mg ondansetrono (ondansetrono hidrochlorido dihidrato pavidalu).

4 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 8 mg ondansetrono (ondansetrono hidrochlorido dihidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas.

Tirpalas yra vandeninis, sterilus, skaidrus, bespalvis.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Suaugusiems žmonėms

Citostatikų ar radioterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.

 

Vaikams

Chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo (CSPV) slopinimas vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus.

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo (PPV) slopinimas bei profilaktika vaikams, vyresniems nei 1 mėnesio amžiaus.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kad prireikus būtų galima keisti dozę ir vartojimo būdą, be injekcinio/infuzinio tirpalo, tiekiami geriamieji Zofran preparatai.

 

Chemoterapijos arba radioterapijos sukeliamas pykinimas ir vėmimas 

Vėžio gydymo metodų sukeliamas vėmimas, priklauso nuo chemoterapinių preparatų dozės ir nuo chemoterapijos derinimo su radioterapija būdo. Vėmimui slopinti Zofran dozavimą reikia nustatyti, atsižvelgiant į galimą vėmimo stiprumą.

 

Suaugusiems žmonėms

Vėmimą sukelianti chemoterapija ir radioterapija

Prieš pat chemoterapiją arba radioterapiją rekomenduojama į raumenis arba lėtai į veną sušvirkšti, bet ne greičiau kaip per 30 sekundžių 8 mg ondansetrono dozę, toliau kas 12 valandų skiriant 8 mg ondansetrono per burną.

Kad po 24 valandų nepasireikštų vėlyvasis arba ilgalaikis vėmimas, reikia vartoti geriamųjų Zofran preparatų.

 

Stiprų vėmimą sukelianti chemoterapija, pvz., gydymas didele cisplatinos doze

Ondansetrono galima gerti, leisti į raumenis arba veną.

Toliau išvardyti ondansetrono dozavimo nurodymai pirmąsias 24 chemoterapijos valandas yra vienodai veiksmingi.

• Prieš pat chemoterapiją skiriama viena 8 mg dozė lėtai į veną (ne greičiau kaip per 30 sekundžių) arba į raumenis.
• Prieš pat chemoterapiją skiriama viena 8 mg dozė lėtai į veną (ne greičiau kaip per 30 sekundžių) arba į raumenis, o po chemoterapijos du kartus skiriama po 8 mg lėtai į veną (ne greičiau kaip per 30 sekundžių) arba į raumenis kas 4 valandas, arba nuolatinė 1 mg/val. infuzija iki 24 valandų.
• Prieš pat chemoterapiją skiriama didžiausia pradinė 16 mg dozė į veną infuzijos būdu. Tokiu atveju prieš infuziją reikiamą tirpalo kiekį reikia atskiesti 50‑100 ml izotoninio natrio chlorido arba kitokio tinkamo infuzinio tirpalo (žr. 6.6 skyrių) ir infuzijos būdu ne greičiau kaip per 15 min. sulašinti į veną. Po pradinės dozės galima du kartus skirti po 8 mg lėtai į veną (ne greičiau kaip per 30 sekundžių) arba į raumenis kas 4 valandas.

Didesnės kaip 16 mg dozės vartoti negalima, nes kyla nuo dozės priklausomo QT intervalo pailgėjimo rizika (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Tinkamas dozavimo režimas pasirenkamas atsižvelgiant į vėmimą sukeliančio poveikio sunkumą.

Jeigu prieš chemoterapiją į veną sušvirkščiama 20 mg deksametasono natrio fosfato, ondansetrono vėmimą slopinantis poveikis sustiprėja.

Kad praėjus po 24 valandoms po chemoterapijos nepasireikštų vėlyvasis arba ilgalaikis vėmimas, reikia vartoti geriamųjų Zofran preparatų.

 

Vaikų populiacija

CSPV vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams

CSPV gydymo dozę galima apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) arba kūno svorį (žr. toliau). Skaičiuojant dozavimą pagal kūno svorį, apskaičiuojamos didesnės dozės lyginant su apskaičiuojamomis pagal KPP (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Ondansetrono tirpalą būtina atskiesti 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės tirpalu (žr. 6.6 skyrių), arba kitais tinkamais infuziniais skysčiais (žr. 6.6 skyrių) ir lėtai, ne greičiau kaip per 15 min., sulašinti į veną.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie Zofran vartojimą užsitęsusio ar vėlyvo CSPV profilaktikai nėra. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie Zofran vartojimą vaikams spindulinio gydymo sukeltam pykinimui ir vėmimui gydyti nėra.

 

Dozavimas pagal KPP

Zofran reikia vartoti prieš pat chemoterapiją vienkartine į veną leidžiama 5 mg/m² doze. Didžiausios vienkartinės į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima. Vartojamą per burną dozę galima pradėti vartoti po dvylikos valandų ir vartojimą tęsti iki 5 dienų (žr. 1 lentelę).

Didžiausios suaugusiųjų 32 mg dozės (skiriamos dalimis per 24 valandas) viršyti negalima.

 

1 lentelė. Dozavimas CSPV pagal KPP vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams.

KPP	1 dienaa,b	2–6 dienab
< 0,6 m2	5 mg/m2 į veną ir 2 mg sirupo po 12 valandų	2 mg sirupo kas 12 valandų
> 0,6 m2	5 mg/m2 į veną ir 4 mg sirupo arba tabletė po 12 valandų	4 mg sirupo arba tabletė kas 12 valandų

a Didžiausios vienkartinės į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima.

b Didžiausios 32 mg dozės per 24 valandas viršyti negalima.

 

Dozavimas pagal kūno svorį

Skaičiuojant dozavimą pagal kūno svorį apskaičiuojamos didesnės dozės lyginant su apskaičiuojamomis pagal KPP (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Zofran reikia vartoti prieš pat chemoterapiją vienkartine į veną suleidžiama 0,15 mg/kg doze. Didžiausios vienkartinės 8 mg į veną leidžiamos dozės viršyti negalima. Kitas dvi į veną leidžiamas dozes reikia vartoti kas 4 valandas. Vartojamą per burną dozę galima pradėti vartoti po dvylikos valandų ir vartojimą tęsti iki 5 dienų (žr. 2 lentelę). Didžiausios suaugusiųjų 32 mg dozės (skiriamos dalimis per 24 valandas) viršyti negalima.

 

2 lentelė. Dozavimas CSPV pagal kūno svorį vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams.

Kūno svoris	1 dienaa,b	2–6 dienab
≤ 10 kg	Iki 3 dozių po 0,15 mg/kg kas 4 valandas	2 mg sirupo kas 12 valandų
> 10 kg	Iki 3 dozių po 0,15 mg/kg kas 4 valandas	4 mg sirupo arba tabletė kas 12 valandų

a Didžiausios vienkartinės į veną leidžiamos 8 mg dozės viršyti negalima.

b Didžiausios 32 mg dozės per 24 valandas viršyti negalima.

 

Senyviems žmonėms

65 – 74 metų pacientams vartojimo būdai ir intervalai tokie patys kaip ir kitiems suaugusiems pacientams. Visas į veną skiriamas dozes reikia atskiesti 50‑100 ml izotoninio natrio chlorido arba kitokio tinkamo infuzinio tirpalo (žr. 6.6 skyrių) ir sulašinti infuzijos būdu per 15 min.

75 metų ir vyresniems pacientams pradinė Zofran dozė į veną neturi būti didesnė nei 8 mg. Visas į veną skiriamas dozes reikia atskiesti 50‑100 ml izotoninio natrio chlorido arba kitokio tinkamo infuzinio tirpalo (žr. 6.6 skyrių) ir sualšinti infuzijos būdu per 15 min. Po pradinės 8 mg dozės į veną, galima skirti papildomas dvi 8 mg dozes, sulašinamas infuzijos būdu per 15 min. kas 4 valandas.

 

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tokiems ligoniams dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

 

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gerokai sumažėja Zofran klirensas ir gerokai pailgėja pusinės jo eliminacijos laikas kraujo serume. Tokiems ligoniams didesnės nei 8 mg paros dozės vartoti negalima.

 

Žmonėms, kurių organizme yra silpnas sparteino (debrisochino) metabolizmas

Tokių pacientų organizme ondansetrono pusinės eliminacijos laikas nekinta, todėl, vartojant kartotines dozes, jų organizme medikamento ekspozicija būna tokia pat kaip ir kitų žmonių. Vadinasi, minėtiems ligoniams paros dozės ar preparato vartojimo intervalų keisti nereikia.

 

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas

 

Suaugusiems žmonėms

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai rekomenduojama į raumenis arba lėtai į veną suleisti vieną 4 mg ondansetrono dozę sukeliant anesteziją.

Pasireiškusiam pooperaciniam pykinimui ir vėmimui slopinti reikia irgi į raumenis arba lėtai į veną suleisti vieną 4 mg dozę.

 

Vaikų populiacija

PPV vaikams nuo 1 mėnesio amžiaus ir paaugliams

Vaikams, kuriems prieš operaciją sukeliama bendroji anestezija, PPV profilaktikai galima lėtai (ne greičiau nei per 30 sekundžių) į veną leisti vienkartinę 0,1 mg/kg kūno svorio (daugiausiai 4 mg) dozę prieš, sukeliant anesteziją arba ją sukėlus.

Vaikams, kuriems prieš operaciją sukeliama bendroji anestezija, PPV slopinimui galima lėtai (ne greičiau nei per 30 sekundžių) į veną leisti vienkartinę 0,1 mg/kg kūno svorio (daugiausia 4 mg) dozę.

Duomenų apie Zofran vartojimą vaikams, jaunesniems nei 2 metų amžiaus, PPV gydymui nėra.

 

Senyviems žmonėms

Zofran vartojimo pagyvenusių žmonių pooperaciniam pykinimui ir vėmimui slopinti bei jų profilaktikai patirtis yra maža, tačiau žinoma, jog chemoterapiniais preparatais gydomi vyresni nei 65 metų žmonės šį vaistinį preparatą toleruoja gerai.

 

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tokiems pacientams dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

 

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Žmonių, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ondansetrono klirensas yra daug mažesnis, o pusinės eliminacijos laikas kraujo serume daug ilgesnis. Tokiems pacientams negalima vartoti didesnės nei 8 mg paros dozės, vartojant į veną arba per burną.

 

Žmonėms, kurių organizme yra silpnas sparteino (debrisochino) metabolizmas

Tokių pacientų organizme ondansetrono pusinės eliminacijos laikas nekinta, todėl, vartojant kartotines dozes, jų organizme medikamento ekspozicija būna tokia pat kaip ir kitų žmonių. Vadinasi, minėtiems ligoniams paros dozės ar vaistinio preparato vartojimo intervalų keisti nereikia.

 

4.3 Kontraindikacijos 

Zofran kartu su apomorfinu vartoti negalima (žr. 4.5 skyrių).

Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai Zofran injekcinio tirpalo daliai.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai kuriems žmonėms, kurie alergiški kitokiems selektyvaus poveikio 5 HT₃ receptorių antagonistams, pasireikšdavo padidėjusio organizmo jautrumo reakcija.

Kvėpavimo sutrikimus reikia gydyti simptomiškai, o gydytojai turi skirti jiems ypatingą dėmesį, nes tai gali būti padidėjusio jautrumo reakcijas pranašaujantys požymiai.

Ondansetronas ilgina QT intervalą nuo dozės priklausomu būdu (žr. 5.1 skyrių). Be to, po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie Torsade de Pointes atvejus ondansetroną vartojantiems pacientams. Reikia vengti vartoti ondansetroną pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas. Ondansetroną reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra arba gali pasireikšti QTc intervalo pailgėjimas, įskaitant pacientus, kuriems yra sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, stazinis širdies nepakankamumas, bradiaritmijos, arba pacientus, kurie vartoja kitus vaistinius preparatus, kurie ilgina QT intervalą arba sukelia elektrolitų pusiausvyros sutrikimus.

Hipokalemiją ir hipomagnezamiją reikia koreguoti prieš vartojant ondansetroną.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų, kuriuose aprašyti serotonino sindromo atvejai ondansetroną skiriant kartu su serotoninerginiais preparatais (žr. 4.5 skyrių). Jeigu pacientas vartoja serotoninerginių preparatų ir kartu reikia skirti ondansetroną, gydymo metu pacientą reikia tinkamai stebėti.

Kadangi žinoma, jog ondansetronas lėtina žarnų turinio slinkimą, todėl juo gydomus pacientus, kuriems yra poūmės žarnų obstrukcijos simptomų, būtina sekti.

 

Vaikų populiacija

Ondansetroną kartu su hepatotoksiškais chemoterapiniais preparatais vartojančius vaikus reikia atidžiai stebėti dėl galimo kepenų funkcijos sutrikimo.

Užpildyto švirkšto galiuko gaubtelio sudėtyje yra sausos natūralios latekso gumos, kuri gali sukelti alergines reakcijas lateksui jautriems žmonėms.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kad ondansetronas indukuotų arba slopintų medikamentų, kurių paprastai su juo vartojama, metabolizmą, duomenų nėra. Specifiniais tyrimais nustatyta, jog ondansetrono ir alkoholio, temazepamo, furozemido, tramadolio ar propofolio sąveika nepasireiškia. 

Ondansetroną metabolizuoja kepenų citochromo P-450 fermentai CYP3A4, CYP2D6 ir CYP1A2. Kadangi ondansetroną gali metabolizuoti keli metaboliniai fermentai, vieno fermento slopinimas ar sumažėjęs jo aktyvumas (pvz., genetinis CYP2D6 nepakankamumas) yra normaliai kompensuojamas kitų fermentų, todėl neturi didesnio poveikio bendram ondansetrono klirensui ir dozavimui. 

Reikia gydyti atsargiai, jeigu ondansetronas skiriamas vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą ir (arba) sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą (žr. 4.4 skyrių).

Apomorfinas: remiantis pranešimais apie sunkią hipotenziją ir sąmonės netekimą pacientams, ondansetroną vartojantiems kartu su apomorfinu, Zofran kartu su apomorfinu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Fenitoinas, karbamazepinas ir rifampicinas: stipriais CYP3A4 induktoriais (t. y. fenitoinu, karbamazepinu ir rifampicinu) gydomiems pacientams padidėja oralinis ondansetrono klirensas ir sumažėja jo koncentracija kraujyje.

 

Serotoninerginiai vaistiniai preparatai (pvz., selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) ir serotonino noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai (SNRI)

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų, kuriuose aprašyti serotonino sindromo atvejai (įskaitant pakitusią psichinę būklę, autonominį nestabilumą, neuroraumeninius pokyčius) ondansetroną skiriant kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais, pvz., SSRI ir SNRI (žr. 4.4 skyrių).

 

Tramadolis: nedidelių tyrimų duomenimis, ondansetronas gali sumažinti tramadolio analgetinį poveikį. 

Zofran vartojant kartu su QT pailginančiais preparatais gali pailgėti QT intervalas. Zofran vartojant kartu su kardiotoksiškais preparatais (pvz., antraciklinais) gali padidėti aritmijų rizika (žr. 4.4 skyrių).

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar saugu ondansetrono vartoti nėščioms moterims, netirta. Tyrimų su gyvūnais metu tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio vaikingumo eigai, embriono ir vaisiaus vystymuisi bei vystymuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nepastebėta. Vis dėlto nėščioms moterims ondansetrono vartoti nepatariama, kadangi remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais ne visuomet galima numatyti, koks poveikis pasireikš žmogui.

 

Žindymo laikotarpis

Į žindančių gyvūnų pieną ondansetrono patenka. Ondansetronu gydomoms moterims rekomenduojama kūdikio krūtimi nemaitinti.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio psichomotorinei reakcijai tyrimų metu ondansetronas darbingumo netrikdė, centrinės nervų sistemos neslopino. Vaisto veikimo mechanizmas neturėtų įtakoti šių gebėjimų.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (≥1/100 ir <1/10), nedažni (≥1/1000 ir <1/100), reti (≥1/10 000 ir <1/1000) ir labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus. Labai dažni, dažni ir nedažni reiškiniai daugiausia nustatyti remiantis klinikinių tyrimų duomenimis. Buvo atsižvelgta ir į nepageidaujamus reiškinius placebo grupėje. Reti ir labai reti reiškiniai nustatyti daugiausia remiantis pranešimais, gautais vaistą pateikus į rinką. 

Taikant standartines rekomenduojamas ondansetrono dozes pagal indikacijas apskaičiuoti tokie dažniai:

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: tuoj pat atsirandančios padidėjusio jautrumo reakcijos, kartais sunkios, įskaitant anafilaksiją.

 

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: galvos skausmas.

Nedažni: yra pasitaikę traukulių, judesių sutrikimų (įskaitant ekstrapiramidines reakcijas, pvz., distoninės reakcijos, okulogirinė krizė) ir diskinezijos atvejų, tačiau aiškių nuolatinių klinikinių pasekmių nebuvo.

Reti: svaigulys, daugiausia atsirandantis vaistinio preparato greitai suleidus į veną.

 

Akių sutrikimai

Reti: laikinas matymo sutrikimas (pvz., miglotas matymas), daugiausia leidžiant į veną.

Labai reti: laikinas aklumas, dažniausiai leidžiant į veną.

Dauguma atvejų aklumas praeidavo per 20 minučių. Daugumai pacientų buvo skirti chemoterapiniai preparatai, tarp kurių buvo cisplatina. Kai kurie aklumo atvejai buvo kortikalinės kilmės.

 

Širdies sutrikimai

Nedažni: aritmijos, krūtinės skausmas su ar be ST segmento nusileidimo, bradikardija.

Reti: QTc intervalo pailgėjimas (įskaitant Torsade de pointes)

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: šilumos pojūtis ar veido paraudimas.

Nedažni: hipotenzija.

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: žagsėjimas.

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas.

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: besimptomiai kepenų funkcijos tyrimų pakitimai*.

 

* šie reiškiniai dažniausiai nustatyti pacientams, kuriems buvo skiriama cisplatinos chemoterapija.

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai retas: odos išbėrimas, toksinė epidermio nekrolizė.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: vietinės reakcijos suleidimo į veną vietoje.

Vaikams ir paaugliams pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į pasireiškusius suaugusiems žmonėms.

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas 

Simptomai ir požymiai

Ondansetrono perdozavimo atvejų yra mažai. Jo perdozavus, atsiranda tokių pat simptomų, kaip ir vartojant rekomenduojamą dozę (žr. 4.8 skyrių). Perdozavus, buvo pranešta apie regėjimo sutrikimus, stiprų vidurių užkietėjimą, hipotenziją ir vazovaginius epizodus su laikina antro laipsnio atrioventrikuline blokada.

Ondansetronas ilgina QT intervalą nuo dozės priklausomu būdu. Perdozavimo atveju rekomenduojama stebėti EKG.

 

Gydymas

Specifinio priešnuodžio nėra. Įtarus, kad medikamento perdozuota, ligonį reikia gydyti palaikomosiomis ir simptominėmis priemonėmis.

Ipekakuanos preparatų vartoti nerekomenduojama, kadangi jų poveikis dėl ondansetrono sukeliamo vėmimo slopinimo neturėtų pasireikšti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – pykinimą ir vėmimą slopinantys vaistai, ATC kodas – A04AA01.

 

Veikimo mechanizmas

Ondansetronas yra stipraus ir labai selektyvaus poveikio 5 HT₃ receptorių antagonistas. Kokiu būdu jis slopina pykinimą ir vėmimą, tiksliai nenustatyta. 

Chemoterapijos ir radioterapijos metu plonojoje žarnoje gali daugiau išsiskirti 5 HT, kuris stimuliuodamas 5 HT₃ receptorius, aktyvina nervo klajoklio aferentinius impulsus, todėl gali sukelti vėmimą. Ondansetronas tokio reflekso kilimą blokuoja.

Dėl nervo klajoklio aferentinių impulsų aktyvinimo daugiau 5 HT gali išsiskirti ir ketvirtojo smegenų skilvelio dugne esančioje struktūroje, vadinamoje Area postrema, todėl vėmimas galimas ir dėl 5 HT poveikio galvos smegenims. Taigi chemoterapijos arba radioterapijos sukeltą pykinimą ir vėmimą ondansetronas tikriausiai slopina blokuodamas ir galvos smegenyse, ir periferijoje esančius 5 HT₃ receptorius.

Kokiu būdu ondansetronas slopina pooperacinį pykinimą ir vėmimą, nežinoma, tačiau manoma, jog tokiu pat, kaip ir sukeltą citostatikų.

Prolaktino koncentracijos kraujo plazmoje medikamentas nekeičia.

 

QT intervalo pailgėjimas

Ondansetrono poveikis QTc intervalui buvo įvertintas dvigubai aklo, atsitiktinių imčių, placebu ir aktyviai (moksifloksacinu) kontroliuojamojo, kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavo 58 sveiki suaugę vyrai ir moterys, metu. Į veną infuzijos būdu per 15 minučių buvo leistos 8 mg ir 32 mg ondansetrono dozės. Leidžiant didžiausią tirtą 32 mg dozę, didžiausias vidutinis (90 % PI viršutinė riba) QTcF skirtumas, palyginti su placebu po pradinės korekcijos buvo 19,6 (21,5) ms. Leidžiant mažiausią tirtą 8 mg dozę, didžiausias vidutinis (90 % PI viršutinė riba) QTcF skirtumas, palyginti su placebu po pradinės korekcijos buvo 5,8 (7,8) ms. Šio tyrimo duomenimis, didesnių kaip 480 ms QTcF ir ilgesnio kaip 60 ms QTcF pailgėjimo išmatuota nebuvo. Išmatavus elektrokardiogramos PR ir QRS intervalus, reikšmingų pokyčių nepastebėta.

 

Vaikų populiacija

CSPV

Ondansetrono veiksmingumas, gydant vėžio chemoterapijos sukeltą vėmimą ir pykinimą, buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 415 pacientai nuo 1 iki 18 metų amžiaus (S3AB3006), metu. Chemoterapijos dieną pacientai gavo arba 5 mg/m² ondansetrono į veną ir po 8–12 valandų 4 mg per burną vartojamo ondansetrono arba 0,45 mg/kg ondansetrono į veną ir po 8–12 valandų per burną vartojamo placebo . Po chemoterapijos abi grupės 3 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą. Blogiausią chemoterapijos dieną vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 49 % (5 mg/m² ondansetrono į veną kartu su 4 mg per burną vartojamo ondansetrono vartojusiųjų grupėje) ir 41 % (0,45 mg/kg ondansetrono į veną kartu su per burną vartojamu placebu vartojusiųjų grupėje). Po chemoterapijos abi grupės 3 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą. Pasireiškusių nepageidaujamų poveikių pobūdis ir dažnis abiejose grupėse buvo panašūs.

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, atlikto su 438 pacientais nuo 1 iki 17 metų amžiaus, metu nustatyta visiška vėmimo kontrolė blogiausią chemoterapijos dieną:

• 73 % pacientų, kai 5 mg/m² ondansetrono buvo vartojama į veną kartu su 2–4 mg per burną vartojamo deksametazono;
• 71 % pacientų, kai chemoterapijos dieną 8 mg ondansetrono sirupo buvo vartojama kartu su 2‑4 mg per burną vartojamo deksametazono.

Po chemoterapijos abi grupės 2 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą.

Pasireiškusių nepageidaujamų poveikių pobūdis ir dažnis abiejose grupėse buvo panašūs.

Ondansetrono veiksmingumas buvo tiriamas atviro, nelyginamojo, vienos grupės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 75 vaikai nuo 6 iki 48 mėnesių amžiaus, metu (S3A40320). Visi vaikai gavo tris ondansetrono dozes po 0,15 mg/kg į veną 30 minučių prieš chemoterapiją ir vėliau ketvirtą ir aštuntą valandą po pirmos dozės. Vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 56 % pacientų.

Kito atviro, nelyginamojo, vienos grupės klinikinio tyrimo (S3A239) metu buvo tiriamas ondansetrono 0,15 mg/kg dozės, leidžiamos į veną, veiksmingumas, vėliau vartojant dvi per burną vartojamo ondansetrono dozes po 4 mg vaikams iki 12 metų amžiaus ir po 8 mg vaikams, vyresniems nei 12 metų amžiaus (bendras vaikų skaičius: 28). Vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 42 % pacientų.

 

PPV

Ondansetrono vienkartinės dozės veiksmingumas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 670 vaikai nuo 1 iki 24 mėnesių amžiaus (amžius nuo apvaisinimo ≥ 44 savaitės, svoris ≥ 3 kg), metu. Dalyvavusiems pacientams buvo paskirta planinė operacija su bendra nejautra, ir jų būklė pagal ASA (angl. American Society of Anesthesiologists) buvo ≤ III. Vienkartinė ondansetrono 0,1 mg/kg dozė buvo leidžiama per pirmas penkias minutes pradėjus taikyti anesteziją. Pacientų, kuriems pasireiškė mažiausiai vienas vėmimo epizodas per 24 valandų vertinimo laikotarpį, santykis placebą vartojusiųjų grupėje buvo didesnis negu vartojusiųjų ondansetroną (atitinkamai 28 % ir 11 %, p <0,0001).

Dvigubai aklu būdu buvo atlikti keturi placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, dalyvaujant 1469 vyriškos ir moteriškos lyties pacientams (nuo 2 iki 12 metų amžiaus), kuriems buvo taikoma bendra nejautra. Pacientai buvo atrinkti vartoti arba vienkartinę ondansetrono dozę į veną (0,1 mg/kg – vaikams, sveriantiems mažiau nei 40 kg, ir 4 mg – vaikams, sveriantiems daugiau nei 40 kg; pacientų skaičius – 735), arba placebą (pacientų skaičius – 734). Tiriamasis vaistinis preparatas buvo vartojamas mažiausiai 30 sekundžių prieš pat anesteziją arba iškart ją pradėjus. Ondansetronas buvo gerokai veiksmingesnis nei placebas pykinimo ir vėmimo profilaktikai. Šių tyrimų rezultatai apibendrinti 3 lentelėje.

 

3 lentelė. PPV profilaktika vaikams. Gydymo poveikis po 24 valandų.

Tyrimas	Baigtis	Ondansetronas, %	Placebas, %	p reikšmė
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	Pykinimo nėra	64	51	0,004
S3GT11	Vėmimo nėra	60	47	0,004

CR – nėra vėmimo epizodų, pasveikimas arba vaisto vartojimo nutraukimas.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Kartotinių ondansetrono dozių farmakokinetika nekinta.

 

Absorbcija

Injekuoto į raumenis ir į veną ondansetrono sisteminė ekspozicija organizme yra ekvivalentiška.

 

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 70 – 76 % ondansetrono.

Išgerto, į raumenis ar veną injekuoto ondansetrono pasiskirstymas suaugusių žmonių organizme yra panašus, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, yra 140 l.

 

Biotransformacija

Iš kraujo ondansetronas išvalomas daugiausiai kepenų metabolizmo, kuriame dalyvauja kelios fermentų reakcijų rūšys, būdu. Jeigu CYP 2D6 fermentų nėra (debrisochino polimorfizmas), ondansetrono farmakokinetika nekinta.

 

Eliminacija

Iš kraujo ondansetronas išvalomas daugiausiai kepenų metabolizmo būdu.Mažiau negu 5 % rezorbuotos dozės iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaisto pavidalu.

Išgerto, injekuoto į raumenis ar veną ondansetrono pasiskirstymas organizme yra toks pat, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3 val.

 

Ypatingos populiacijos

Lytis

Nustatyta, kad moterų organizme išgerto ondansetrono rezorbuojama daugiau ir greičiau, o sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris, nustatyti atsižvelgiant į kūno svorį, yra mažesni.

 

Vaikai ir paaugliai (nuo 1 mėnesio iki 17 metų amžiaus)

Operuojamų 1–4 mėnesių amžiaus vaikų (n = 19) klirensas, apskaičiuotas pagal kūno svorį, buvo maždaug 30 % lėtesnis negu 5–24 mėnesių amžiaus pacientų (n = 22), bet panašus kaip ir 3–12 metų amžiaus pacientų klirensą. Pusinės eliminacijos periodas 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje buvo vidutiniškai 6,7 val., o 5–24 mėnesių ir 3–12 metų amžiaus pacientų pusinės eliminacijos laikas buvo 2,9 val. Farmakokinetinių rodiklių skirtumą 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje, galima iš dalies paaiškinti didesniu procentiniu naujagimių ir kūdikių kūno skysčių turiu bei didesniu vandenyje tirpių vaistų, tokių kaip ondansetronas, pasiskirstymo tūriu.

Operuojamų 3–12 metų amžiaus vaikų, kuriems taikyta bendra nejautra, absoliučios ondansetrono klirenso ir pasiskirstymo tūrio reikšmės buvo mažesnės negu suaugusiųjų. Abiejų parametrų reikšmės proporcingai didėjo priklausomai nuo svorio, ir nuo 12 metų amžiaus pacientų rodikliai buvo panašūs kaip jaunų suaugusiųjų. Klirensą ir pasiskirstymo tūrį nustatant pagal kūno svorį, šių parametrų rodikliai buvo vienodi skirtingų amžiaus grupių populiacijose. Vaikams dozavimas pagal kūno svorį kompensuoja su amžiumi susijusius skirtumus ir yra veiksmingas normalizuojant sisteminį poveikį.  

Populiacijos farmakokinetikos analizė buvo atlikta remiantis duomenimis apie 428 asmenis (vėžiu sergantys, operuojami pacientai, sveiki savanoriai) nuo 1 mėnesio iki 44 metų amžiaus, kuriems ondansetrono buvo leidžiama į veną. Remiantis šia analize, ondansetrono vartojamo per burną ar leidžiamo į veną vaikų ir paauglių sisteminė ekspozicija (AUC) buvo panaši į suaugusiųjų, išskyrus 1-4 mėnesių kūdikius. Pasiskirstymo tūris priklausė nuo amžiaus: suaugusiųjų buvo mažesnis nei kūdikių ir vaikų. Klirensas priklausė nuo svorio, bet ne nuo amžiaus, išskyrus 1‑4 mėnesių kūdikius. Dėl nedidelio šios amžiaus grupės tiriamųjų skaičiaus sunku nuspręsti ar klirenso sumažėjimas 1‑4 mėnesių kūdikiams yra susijęs su amžiumi ar su įgimtu kintamumu. Kadangi pacientam jaunesniems nei 6 mėn. amžiaus bus skiriama vienkartinė PPV dozė, tikėtina, kad sumažėjęs klirensas nėra kliniškai reikšmingas.

 

Senyvi žmonės

Tyrimų su sveikais pagyvenusiais savanoriais rezultatai rodo, jog priklausomai nuo amžiaus šiek tiek didėja išgerto ondansetrono biologinis prieinamumas ir ilgėja pusinės eliminacijos laikas.

 

Sutrikusi inkstų funkcija

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra 15‑60 ml/min.), į veną suleisto ondansetrono sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris būna mažesni. Dėl to gali šiek tiek pailgėti pusinės eliminacijos laikas (trunka 5,4 val.), tačiau klinikai tai nereikšminga. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems būtina reguliari hemodializė, tyrimų, atliktų tarp dializės, rezultatai rodo, jog jų organizme į veną suleisto ondansetrono farmakokinetika nekinta.

 

Sutrikusi kepenų funkcija

Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sisteminis ondansetrono klirensas labai sumažėja, pusinės eliminacijos laikas pailgėja (trunka 15‑32 val.), o išgerto preparato biologinis prieinamumas padidėja ir būna maždaug 100 %, kadangi mažiau jo metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksinio, genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis manoma, kad specifinio pavojaus žmogui nėra.

Ondansetronas ir jo metabolitai kaupiasi žiurkių piene, preparato kiekio piene ir kraujo plazmoje santykis yra 5,2.

Tyrimų su klonuotais žmogaus širdies jonų srovės kanalais rezultatai rodo, kad ondansetronas, blokuodamas HERG kalio kanalus, gali daryti įtaką širdies repoliarizacijai. Ar šie rezultatai kliniškai reikšmingi, nežinoma.

  

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Citrinų rūgštis monohidratas

Natrio citratas

Injekcinis vanduo.

 

6.2 Nesuderinamumas

Viename švirkšte arba infuzijų sistemoje ondansetrono tirpalo su kitais vaistiniais preparatais maišyti negalima (žr. 6.6 skyrių). Jį galima maišyti tik su tais infuziniais tirpalais, kurie nurodyti 6.6 skyriuje

 

6.3 Tinkamumo laikas

Ampulių – 3 metai.

Užpildytų švirkštų – 2 metai.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Ampules ir švirkštus laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Dėžutė, kurioje yra penkios 4 ml arba 2 ml stiklinės arba plastmasinės injekcinio tirpalo ampulės.

Dėžutė, kurioje yra penki 4 ml arba 2 ml injekcinio tirpalo užpildyti švirkštai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Ampulėse esantis Zofran tirpalas

Ampulėse esančiame Zofran tirpale konservantų nėra, todėl ampulę nulaužus, tirpalą (atskiestą arba neatskiestą) reikia leisti tuoj pat, likutį išpilti.

Autoklave Zofran tirpalo ampulių kaitinti negalima.

Nustatyta, jog ondansetrono tirpalas suderinamas su polivinilchloridiniu infuzijų maišu ir polivinilchloridine infuzijų sistema. Polietileniniuose infuzijų maišuose bei stikliniuose (I tipo stiklo) buteliuose tirpalo stabilumas yra irgi geras.

Kadangi atskiestas 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės tirpalu ondansetrono tirpalas, kuriame konservantų nėra, stabilus išlieka polipropileniniame švirkšte, todėl manoma, kad jame preparatas būna stabilus ir atskiestas kitais tinkamais infuziniais skysčiais.

PASTABA. Norint atskiestą tirpalą laikyti ilgiau, jį reikia skiesti aseptinėmis sąlygomis.

 

Suderinamumas su skysčiais

Laikantis geros farmacinės praktikos reikalavimų, į veną leidžiamus skysčius reikia skiesti prieš injekciją, tačiau įrodyta, jog ondansetrono tirpalas, kuriame konservantų nėra, laikomas šaldytuve arba kambario (ne aukštesnėje kaip 25 °C) temperatūroje, dienos šviesos lempos apšvietime, stabilus išlieka kelias paras, atskiestas vienu iš toliau nurodytų intraveninių infuzinių skysčių:

• 0,9 % natrio chlorido infuzinis tirpalas;
• 5 % gliukozės infuzinis tirpalas;
• 10 % manitolio infuzinis tirpalas;
• ringerio infuzinis tirpalas;
• infuzinis tirpalas, kuriame yra 0,3 % kalio chlorido ir 0,9 % natrio chlorido;
• infuzinis tirpalas, kuriame yra 0,3 % kalio chlorido ir 5 % gliukozės.

 

Suderinamumas su kitais vaistais

Atskiestą ondansetrono tirpalą į veną galima infuzuoti (infuzijų sistema arba švirkšto pompa) 1 mg/val. greičiu. Ta pačia infuzijų sistema (pro žarnelių sujungimo vietą “Y”), kuria lašinamas ondansetrono tirpalas, kurio koncentracija yra 16‑160 mg/ml (atitinkamai 8 mg/500 ml‑8 mg/50 ml), galima leisti toliau nurodytų vaistinių preparatų tirpalų.

• Jos tirpalas, kurio koncentracija yra 0,48 mg/ml (t. y. 240 mg/500 ml) lašinamas 1‑8 val.
• 5-fluorouracilas. Jo tirpalas, kurio koncentracija yra 0,8 mg/ml (t. y. 2,4 g/3 l arba 400 mg/500 ml) leidžiamas mažiausiai po 20 ml per valandą (500 ml per 24 val.). Jeigu 5‑fluorouracilo koncentracija didesnė, gali atsirasti ondansetrono nuosėdų. Be kitų suderinamų papildomų medžiagų, 5-fluorouracilo tirpale gali būti ne daugiau kaip 0,045 % magnio chlorido.
• Karboplatina. Jos tirpalą, kurio koncentracija yra 0,18‑9,9 mg/ml (atitinkamai 90 mg/500 ml‑990 mg/100 ml) reikia suleisti per 10 min.‑1 val.
• Etoposidas. Jo tirpalą, kurio koncentracija yra 0,144‑0,25 mg/ml (atitinkamai 72 mg/500 ml‑250 mg/l) reikia suleisti per 30 min.‑1 val.
• Ceftazidimas. 250‑2 000 mg ceftazidimo dozę reikia ištirpinti injekciniame vandenyje (BP) taip, kaip nurodyta gamintojo (250 mg reikia tirpinti 2,5 ml, 2000 mg‑10 ml), ir maždaug per 5 minutes suleisti į veną.
• Ciklofosfamidas. 100 mg‑1 g ciklofosfamido dozę reikia ištirpinti injekciniame vandenyje (BP) (100 mg reikia tirpinti 5 ml) taip, kaip nurodyta gamintojo, ir maždaug per 5 min. suleisti į veną.
• Doksorubicinas. 10‑100 mg doksorubicino reikia ištirpinti injekciniame vandenyje (BP) (10 mg reikia tirpinti 5 ml) taip, kaip nurodyta gamintojo, ir maždaug per 5 min. suleisti į veną.
• Deksametasonas. 20 mg deksametasono natrio fosfato galima lėtai, t. y. per 2‑5 min. suleisti į veną pro infuzinę sistemą (“Y” vietoje), kuria per 15 minučių infuzuojama 8 mg arba 16 mg ondansetrono dozė, atskiesta 50‑100 ml tinkamo infuzinio skysčio. Kad tarp minėtų preparatų nesuderinamumo nebūna, patvirtinta infuzuojant ta pačia sistemą tirpalą, kuriame ondansetrono koncentracija buvo 8 mg/ml‑1 mg/ml, o deksametazono natrio fosfato - 32 mg/ml‑2,5 mg/ml.