Elontril

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Elontril 150 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 150 mg bupropiono hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė.

Elontril 150 mg tabletės. Kreminės gelsvos spalvos apvali tabletė, kurios vienoje pusėje yra juodu rašalu užrašyta „GS5FV“, o kita pusė yra vienspalvė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Didžiosios depresijos epizodo gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems žmonėms

Pradinis gydymas

Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 150 mg kartą per parą. Klinikinių tyrimų metu optimali dozė nustatyta nebuvo. Jei 4 savaites gydant 150 mg doze būklė nepagerėja, dozę galima padidinti iki 300 mg kartą per parą. Vaistinio preparato dozes reikia gerti ne dažniau kaip kas 24 valandas.

Pastebėta, kad bupropionas pradeda veikti praėjus 14 dienų nuo gydymo pradžios. Kaip ir gydant kitais antidepresantais, visas Elontril antidepresinis poveikis gali pasireikšti tik po keleto gydymo savaičių.

Depresija sergančius pacientus reikia gydyti gana ilgai, ne trumpiau kaip 6 mėnesius, kad tikrai išnyktų ligos simptomai.

Labai dažnas nepageidaujamas reiškinys yra nemiga, kuri dažniausiai greitai praeina. Nemigą galima sumažinti vaistinį preparatą vartojant ne prieš einant miegoti (tačiau tarp dozių reikia išlaikyti mažiausiai 24 val. tarpą).

Gydymo metu WELLBUTRIN SR keičiant Elontril

Pacientams, kurie vartoja prailginto atpalaidavimo bupropiono tabletes du kartus per parą, gydymą keičiant Elontril, jei įmanoma, reikia skirti tokią pat bendrąją paros dozę.

Vaikų populiacija

Elontril negalima vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams (žr. 4.4 skyrių). Elontril saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų pacientams nenustatytas.

Senyviems pacientams

Efektyvumas senyvo amžiaus pacientams įrodytas abejotinai. Klinikinio tyrimo metu senyvo amžiaus pacientams buvo skirtas toks pats dozavimo režimas kaip ir suaugusiems asmenims (žr. „Suaugusiems asmenims“). Negalima atmesti galimybės, kad kai kuriems senyvo amžiaus pacientams gali padidėti jautrumas šiam vaistiniam preparatui.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Elontril atsargiai reikia vartoti pacientams, kuriems yra sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Kai kepenų funkcijos sutrikimas yra nesunkus ar vidutinio sunkumo, bupropiono farmakokinetika organizme yra labai nepastovi, todėl tokiems pacientams rekomenduojama vartoti po 150 mg bupropiono kartą per parą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Šių pacientų organizme bupropiono ir jo veikliųjų metabolitų gali kauptis daugiau nei įprastai, todėl rekomenduojama vartoti po 150 mg bupropiono kartą per parą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Elontril tabletę reikia nuryti visą. Tabletės negalima dalyti, smulkinti ar kramtyti, nes tai gali padidinti nepageidaujamo poveikio, taip pat ir traukulių, riziką.

Elontril tabletes galima vartoti valgymo metu arba tarp valgių.

Gydymo nutraukimas

Klinikinių Elontril tyrimų metu nutraukimo reakcijų (dažniau fiksuotų kaip pavieniai atvejai, o ne pagal dažnumo kategorijas) nepastebėta, tačiau gali tekti dozę mažinti palaipsniui. Bupropionas yra selektyvus neuronų atgalinės katecholaminų reabsorbcijos inhibitorius, todėl negalima atmesti rikošeto efekto arba nutraukimo reakcijų.

4.3 Kontraindikacijos

Elontril negalima vartoti pacientams, kurių yra padidėjęs jautrumas bupropionui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Elontril negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra bupropiono, nes traukulių atsiradimo dažnis priklauso nuo vaisto dozės, kad nebūtų perdozavimo.

Elontril negalima vartoti pacientams, kuriems pasireiškia traukuliai arba traukulių yra buvę kada nors praeityje.

Elontril negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas centrinės nervų sistemos auglys.

Elontril negalima vartoti pacientams, kurie gydymo metu staiga nustoja vartoti alkoholį ar bet kokius vaistinius preparatus, kurie didina traukulių atsiradimo riziką nutraukimo periodu (ypač benzodiazepinai ar į benzodiazepinus panašūs vaistai).

Elontril negalima vartoti pacientams, sergantiems sunkia kepenų ciroze.

Elontril negalima vartoti pacientams, kuriems yra ar anksčiau buvo diagnozuota bulimija arba nervinė anoreksija.

Elontril negalima vartoti kartu su monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI). Baigus gydymą negrįžtamojo poveikio MAOI, gydymą Elontril galima pradėti ne anksčiau kaip po 14 dienų. Gydant grįžtamojo poveikio MAOI, pakanka 24 valandų pertraukos.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Traukuliai

Rekomenduojamos modifikuoto atpalaidavimo bupropiono tablečių dozės viršyti negalima, nes bupropiono sukeliamų traukulių rizika priklauso nuo vaisto dozės. Klinikinių tyrimų metu pacientams, kurie vartojo ne didesnes kaip 450 mg modifikuoto atpalaidavimo bupropiono tablečių paros dozes, bendrasis traukulių dažnis buvo maždaug 0,1 %.

Vartojant Elontril traukulių atsiradimo rizika didėja, jei yra predispozicijos rizikos veiksnių, kurie mažina traukulių atsiradimo slenkstį. Todėl Elontril atsargiai reikia skirti vartoti pacientams, kuriuos veikia vienas ar keli traukulių atsiradimo slenkstį mažinantys predispozicijos rizikos veiksniai.

Visus pacientus reikia ištirti dėl galimų predispozicijos rizikos veiksnių. Būtina atsižvelgti į:

• kartu vartojamus kitus vaistinius preparatus, kurie mažina traukulių atsiradimo slenkstį (pvz., antipsichoziniai vaistai, antidepresantai, antimaliariniai vaistai, tramadolis, teofilinas, sisteminio poveikio steroidai, chinolonai ir sedaciją sukeliantys antihistamininiai vaistai);
• piktnaudžiavimą alkoholiu (taip pat žr. 4.3 skyrių);
• anksčiau buvusią galvos traumą;
• cukrinį diabetą, gydomą gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais preparatais arba insulinu;
• centrinę nervų sistemą (CNS) stimuliuojančių arba apetitą slopinančių preparatų vartojimą.

Elontril vartojimą reikia nutraukti ir jo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškė traukuliai.

Sąveika (žr. 4.5 skyrių)

Dėl farmakokinetinės vaistų sąveikos gali pakisti bupropiono ar jo metabolitų koncentracija plazmoje, todėl gali sustiprėti nepageidaujamas poveikis (pvz., burnos džiūvimas, nemiga, traukuliai).

Todėl bupropioną reikia atsargiai vartoti kartu su tais vaistiniais preparatais, kurie slopina arba skatina bupropiono metabolizmą.

Bupropionas slopina citochromo P450 2D6 metabolizmą. Rekomenduojama atsargiai skirti vartoti bupropioną kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja šis fermentas.

Literatūros duomenimis, vaistiniai preparatai, kurie slopina CYP2D6 gali mažinti endoksifeno, kuris yra veiklusis tamoksifeno metabolitas, koncentracijas. Todėl, jeigu įmanoma, gydymo tamoksifenu metu reikėtų vengti vartoti bupropioną, kuris yra CYP2D6 inhibitorius (žr. 4.5 skyrių).

Neuropsichiatrija

Savižudybė ir (arba) mintys apie savižudybę arba būklės pablogėjimas

Depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe siejamų reiškinių, ir tiems, kurie prieš pradedant gydymą dažnai galvojo apie savižudybę, yra didesnė mąstymo apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika, todėl šiuos pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę psichikos sutrikimais sergantys pacientai, metaanalizės duomenys parodė, kad jaunesniems kaip 25 metų pacientams vartojant antidepresantus su savižudybe siejamo elgesio rizika yra didesnė, lyginant su placebu.

Gydant vaistiniais preparatais pacientus, ypač priklausančius didelės rizikos grupei, būtina atidžiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant dozę. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad stebėtų, ar būklė nesunkėja, ar neatsiranda su savižudybe siejamo elgesio ir mąstymo apie savižudybę apraiškų, neįprastų elgesio pokyčių. Pastebėjus minėtus pokyčius, patariama nedelsiant kreiptis į medicinos specialistus.Būtina žinoti, kad kai kurių neuropsichikos simptomų pradžia gali būti susijusi su pagrindine liga arba juos gali sukelti gydymas vaistais (žr. toliau „Neuropsichikos simptomai, įskaitant maniją ir bipolinį sutrikimą“; žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriems kyla minčių apie savižudybę bei bandymų nusižudyti pavojus, ypač jei tie simptomai yra stiprūs, pasireiškiantys staiga arba jeigu jų anksčiau nebuvo, reikėtų apsvarstyti galimybę keisti gydymo režimą ar net nutraukti vaisto vartojimą.

Neuropsichikos simptomai, įskaitant maniją ir bipolinį sutrikimą

Neuropsichikos simptomai buvo išvardyti 4.8 skyriuje. Psichozinė ir maniakinė simptomatika dažniausiai pasireiškia pacientams, kurie anksčiau yra sirgę psichikos ligomis. Be to, didžiosios depresijos epizodo atsiradimas gali reikšti, kad prasidėjo bipolinis sutrikimas. Apskritai galvojama (nors kontroliuojamų tyrimų metu tai neįrodyta), kad tokį epizodą gydant vien tik antidepresantais gali greičiau pasireikšti mišrus arba manijos epizodas tiems pacientams, kuriems gresia bipolinio sutrikimo pavojus. Riboti klinikiniai duomenys apie bupropiono skyrimą kartu su psichikos stabilizatoriais pacientams, kurie anksčiau sirgo bipoliniu sutrikimu, rodo, kad taip gydant būklė retai pereina į maniją. Prieš pradedant gydyti antidepresantais, pacientus reikėtų tinkamai patikrinti, ar jiems negresia bipolinio sutrikimo pavojus. Tokio patikrinimo metu reikėtų surinkti išsamią psichiatrinę anamnezę ir išsiaiškinti, ar giminėje buvo savižudybių, bipoliniu sutrikimu ir depresija sergančių žmonių.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, vaistas sukelia stiprų pripratimą. Tačiau žmonių polinkio į pripratimą tyrimai ir didelė klinikinė patirtis rodo, kad bupropionas sukelia nestiprų pripratimą.

Pacientų, kurie yra gydomi elektrošoku, gydymo bupropionu klinikinės patirties yra nedaug. Pacientus, kurie yra gydomi elektrošoku, gydyti bupropionu reikia ypač atsargiai.

Padidėjęs jautrumas

Jei vartojant Elontril pacientui atsiranda padidėjusio jautrumo reakcija, vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Gydytojas turi žinoti, kad nutraukus gydymą Elontril, simptomai gali toliau stiprėti arba kartotis, todėl simptominį gydymą reikia tęsti ilgai (ne trumpiau kaip vieną savaitę). Būdingi simptomai yra odos išbėrimas, niežulys, dilgėlinė ar krūtinės skausmas. Gali atsirasti ir sunkesnių reakcijų: angioedema, dusulys arba bronchų spazmas, anafilaksinis šokas, daugiaformė raudonė arba Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas. Kartu su išbėrimu ir kitais simptomais gali pasireikšti artralgija, mialgija ir karščiavimas – tai rodo uždelstą padidėjusį jautrumą (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus vartoti bupropioną ir pradėjus gydyti antihistamininiais preparatais ar kortikosteroidais, daugumai pacientų simptomai silpnėja ir ilgainiui visai išnyksta.

Širdies ir kraujagyslių liga

Bupropiono skyrimo depresijai gydyti pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga, klinikinės patirties yra nedaug. Šiems pacientams vaisto reikia skirti atsargiai. Tačiau tiriant išemine širdies ir kraujagyslių liga sergančius pacientus, kurie metė rūkyti, nustatyta, kad bupropioną jie toleravo gerai (žr. 5.1 skyrių).

Kraujospūdis

Įrodyta, kad pacientams, kuriems yra I stadijos hipertenzija ir kurie neserga depresija, bupropionas nedaug didina kraujospūdį. Tačiau klinikinėje praktikoje bupropioną vartojantiems pacientams pasireiškia hipertenzija, kuri kartais būna sunki ir ją reikia skubiai gydyti (žr. 4.8 skyrių ). Toks poveikis pasitaiko ir sergantiems hipertenzija, ir ja nesergantiems pacientams.

Prieš pradedant gydyti, reikia išmatuoti pradinį kraujospūdį ir vėliau tikrinti, ypač tuos pacientus, kurie serga hipertenzija. Jei nustatomas kliniškai reikšmingas kraujospūdžio padidėjimas, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą Elontril.

Bupropioną vartojant kartu su transdermine nikotino sistema, kraujospūdis gali padidėti.

Ypatingos pacientų grupės

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams, sergantiems didžiąja depresija ir kitomis psichikos ligomis, gydymo antidepresantais metu padidėja minčių apie savižudybę bei bandymų nusižudyti rizika.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi.

Daug bupropiono metabolizuojama kepenyse, ir susidaro veiklūs metabolitai, kurie metabolizuojami toliau. Statistiškai nenustatyta didelio bupropiono farmakokinetikos skirtumo nesunkia bei vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių pacientų ir sveikų savanorių organizme, tačiau pacientų plazmoje susidaro kintanti bupropiono koncentracija.

Todėl Elontril reikėtų atsargiai vartoti pacientams, kuriems nustatytas nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Visus pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikėtų atidžiai stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamas poveikis (pvz., nemiga, burnos džiūvimas, traukuliai), kuris gali reikšti didelę vaisto ar jo metabolitų koncentraciją.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Daugiausia bupropiono šalinama su šlapimu metabolitų pavidalu. Todėl pacientų, kurių inkstai pažeisti, organizme gali kauptis daugiau nei įprasta bupropiono ir jo veikliųjų metabolitų. Pacientus reikėtų atidžiai stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamas poveikis (pvz., nemiga, burnos džiūvimas, traukuliai), kuris gali reikšti didelę vaisto ar jo metabolitų koncentraciją (žr.4.2 skyrių).

Senyviems žmonėms

Veiksmingumo duomenys senyviems žmonėms - prieštaringi. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, senyvi žmonės buvo gydyti pagal tokį pat gydymo planą, kaip ir suaugusieji (žr. 4.2 skyriuje „Suaugusiems žmonėms“ ir 5.2 skyrių). Negalima paneigti, kad kai kurių asmenų jautrumas gali būti didesnis.

Sąveika su šlapimo tyrimais

Dėl į amfetaminą panašios struktūros bupropionas sąveikauja su kai kuriais greito vaistinių medžiagų nustatymo šlapime mėginiais ir gali lemti klaidingai teigiamus duomenis, ypač nustatant amfetaminą. Paprastai teigiamą rezultatą reikia patvirtinti specifiškesniu metodu.

Netinkami vartojimo būdai

Elontril skirtas vartoti tik per burną. Buvo pranešta apie sutraiškytos tabletės įkvėpimą arba ištirpinto bupropionio suleidimą, o tai gali sukelti greitą veikliosios medžiagos atsipalaidavimą, greitesnę absorbciją ir galimą perdozavimą. Buvo pranešta apie priepuolius ir (arba) mirties atvejus po bupropiono pavartojimą per nosį arba parenterinės injekcijos būdu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi monoaminooksidazės A ir B inhibitoriai taip pat stiprina katecholaminergines reakcijas (veikimo mechanizmas kitoks nei bupropiono), negalima Elontril vartoti kartu su monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI) (žr. 4.3 skyrių), nes vartojant šiuos preparatus kartu padidėja nepageidaujamų reakcijų galimybė. Baigus gydymą negrįžtamojo poveikio MAOI, gydymą Elontril galima pradėti ne anksčiau kaip po 14 dienų. Gydant grįžtamojo poveikio MAOI, pakanka 24 valandų pertraukos.

Bupropiono poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nors bupropiono ir jo svarbiausio metabolito hidroksibupropiono metabolizme nedalyvauja CYP2D6 izofermentas, tačiau abi šios medžiagos slopina CYP2D6 katalizuojamas reakcijas. Sveikiems savanoriams, kurie vartojo bupropioną kartu su dezipraminu, kurio daug metabolizuoja CYP2D6 izofermentas, gerokai (2–5 kartus) padidėjo dezipramino C_max (didžiausia vaisto koncentracija plazmoje) ir AUC (plotas po koncentracijos ir laiko kreive). Po paskutinės bupropiono dozės CYP2D6 slopinimas išlieka ne trumpiau kaip 7 dienas.

Bupropioną vartojant kartu su vaistais, kurių terapinis indeksas yra siauras ir kuriuos metabolizuoja daugiausia CYP2D6, gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze. Tokiems vaistiniams preparatams priklauso tam tikri antidepresantai (pvz., dezipraminas, imipraminas), antipsichoziniai vaistai (pvz., risperidonas, tioridazinas), beta blokatoriai (pvz., metoprololis), selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) ir C klasės antiaritminiai vaistai (pvz., propafenonas, flekainidas). Jei Elontril skiriama jau vartojančiam šiuos vaistinius preparatus pacientui, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti pradinę vaistinio preparato dozę. Tokiais atvejais reikia atidžiai įvertinti laukiamą gydymo Elontril naudą ir galimą riziką.

Vaistinių preparatų, kurie aktyvuojami metabolinių reakcijų metu, kuriose dalyvauja CYP2D6 (pvz., tamoksifenas), efektyvumas gali sumažėti vartojant juos kartu su CYP2D6 inhibitoriais, tokiais kaip bupropionas (žr. 4.4 skyrių).

Nors citalopramo (SSRI) pirminio metabolizmo metu neveikia CYP2D6, tačiau vieno tyrimo metu nustatyta, kad bupropionas padidino citalopramo C_max (didžiausia vaisto koncentracija plazmoje) ir AUC (plotas po koncentracijos ir laiko kreive) atitinkamai 30 % ir 40 %.

Kitų vaistinių preparatų poveikis bupropionui

Bupropiono metabolizmo metu svarbiausias metabolitas hidroksibupropionas susidaro veikiant citochromui P450 CYP2D6 (žr. 5.2 skyrių). Elontril vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie gali veikti bupropiono metabolizmą dėl poveikio CYP2B6 izofermentams (pvz., CYP2B6 substratai: ciklofosfamidas, ifosfamidas; CYP2B6 inhibitoriai: orfenadrinas, tiklopidinas, klopidogrelis), gali padidėti bupropiono koncentracija plazmoje ir sumažėti veikliojo metabolito hidroksibupropiono kocentracija. Bupropiono metabolizmo slopinimo dėl poveikio CYP2B6 fermentams ir dėl to atsiradusių bupropiono-hidroksibupropiono santykio pokyčių klinikinė reikšmė šiuo metu nėra žinoma.

Bupropionas yra intensyviai metabolizuojamas, todėl patartina atsargiai jį vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie aktyvina metabolizmą (pvz., karbamazepinas, fenitoinas, ritonaviras, efavirenzas) arba tais, kurie metabolizmą slopina (pvz., valproatai), nes šie preparatai gali paveikti bupropiono klinikinį veiksmingumą ir saugumą.

Atliekant tyrimų su sveikais savanoriais ciklą nustatyta, kad vartojant ritonavirą (100 mg du kartus per parą arba 600 mg du kartus per parą) arba 100 mg ritonaviro kartu su 400 mg lopinaviro du kartus per parą, poveikis bupropionui ir jo pagrindiniams metabolitams priklausomai nuo dozavimo metodo sumažėjo apie 20–80 proc. (žr. 5.2 skyrių). Panašiai, dvi savaites vartojant 600 mg efavirenzo dozę vieną kartą per parą, bupropiono ekspozicija sveikų savanorių organizme sumažėjo maždaug 55 %. Ekspozicijos sumažėjimo klinikinė reikšmė neaiški, bet gali būti, kad sumažėja didžiosios depresijos gydymo veiksmingumas. Pacientams, vartojantiems bet kurį iš šių vaistinių preparatų kartu su bupropionu, gali tekti padidinti bupropiono dozę. Didžiausios rekomenduojamos bupropiono dozės viršyti negalima.

Kita informacija apie vaistų sąveiką

Elontril reikia atsargiai skirti pacientams, vartojantiems levodopą arba amantadiną. Negausūs klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, vartojantiems bupropioną kartu su levodopa arba amantadinu, dažniau pasireiškia nepageidaujamas poveikis (pvz., pykinimas, vėmimas, neuropsichiniai reiškiniai – žr. 4.8 skyrių).

Nors, klinikiniais duomenimis, bupropiono ir alkoholio sąveikos nenustatyta, kartais pasitaiko nepageidaujamų neuropsichinių reiškinių arba sumažėja alkoholio toleravimas, kai bupropionu gydomi pacientai vartoja alkoholio. Gydant Elontril, alkoholio reikia vartoti kiek galima mažiau arba jo visai nevartoti.

Bupropiono ir kartu vartojamų benzodiazepinų farmakokinetikos tyrimų neatlikta. In vitro atliekant metabolines reakcijas nustatyta, kad nėra pagrindo tokiai tarpusavio sąveikai. Sveikiems savanoriams pavartojus bupropiono kartu su diazepamu, pasireiškė silpnesnė sedacija nei vartojant vien tik diazepamą.

Nėra sistemiškai įvertintas bupropiono vartojimas kartu su antidepresantais (išskyrus desipramidą ir citaloramą), su benzodiazepinais (išskyrus diazepamą) ar neuroleptikais. Bupropiono vartojimo kartu su jonažole klinikinės patirties yra nedaug.

Elontril vartojant kartu su transdermine nikotino sistema (TNS), gali padidėti kraujo spaudimas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kai kurie epidemiologiniai nėštumo baigčių po bupropiono ekspozicijos motinai per pirmąjį nėštumo trimestrą tyrimai parodė tam tikrų kardiovaskulinių apsigimimų, būtent skilvelių pertvaros defektų ir infundibulinės kairiosios širdies ydos rizikos padidėjimą. Šie duomenys įvairiuose tyrimuose buvo nevienodi. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Elontril nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti bupropionu ir nėra kitokių gydymo galimybių.

Žindymas

Bupropiono ir jo metabolitų patenka į motinos pieną. Nuspręsti nutraukti žindymą arba gydymą Elontril reikia tiktai tiksliai įvertinus žindymo naudą kūdikiui ir Elontril gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Duomenų apie bupropiono poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Reprodukcijos tyrimų su žiurkėmis metu vaisingumo sutrikimo įrodymų negauta (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bupropionas, kaip ir kiti CNS veikiantys vaistai, gali trikdyti gebėjimą atlikti užduotis, kurioms reikia nuovokumo ar motorinių ir pažinimo įgūdžių. Todėl prieš vairuodami ar valdydami mechanizmus pacientai turėtų įsitikinti, kad Elontril nedaro nepageidaujamo poveikio jų gebėjimams.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau pateikiamas nepageidaujamo poveikio simptomų, nustatytų remiantis klinikine patirtimi ir suskirstytų pagal dažnį ir organų sistemų klases, sąrašas.

Nepageidaujamo poveikio simptomai suskirstyti į kategorijas pagal pasireiškimo dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1 000, < 1/100), reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

* Padidėjęs jautrumas gali pasireikšti odos reakcijomis (žr. „Imuninės sistemos sutrikimai“ ir „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“).

** Traukulių dažnis yra maždaug 0,1 % (1/1000). Dažniausiai pasitaiko generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai. Kai kuriais atvejais po tokių traukulių gali atsirasti sumišimas ar pablogėti atmintis (žr. 4.4 skyrių).

*** Buvo gauta pranešimų apie minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejus vartojant bupropioną ir netrukus po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Žinoma atvejų, kai per trumpą laiką buvo išgertos 10 kartų didesnės už didžiausias gydomąsias vaistinio preparato dozės. Be jau išvardytų nepageidaujamo poveikio simptomų, perdozavus medikamento, gali atsirasti mieguistumas, pacientas gali netekti sąmonės ir (ar) atsirasti EKG pokyčių: laidumo sutrikimų (įskaitant QRS pailgėjimą), aritmija ir tachikardija. Taip pat buvo pranešta apie QT pailgėjimą, tačiau paprastai kartu pailgėja QRS ir padidėja širdies susitraukimų dažnis. Nors dauguma pacientų atsigavo be pasekmių, tačiau retais atvejais labai didelis bupropiono perdozavimas būna mirtinas.

Gydymas. Vaisto perdozavusį pacientą rekomenduojama paguldyti į ligoninę. Reikia sekti EKG ir gyvybinius organizmo būklės rodmenis.

Reikia užtikrinti, kad kvėpavimo takai būtų laisvi, deguonis patektų į plaučius ir vyktų jų ventiliacija. Rekomenduojama vartoti aktyvintos anglies. Specifinio bupropiono priešnuodžio nėra. Tolesnis gydymas atliekamas atsižvelgiant į klinikinę būklę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai. ATC kodas – N06 AX12.

Veikimo mechanizmas

Bupropionas yra selektyvaus poveikio katecholaminų (noradrenalino ir dopamino) atgalinio grįžimo į neuroną inhibitorius, kuris minimaliai veikia indolaminų (serotonino) atgalinį grįžimą ir neslopina monoaminooksidazės.

Bupropiono, kaip antidepresanto, veikimo mechanizmas nežinomas. Manoma, kad šis poveikis pasireiškia dėl noradrenerginio ir (arba) dopaminerginio poveikio.

Klinikinis veiksmingumas

Antidepresinis bupropiono poveikis buvo tiriamas pagal klinikinę programą, įtraukiant ligonius, sergančius didžiąja depresija (DD): 1155 pacientus, vartojusius bupropiono modifikuoto atpalaidavimo tabletes (Wellbutrin XR), ir 1868 pacientus, vartojusius bupropiono pailginto atpalaidavimo tabletes (Wellbutrin SR). Septynių tyrimų metu buvo tiriamas bupropiono modifikuoto atpalaidavimo tablečių veiksmingumas: 3 tyrimai buvo atlikti Europos Sąjungoje, skiriant dozes iki 300 mg per parą, o 4 tyrimai – JAV, taikant iki 450 mg dozes per parą. Be to, 9 tyrimai su sergančiaisiais DD, gydomais bupropiono pailginto atpalaidavimo tabletėmis, yra paremiamieji, nes bupropiono modifikuoto atpalaidavimo tabletė (vieną kartą per parą) yra bioekvivalentiška pailginto atpalaidavimo tabletei tabletei (du kartus per parą).

Atliekant 1 iš 2 identiškų tyrimų, bupropiono modifikuoto atpalaidavimo tabletės, skiriamos 150–300 mg dozėmis, statistiškai buvo pranašesnės, lyginant su placebu, matuojant pagerėjimą pagal bendrą MADRS (Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę) vertinimo balų skaičių. Atsako į gydymą ir remisijų dažnis taip pat buvo statistiškai patikimai didesnis vartojant bupropiono modifikuoto atpalaidavimo tabletes negu placebo grupėje. Nors atliekant trečiąjį tyrimą su senyvais pacientais, analizuojant pagrindinį parametrą (vidutinį pokytį nuo išeities taško MADRS skalėje (LOCF (Last Observation Carried Forward endpoint) [angl. atidėto paskutinio stebėjimo] kriterijus]), statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo rastas, antrinės analizės metu (stebimų ligonių analizė) buvo matomas statistiškai reikšmingas vaisto poveikis.

Atliekant 2 iš 4 bupropiono modifikuoto atpalaidavimo tablečių (300–450 mg) tyrimų JAV buvo pastebėtas žymus pagerėjimas. Iš 2 teigiamų tyrimų vienas buvo placebu kontroliuojamas tyrimas su pacientais, sergančiais DD, o kitas buvo aktyviai kontroliuojamas tyrimas su pacientais, sergančiais DD.

Tiriant ligos recidyvo prevenciją pacientai, kurie reagavo į 8 savaičių intensyvų gydymą bupropiono pailginto atpalaidavimo tabletėmis (300 mg per parą), atviro tyrimo metu buvo atsitiktinai paskirstyti į dvi grupes, iš kurių viena toliau dar 44 savaites buvo gydoma bupropiono pailginto atpalaidavimo tabletėmis, o kita – placebu. Bupropiono pailginto atpalaidavimo tabletėmis gydytų grupėje buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas pranašumas, lyginant su placebu (P < 0,05), vertinant pirmines išeitis. Per kitas 44 savaites sekant pacientus dvigubai aklu būdu, gydymas išliko veiksmingas 64 % pacientų, gydytų bupropiono pailginto atpalaidavimo tabletėmis, ir 48 % pacientų gavusiųjų placebą.

Klinikinis saugumas

Remiantis perspektyviąja tarptautinio nėštumų registro duomenų analize, stebėtas įgimtų širdies ydų dažnis nėštumų, kurių metu buvo prenatalinė bupropiono ekspozicija per pirmąjį nėštumo trimestrą, atvejais, buvo 9 iš 675 atvejų (1,3 %).

Retrospektyviojo tyrimo duomenimis, apsigimimų arba širdies ir kraujagyslių apsigimimų dažnis daugiau kaip tūkstančio bupropiono ekspozicijų per pirmąjį nėštumo trimestrą atveju buvo ne didesnis, palyginti su kitų antidepresantų vartojimu.

Remiantis retrospektyviąja duomenų analize, kuriai buvo naudoti nacionalinio apsigimimų profilaktikos tyrimo duomenys, buvo pastebėta, kad infundibulinės kairiosios širdies ydos kūdikiui yra statistiškai reikšmingai susijusios su bupropiono vartojimu nėštumo pradžioje, apie kurį motinos pranešė savanoriškai. Ryšio tarp motinų vartoto bupropiono ir kitokio pobūdžio širdies ydos arba visų rūšių širdies apsigimimų, įvertintų kartu, nepastebėta.

Papildoma Slone epidemiologijos centro apsigimimų tyrimo duomenų analizė statistiškai reikšmingo infundibulinės kairiosios širdies ydos dažnio padidėjimo motinai vartojus bupropiono neparodė. Vis dėlto buvo pastebėta, kad vieno bupropiono pavartojimas per pirmąjį nėštumo trimestrą yra statistiškai reikšmingai susijęs su skilvelių pertvaros defektais.

Tyrimo su sveikais savanoriais duomenimis, kliniškai reikšmingo modifikuoto atpalaidavimo bupropiono tablečių (450 mg per parą) poveikio QTcF intervalui po 14 dienų dozavimo iki pusiausvyros apykaitos, palyginti su placebu, nepastebėta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikų savanorių, gėrusių 300 mg bupropiono hidrochlorido modifikuoto atpalaidavimo tablečių pavidalu vieną kartą per parą, plazmoje didžiausia bupropiono koncentracija (C_max) apie 160 ng/ml susidarė maždaug po 5 valandų. Susidarius pusiausvyrinei vaisto koncentracijai plazmoje, hidroksibupropiono C_max ir AUC dydžiai atitinkamai yra maždaug 3 ir 14 kartų didesni nei bupropiono. Nusistovėjus pusiausvyrinei vaisto koncentracijai, treohidrobupropiono C_max yra panašus į bupropiono, o AUC maždaug 5 kartus didesnis. Eritrohidrobupropiono koncentracija plazmoje yra panaši į bupropiono koncentraciją. Didžiausia hidroksibupropiono koncentracija plazmoje susidaro po 7 valandų, o treohidrobupropiono ir eritrohidrobupropiono – po 8 valandų. Išgėrus vienkartinę 50–200 mg dozę arba ilgą laiką geriant po 300–400 mg per parą, bupropiono ir jo veikliųjų metabolitų hidroksibupropiono ir treohidrobupropiono AUC ir C_max dydžiai didėja proporcingai dozei.

Absoliutus biologinis bupropiono prieinamumas nėra žinomas. Tačiau šalinimo su šlapimu duomenys rodo, kad ne mažiau kaip 87 % bupropiono dozės yra absorbuojama.

Maistas modifikuoto atpalaidavimo bupropiono tablečių absorbcijai reikšmingos įtakos neturi.

Pasiskirstymas

Bupropionas plačiai pasiskirsto organizme. Tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra maždaug 2000 l.

Prie plazmos baltymų jungiasi vidutiniškas bupropiono, hidroksibupropiono ir treohidrobupropiono kiekis (maždaug 84 %, 77 % ir 42 % atitinkamai).

Bupropiono ir jo veikliųjų metabolitų patenka į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad bupropiono ir jo veikliųjų metabolitų prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą bei placentą. Pozitroninės emisinės tomografijos metodu ištyrus sveikus savanorius nustatyta, kad bupropionas patenka į CNS ir prisijungia prie dryžuotojo kūno dopaminą atgal pernešančios medžiagos (vartojant po 150 mg 2 kartus per parą – apie 25 %).

Biotransformacija

Žmogaus organizme metabolizuojama daug bupropiono. Plazmoje randama trijų rūšių farmakologiškai veiklių metabolitų: hidroksibupropiono ir aminoalkoholio izomerų treohidrobupropiono bei eritrohidrobupropiono. Šie metabolitai gali būti kliniškai svarbūs, nes jų koncentracija plazmoje būna tokia pat kaip ir bupropiono arba net didesnė. Veiklieji metabolitai toliau verčiami neveikliais metabolitais (kai kurie iš jų iki šiol nėra visiškai ištirti, tačiau jie gali būti konjugatų pavidalo) ir šalinami su šlapimu.

Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad svarbiausiu veikliuoju metabolitu hidroksibupropionu bupropionas verčiamas veikiant CYP2B6, o CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ir 2E1 šiame procese dalyvauja mažiau. Priešingai, susidarant treohidrobupropionui, vyksta karbonilo grupės redukcija, tačiau citochromo P450 izofermentai procese nedalyvauja (žr. 4.5 skyrių).

Treohidrobupropiono ir eritrohidrobupropiono slopinamojo poveikio citochromui P450 stiprumas netirtas.

Bupropionas ir hidroksibupropionas slopina CYP2D6 izofermentus (K_i reikšmės yra atitinkamai 21 µM ir 13,3 µM (žr. 4.5 skyrių)).

Poūmio poveikio tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad bupropionas indukuoja savo paties metabolizmą. Tyrimai su sveikais savanoriais bei pacientais, vartojusiais rekomenduojamas bupropiono chlorido dozes 10–45 paras, neparodė, kad bupropionas ar hidroksibupropionas aktyvintų žmogaus fermentus.

Eliminacija

Žmonių, išgėrusių 200 mg ¹⁴C-bupropiono, šlapime ir išmatose buvo rasta atitinkamai 87 % ir 10 % radioaktyviosios dozės. Nepakitusio bupropiono pavidalu išsiskyrė tik 0,5 % dozės. Šie duomenys patvirtina, kad organizme metabolizuojama daug bupropiono. Veikliųjų metabolitų pavidalu su šlapimu išsiskyrė mažiau nei 10 % ¹⁴C dozės.

Išgerto bupropiono hidrochlorido vidutinis menamas klirensas yra 200 l/val., o bupropiono vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 20 valandų.

Hidroksibupropiono pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 20 valandų. Treohidrobupropiono ir eritrohidrobupropiono pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis (atitinkamai 37 val. ir 33 val.), o AUC, susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, yra atitinkamai 8 ir 1,6 karto didesnis nei bupropiono. Bupropiono ir jo metabolitų pusiausvyrinė koncentracija plazmoje susidaro per 8 paras.

Netirpi modifikuoto atpalaidavimo tabletės plėvelė gali nepakitusi praeiti virškinimo traktu ir pasišalinti su išmatomis.

Ypatingos pacientų grupės

Sutrikusi inkstų funkcija

Iš pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, organizmo bupropionas ir jo veiklieji metabolitai gali būti šalinami lėčiau. Negausūs duomenys apie pacientus, kuriems yra paskutinės stadijos inkstų funkcijos sutrikimas, arba vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų veiklos sutrikimas, rodo, kad poveikis bupropionui ir/ar jo veikliesiems metabolitams buvo padidėjęs (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Bupropiono ir jo veikliųjų metabolitų farmakokinetiką palyginus sveikų savanorių ir pacientų, sergančių lengvo ir vidutinio laipsnio kepenų ciroze, organizme, statistikai reikšmingų skirtumų nenustatyta, tačiau pacientų organizme buvo pastebėtas didesnis farmakokinetikos kintamumas (žr. 4.4 skyrių). Sunkia kepenų ciroze sergančių pacientų organizme bupropiono C_max ir AUC buvo gerokai didesni (atitinkamai vidutinis skirtumas buvo maždaug 70 % ir 3 kartai) ir labiau kintantys nei sveikų savanorių organizme. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas taip pat buvo ilgesnis (maždaug 40 %). Sergančių žmonių organizme hidroksibupropiono vidutinis C_max buvo mažesnis (maždaug 70 %), vidutinis AUC didesnis (maždaug 30 %), vidutinis T_max ilgesnis (maždaug 20 val.) ir vidutinis pusinės eliminacijos laikas ilgesnis (maždaug 4 kartus) nei sveikų savanorių organizme. Sergančių žmonių organizme treohidrobupropiono ir eritrohidrobupropiono vidutinis C_max buvo mažesnis (maždaug 30 %), vidutinis AUC didesnis (maždaug 50 %), vidutinis T_max ilgesnis (maždaug 20 val.) ir vidutinis pusinės eliminacijos laikas ilgesnis (maždaug 2 kartus) nei sveikų savanorių organizme (žr. 4.3 skyrių).

Senyvo amžiaus pacientai

Farmakokinetikos tyrimų su senyvo amžiaus pacientais metu gauti labai skirtingi rezultatai. Vienkartinės dozės tyrimo metu nustatyta, kad bupropiono ir jo metabolitų farmakokinetika senyvo amžiaus pacientų ir jaunesnių žmonių organizme nesiskiria. Kito vienkartinės dozės ir kartotinių dozių farmakokinetikos tyrimo metu nustatyta, kad senyvo mažiaus žmonių organizme gali kauptis daugiau bupropiono ir jo metabolitų. Klinikinėje praktikoje nepastebėta senyvo amžiaus ir jaunų pacientų vaisto toleravimo skirtumų, tačiau senyvo amžiaus pacientai vaistiniam preparatui gali būti jautresni (žr. 4.4 skyrių).

In vitro bupropiono ištirpinimas alkoholyje

In vitro tyrimų metu nustatyta, kad didesnių koncentracijų (iki 40 %) alkoholyje iš modifikuoto atpalaidavimo farmacinės formos bupropionas atpalaiduojamas greičiau (iki 20 % ištirpsta per 2 valandas) (žr. 4.5 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai nepageidaujamo poveikio vaisingumui, nėštumui ir vaisiaus vystymuisi neparodė, kai ekspozicijos buvo panašios į tas, kurios atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme (apskaičiuotos pagal sisteminės ekspozicijos duomenis). Su triušiais atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai parodė tik nedidelį skeleto pokyčių padaugėjimą (dažnų anatominių pokyčių, tokių kaip papildomo krūtinės šonkaulio ar falanginių kaulų kaulėjimo sulėtėjimo padažnėjimą), vartojant iki 7 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² (sisteminės ekspozicijos duomenų nėra). Be to, buvo pranešta apie triušiukų kūno masės sumažėjimą, vartojant motininei patelei toksines dozes.

Bandymų su gyvūnais metu, skiriant jiems kelis kartus didesnes bupropiono dozes nei gydomosios dozės žmogui, be kitų simptomų, bupropionas sukėlė ir tokius nuo dozės priklausomus simptomus: ataksiją ir traukulius žiurkėms, bendrą kūno silpnumą, drebulį ir vėmimą šunims bei padidino abiejų rūšių gyvūnų mirtingumą. Kadangi bupropionas gyvūnų organizme indukuoja fermentus (tačiau neindukuoja fermentų žmonių organizme), sisteminis poveikis gyvūnams buvo panašus į tą, kurį žmonėms sukelia didžiausios rekomenduojamos vaisto dozės.

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta kepenų funkcijos rodmenų pokyčių, tačiau jie atspindi kepenų fermentų induktoriaus poveikį. Vartojant rekomenduojamas dozes, bupropionas žmonių organizme savo metabolizmo neindukuoja. Tai reiškia, kad laboratorinių gyvūnų kepenyse aptinkamų pokyčių reikšmė yra ribota, vertinant bupropiono poveikį ir nustatant jo sukeliamą riziką.

Genotoksinio tyrimo duomenimis, bupropionas yra silpnas bakterijų mutagenas, o žinduoliams mutacijų nesukelia, todėl jis net nelaikomas genotoksine žmogui medžiaga. Tyrimai su pelėmis ir žiurkėmis patvirtino, kad kancerogeninio poveikio šių rūšių gyvūnams bupropionas nesukelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Polivinilo alkoholis

Glicerolio dibehenatas

Tabletės dangalas

Pirminis dangalas

Etilceliuliozė                                                     

Povidonas K-90                                                 

Makrogolis

Antrinis dangalas

Makrogolis 1450

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimero dispersija (Eudragit L30 D-55)

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Trietilo citratas                                                                                                            

Spausdinimo rašalas

Juodas spausdinimo rašalas (Opacode S-1-17823)

Opacode S-1-17823 sudėtis: šelako lakas ~45 % (20 % esterifikuotas), juodasis geležies oksidas (E172) ir amonio hidroksidas 28 %.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Baltas matinis didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas, kuriame yra anglies ir silicio gelio derinio sausiklio dėžutė. Buteliukas uždarytas vaikų neatidaromu uždoriu su sandaria membrana. Kartono dėžutėje yra 7, 30 arba 90 (3x30) tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.