Absenor

Tarptautinis pavadinimas	Natrio valproatas
Vaisto stiprumas	500mg
Vaisto forma	pailginto atpalaidavimo tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/07/0806
Registratorius	Orion Corporation, Suomija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2007.09.18
Vaistas perregistruotas	2013.06.27

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Absenor 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Vienoje tabletėje yra 500 mg natrio valproato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

 500 mg tabletė yra balta arba balkšva, kapsulės formos, dengta plėvele, pailginto atpalaidavimo, 9,8 x 20,7 mm dydžio.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1    Terapinės indikacijos

Pirminės generalizuotos epilepsijos formos pasireiškiančios:

• tipiškais ar atipiškais absansų priepuoliais (petit mal);
• miokloniniais priepuoliais;
• toniniais-kloniniais priepuoliais (grand mal);
• mišriais toniniais-kloniniais ir absansų priepuoliais;
• atoniniais priepuoliais.

 

Be to, šiuo vaistiniu preparatu gali būti gydoma epilepsija, jei nėra reikiamos reakcijos į kitokius vaistinius preparatus nuo epilepsijos, pvz., židininės (dalinės) epilepsijos formos, pasireiškiančios:

• paprastais (židininiais) ar kompleksiniais (psichomotoriniais) priepuoliais;
• epilepsija su antrine generalizacija, ypač akineziniais ir atoniniais priepuoliais.

Pirminę generalizuotą epilepsiją dažnai įmanoma gydyti vienu vaistiniu preparatu. Dalinę epilepsiją, kaip ir antrinę generalizuotą ar mišrias pirminės generalizuotos ir dalinės epilepsijos formas, daug dažniau reikia gydyti keliais vaistiniais preparatais.

Manijos fazės gydymas, sergantiesiems bipoliniu afektiniu sutrikimu

Manijos epizodų, sergant bipoliniu sutrikimu, gydymas, kai ličio preparatai yra netoleruojami arba yra jų vartojimo kontraindikacijų. Pasibaigus manijos epizodui, galima apsvarstyti ar gydymą tęsti pacientams, kurie reagavo į natrio valproatą ūminių manijos epizodų metu.

 

4.2    Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydytojas kiekvienam ligoniui turi nustatyti tokią veiksmingą dozę ir šio ilgalaikio gydymo trukmę, kad būtų gydoma mažiausia doze, kurią vartojant priepuoliai nesikartotų, ypač nėštumo laikotarpiu. Dozės parinkimo metu pacientą rekomenduojama stebėti. Nors aiškios koreliacijos tarp paros dozės, koncentracijos plazmoje bei gydomojo poveikio nenustatyta, paprastai siekiama, kad natrio valproato koncentracija kraujo plazmoje būtų 40‑100 mikrogramų/ml (300‑700 mikromolių/l). Vis dėlto kai kuriems ligoniams, ypač vaikams, reikiamas poveikis gali pasireikšti ir tada, kai koncentracija būna mažesnė arba didesnė.

Jei natrio valproato paros dozė yra 35 mg/kg kūno svorio ar didesnė, patariama stebėti jo koncentraciją kraujo plazmoje.

Kai kuriais atvejais visiška reakcija į gydymą pasireiškia po 4‑6 savaičių, todėl negalima anksti didinti paros dozę tiek, kad būtų didesnė už vidutinę.

Negalima viršyti didžiausią natrio valproato paros dozę, t. y. 60 mg/kg kūno svorio.

Keičiant ankstesnį gydymą iš įprastinio veikimo tablečių, kai veiklioji medžiagą atsipalaiduoja iš karto, į gydymą Absenor pailginto atpalaidavimo tabletėmis, būtina užtikrinti, kad kraujo serume būtų palaikoma reikiama veikliosios medžiagos koncentracija.

 

Mergaitės, paauglės, vaisingo amžiaus ir nėščios moterys

Gydymas Absenor turi būti pradėtas ir stebimas gydytojo, turinčio patirties epilepsija arba bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams gydyti. Gydymą galima pradėti tik tada, jei kiti gydymo būdai yra neveiksmingi arba netoleruojami (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius), o gydymo nauda bei rizika turi būti atidžiai iš naujo apsvarstyti reguliarių gydymo peržiūrų metu. Pageidautina Absenor, jei įmanoma, skirti monoterapijai ir mažiausią veiksmingą dozę bei pailginto atpalaidavimo formą, kad būtų išvengta didžiausios koncentracijos plazmoje pikų. Paros dozė turi būti padalinta į bent dvi atskiras dozes. 

Paprastai taikomos toliau išvardytos dozavimo schemos.

 

Monoterapija

Pradinė dozė

Suaugusiems žmonėms, paaugliams ir vaikams

Pradinė natrio valproato paros dozė yra 10‑15 mg/kg kūno svorio. Ją reikia gerti per du ar daugiau kartų valgio metu. Paros dozę reikia didinti kas savaitę po 5‑10 mg/kg kūno svorio tol, kol pasireikš pageidaujamas gydomasis poveikis.

Palaikomoji dozė

Vidutinė natrio valproato paros dozė yra 20‑30 mg/kg kūno svorio: suaugusiems žmonėms ir paaugliams 9‑35 mg/kg kūno svorio, vaikams 15‑40 mg/kg kūno svorio.

Optimali palaikomoji paros dozė paprastai geriama valgio metu iš karto arba per du kartus.

Vaikams, sveriantiems mažiau negu 20 kg

Tokiems pacientams būtina vartoti kitokį valproato preparatą, kadangi dozę reikia didinti palaipsniui. 

Senyviems pacientams

Senyvų žmonių organizme valproato farmakokinetika gali pakisti. Dozavimą reikia nustatyti atsižvelgiant į priepuolių kontrolę (žr. 5.2 skyrių). 

Toliau nurodytos vidutinės rekomenduojamos natrio valproato paros dozės (lentelėje pateikti duomenys tik orientaciniai).

 

Amžius	Kūno svoris (kg)	Vidutinė paros dozė (mg)
7‑11 metų	≈ 20‑40	600‑1200
12‑17 metų	≈ 40‑60	1000‑1500
Suaugę ir senyvi žmonės	≥60	1200‑2100

Dozavimas, jei inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, gali reikėti mažinti dozę, kadangi gali padidėti laisvos valpro rūgšties koncentracija kraujo serume (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). 

Nebūtina tiksliai apskaičiuoti dozę mg/kg kūno svorio. Kai kuriems mažesnes dozes vartojantiems ligoniams paros dozę galima gerti iš karto, jei ji gerai toleruojama.

 

Kombinuotasis gydymas

Jei Absenor pailginto atpalaidavimo tablečių vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais arba jei šių tablečių pradedama vartoti vietoj kito vaistinio preparato, siekiant išvengti nepageidaujamo poveikio, būtina apsvarstyti, ar nereikia mažinti Absenor arba anksčiau paskirto preparato, ypač fenobarbitalio, dozės.

Fermentų aktyvumą sužadinantis kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, pvz., fenobarbitalio, fenitoino, primidono ir karbamazepino, poveikis yra laikinas, todėl valpro rūgšties koncentraciją kraujo serume būtina matuoti 4‑6 savaites po paskutinio minėtų preparatų vartojimo ir, jei reikia, mažinti paros dozę.

 

Manijos epizodai, sergant bipoliniu sutrikimu

 

Suaugusiesiems

Paros dozę kiekvienam pacientui individualiai turi nustatyti ir kontroliuoti gydantis gydytojas.

Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 750 mg. Be to, klinikiniais tyrimais taip pat nustatyta, kad 20 mg/kg kūno svorio pradinė natrio valproato dozė yra pakankamai saugi. Pailginto atpalaidavimo farmacines formas galima vartoti vieną arba du kartus per parą. Dozę reikia didinti kaip įmanoma greičiau, kol bus pasiekta mažiausia terapinė dozė, sukelianti pageidaujamą klinikinį poveikį. Paros dozė kiekvienam pacientui individualiai nustatoma atsižvelgiant į klinikinį poveikį taip, kad būtų parinkta mažiausia veiksminga dozė.

Vidutinė natrio valproato paros dozė paprastai yra nuo 1 000 iki 2 000 mg. Pacientus, kurie vartoja didesnę kaip 45 mg/kg kūno svorio paros dozę, reikia atidžiai stebėti.

Manijos epizodų, sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu, gydymą galima tęsti vartojant individualiai nustatytą mažiausią veiksmingą dozę.

 

Vaikams ir paaugliams

Absenor saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų pacientams gydant manijos epizodus, sergant bipoliniu sutrikimu, nenustatytas.

Vartojimo metodas

Tabletes reikia nuryti sveikas, užsigeriant pakankamu kiekiu skysčio, pvz., stikline vandens. Tablečių negalima kramtyti arba smulkinti. Jei gydymo pradžioje ar jo metu pasireiškia virškinimo trakto dirginimas, tabletes reikia gerti valgio metu arba po jo.

 

4.3    Kontraindikacijos

 

Absenor draudžiama vartoti pacientams, kuriems:

• padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Lėtinis arba ūminis hepatitas.
• Buvęs sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ypač sukeltas vaistinių preparatų (taip pat ir giminaičiams).
• Sunkus kasos funkcijos sutrikimas.
• Polinkis kraujuoti.
• Šlapalo apykaitos ciklo sutrikimai (taip pat žr. 4.4 skyrių).
• Mitochondrijų ligos, sukeltos branduolių geno, kuris koduoja mitochondrijų fermentą polimerazę γ (POLG) mutacijų, pvz., Alpers-Huttenlocher sindromas, arba jei pacientas yra jaunesnis kaip dvejų metų vaikas ir įtariama, kad yra su POLG susijusių sutrikimų (žr. 4.4 skyrių).

 

4.4    Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mergaitės/ paauglės / vaisingo amžiaus moterys / nėštumas: Absenor neturėtų vartoti mergaitės, paauglės, vaisingo amžiaus ir nėščios moterys, nebent kiti gydymo būdai yra neveiksmingi arba netoleruojami, kadangi yra didelė teratogeniškumo ir raidos sutrikimų rizika kūdikiams, kuriuos nėštumo metu veikia valproatas. Nauda ir rizika turi būti atidžiai iš naujo įvertinti reguliarių gydymo peržiūrų metu, pacientei pasiekus brendimo amžių ir nedelsiant, kai vaisinga moteris, gydoma Absenor, planuoja pastoti arba jei ji tampa nėščia. Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir būti informuotos apie riziką, susijusią su Absenor vartojimu nėštumo metu (žr. 4.6 skyrių).  Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi įsitikinti, kad pacientei pateikia išsamią informaciją apie riziką kartu su tokia medžiaga, kaip paciento informacinis bukletas, tam, kad padėtų jai tinkamai suprasti riziką. Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas ypatingai privalo užtikrinti, kad pacientė suprastų: • vaisto vartojimo nėštumo metu rizikos pobūdį ir mastą, ypač teratogeninio poveikio ir raidos sutrikimų riziką. • Būtinybę naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. • Būtinybę reguliariai peržiūrėti gydymą. • Būtinybę nedelsiant pasitarti su gydytoju, jei ji norėtų pastoti arba tais atvejais, kai yra galimybė, jog ji yra nėščia.   Moterims, ketinančioms pastoti, reikia dėti visas pastangas paskirti alternatyvų tinkamą gydymą prieš pastojimą, jei įmanoma (žr. 4.6 skyrių). Gydymą valproatu galima tęsti tik tuomet, kai bus pakartotinai įvertinta gydymo valproatu nauda ir rizika. Tai turėtų padaryti gydytojas, turintis patirties gydant epilepsiją arba bipolinį sutrikimą.

Perspėjimai

Pradėjus vartoti vaistinio preparato nuo epilepsijos, retai liga gali paūmėti ar atsirasti naujo tipo priepuoliai.

 

Kepenų funkcijos sutrikimas

Buvo pranešimų apie sunkius kepenų sutrikimus, galinčius baigtis mirtimi. Didžiausias tokių sutrikimų pavojus yra sunkia epilepsija sergantiems kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams, ypač jei yra psichikos raidos atsilikimas, smegenų pažeidimas, genetinė degeneracinė ar metabolinė liga arba jei yra buvusi kepenų liga. Tokiems pacientams valpro rūgšties rekomenduojama skirti ypač atsargiai, gydyti patariama tik vienu minėtu vaistiniu preparatu. Riziką didina ir kartu vartojami kitokie vaistiniai preparatai nuo epilepsijos. Jei tuo pat metu pasireiškia hepatitas ir pankreatitas, mirties pavojus padidėja. Dažniausiai toksinis poveikis kepenims pasireiškia per pirmus 6 gydymo mėnesius, paprastai 2‑12 savaitę. Vyresniems kaip 3 metų vaikams hepatotoksinio poveikio dažnumas reikšmingai sumažėja ir su metais toliau mažėja.

 

Prieš gydymą būtina sužinoti tikslią paciento bei jo kraujo giminaičių anamnezę ir atlikti laboratorinius tyrimus: ypatingą dėmesį reikia atkreipti į galimus metabolizmo, kepenų, kasos bei kraujo krešėjimo sutrikimus. Klinikinę būklę vertinti bei laboratorinius tyrimus atlikti reikia reguliariai, ypač per pirmus 6 gydymo mėnesius (taip pat žr. poskyrį „Laboratorinių tyrimų duomenų sekimas“).

Ankstyvas toksinio poveikio kepenims nustatymas remiasi klinikiniais duomenimis. Ypač svarbu atkreipti dėmesį į toliau išvardytus simptomus bei požymius, galinčius pasireikšti prieš atsirandant geltai. Pacientai ir (arba) jų šeimos nariai turi būti informuoti, kad atsiradus toksinį poveikį kepenims galinčių rodyti simptomų, nedelsdami kreiptųsi į medikus.

• Nespecifiniai bendrieji simptomai ir požymiai (paprastai pasireiškiantys staiga), pvz., apsnūdimas, astenija, sumišimas, nenustygstamumas, anoreksija, pilvo skausmas, nenoras valgyti įprastą maistą ar gerti valpro rūgšties preparatus, polinkis kraujuoti ir edema.
• Epilepsijos priepuolių kartojimasis, nepaisant tinkamo gydymo.

Jei įtariama, kad pasireiškė hepatotoksinis poveikis, būtina nedelsiant atlikti klinikinius bei reikiamus laboratorinius tyrimus. Kadangi kraujo tyrimų rodmenys ne visada būna nenormalūs, o kepenų fermentų koncentracija pavieniais atvejais gali būti padidėjusi nepriklausomai nuo to, ar yra kepenų funkcijos sutrikimas, labai svarbu atkreipti dėmesį į anamnezę bei klinikinę būklę. Jei įtariama, kad atsirado toksinis poveikis kepenims, būtina nedelsiant nutraukti natrio valproato vartojimą.

 

Pacientai, kuriems yra arba įtariama, kad yra mitochondrijų liga

Valproatas gali suaktyvinti mitochondrijų ligą, sukeltą mitochondrijų DNR ar POGL koduojančio geno branduoliuose mutacijų, arba pasunkinti klinikinius jos požymius. Pranešta apie dažnesnes pacientų, kuriems buvo įgimtas neurometabolinis sindromas, sukeltas mitochondrijų fermentą polimerazę γ (POLG) koduojančio geno mutacijų, pvz., Alpers-Huttenlocher sindromas, mirtis nuo valproato sukelto ūminio kepenų nepakankamumo arba su kepenimis susijusių sutrikimų.

Su POLG susijusius sutrikimus būtina įtarti, jei tokių sutrikimų buvo kraujo giminaičiams arba jeigu yra su POLG susijusius sutrikimus rodančių simptomų, įskaitant (tačiau nepasiribojant) neaiškios priežasties sukeltą encefalopatiją, į gydymą nereaguojančią epilepsiją (židininę, miokloninę), epilepsijos pasireiškimą epilepsine būkle, vystymosi vėlavimą, psichomotorinę regresiją, aksonų sensomotorinę neuropatiją, miopatiją, smegenėlių ataksiją, oftalmoplegiją ar komplikuotą migreną su pakaušine aura. Reikia atlikti POLG mutacijos testą, vadovaujantis taikoma klinikine tokių ligų diagnozavimo praktika (žr. 4.3 skyrių).

 

Pankreatitas

Buvo ūminio pankreatito, kuris gali būti mirtinas, atvejų. Pankreatitas gali pasireikšti nepriklausomai nuo paciento amžiaus bei gydymo trukmės. Pankreatitu, pasibaigiančiu mirtimi, paprastai suserga maži vaikai, sunkia epilepsija sergantys pacientai, ligoniai, kuriems yra smegenų pažeidimas arba kurie vartoja daug vaistinių preparatų nuo epilepsijos. Mirties pavojų didina kartu pasireiškęs kepenų funkcijos nepakankamumas.

Pacientai ir (arba) jų šeimos nariai turi būti informuoti, kad atsiradus pankreatitą galinčių rodyti simptomų (pvz., pilvo skausmui, pykinimui ir vėmimui) nedelsdami kreiptųsi į medikus. Jei atsiranda simptomų, galinčių rodyti pankreatitą, būtinas medicininis ištyrimas, įskaitant lipazės ir (arba) amilazės koncentracijos serume nustatymą. Jei įtariama, kad prasidėjo pankreatitas, būtina nedelsiant nutraukti natrio valproato vartojimą.

 

Savižudiškos mintys ir elgesys

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės natrio valproatui.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

 

Atsargumo priemonės

Hiperamonemija su neurologiniais simptomais

Jeigu įtariamas šlapalo apykaitos ciklo fermentų sutrikimas, prieš pradedant gydymą valpro rūgštimi, reikia atlikti metabolizmo tyrimus, atsižvelgiant į hiperamonemijos riziką dėl valpro rūgšties vartojimo (taip pat žr. 4.3 skyrių).

Jeigu gydymo valpro rūgštimi metu pasireiškia tokie simptomai, kaip apatija, somnolencija, vėmimas, hipotenzija ir priepuolių padažnėjimas, reikia išmatuoti amoniako ir valpro rūgšties koncentracijas serume ir gali prireikti sumažinti dozę arba nutraukti valpro rūgšties vartojimą. Vartojimą nutraukti galima skiriant tinkamą kito antiepilepsinio vaistinio preparato dozę.

Reikia atkeipti dėmesį, kad pradėjus gydymą valpro rūgštimi, gali pasireikšti nepavojingas pykinimas, kartais susijęs su vėmimu ir apetito netekimu, kurie išnyksta savaime arba sumažinus dozę.

 

Laboratorinių tyrimų duomenų stebėjimas

Prieš pradedant gydymą, be kitokių įprastų tyrimų, būtina atlikti laboratorinius kepenų ir kasos funkciją atspindinčius bei kraujo krešėjimo tyrimus. Po keturių gydymo savaičių tyrimus būtina pakartoti, nustatant visų kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, kiekį, koaguliacijos parametrus, aminotransferazių, šarminės fosfatazės, bilirubino ir amilazės koncentraciją. Vertinant kepenų funkciją, svarbiausi yra tyrimai, atspindintys baltymų sintezę, ypač protrombino laikas. Reikia atsižvelgti ir į fibrinogeno, kitų krešėjimo faktorių, bilirubino bei kepenų fermentų koncentracijos pokyčius.

Jei laboratorinių tyrimų rodmenys normalūs ar pakitę minimaliai, o klinikinė paciento būklė normali, kitokių specialių tyrimų atlikti nebūtina. Vertinti klinikinę būklę bei atlikti laboratorinius tyrimus per pirmus šešis gydymo mėnesius rekomenduojama kas mėnesį.

Jei laboratorinių tyrimų rodmenys yra reikšmingai nenormalūs, o klinikinė paciento būklė normali, tyrimus būtina kartoti tris kartus (didžiausias laikotarpis tarp jų atlikimo – dvi savaitės), vėliau – kartą per mėnesį iki šeštojo gydymo mėnesio. Reikia labai rimtai apsvarstyti, ar nenutraukti gydymo, jei transaminazių (ALT arba AST) koncentracija 3 tris kartus viršija viršutinę normos ribą, net jei klinikinių simptomų nepasireiškia. Jei laboratorinių tyrimų rodmenys nenormalūs ir yra klinikinių simptomų, gydymą būtina nedelsiant nutraukti.

Jei per 12 gydymo mėnesių rodmenys būna normalūs, laikoma, kad laboratorinius tyrimus pakanka atlikti 2‑3 kartus per metus.

Prieš chirurginę ar odontologinę operaciją arba atsiradus hematomai ar savaiminiam kraujavimui papildomai reikia atlikti kraujo tyrimus: nustatyti visų kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, kiekį, kraujavimo laiką bei atlikti krešėjimo tyrimus (žr. 4.8 skyrių). Jei kelis kartus nustatoma, kad trombocitų yra mažiau kaip 100 x 10⁹/l ar atsiranda kraujavimas, rekomenduojama mažinti natrio valproato dozę. Jei kraujavimas stiprus ar labai sumažėja trombocitų kiekis, reikia apsvarstyti, ar nenutraukti natrio valproato vartojimo. 

Kartu vartojant vitamino K antagonistų, rekomenduojama atidžiai stebėti INR.

Jei atsiranda bent vienas iš išvardytų simptomų, reikia nedelsiant apsvarstyti, ar nenutraukti gydymo: nepaaiškinamas bendrosios būklės pablogėjimas, klinikinių kepenų ir (arba) kasos pažeidimo požymių, koaguliacijos sutrikimas, ALT arba AST koncentracijos padidėjimas 2‑3 kartus net be klinikinių simptomų (reikia turėti omenyje, kad kepenų fermentų aktyvumą galėjo sužadinti kartu vartojami vaistiniais preparatai), vidutinis (1‑1,5 karto) ALT arba AST koncentracijos padidėjimas, jei kartu būna ūminė infekcinė liga su karščiavimu, pastebimas koaguliacijos rodmenų nenormalumas, nuo dozės nepriklausomas nepageidaujamas poveikis.

 

Vaikai

Jei ligonis yra kūdikis ar jaunesnis kaip 3 metų vaikas, reikia tiksliai įvertinti gydymo naudą, atsižvelgiant į hepatotoksinio poveikio bei pankreatito riziką. Tokio amžiaus pacientams natrio valproato rekomenduojama vartoti monoterapijai. Reikia vengti kartu vartoti salicilatų darinių, ypač vaikams, kadangi didėja hepatotoksinio poveikio bei kraujavimo pavojus (žr. 4.5 skyrių).

 

Kūno masės didėjimas

Natrio valproatas dažnai sukelia kūno masės padidėjimą, kuris gali būti reikšmingas ir progresuojantis. Visus pacientus gydymo pradžioje būtina perspėti apie tokį pavojų bei numatyti, kaip kūno svorio didėjimą minimizuoti. Kūno masės prieaugis taip pat yra policistinių kiaušidžių sindromo rizikos veiksnys (žr. 4.8 skyrių).

 

Pacientai, kurių kaulų čiulpai pažeisti

Ligonius, kurių kaulų čiulpai pažeisti, būtina atidžiai stebėti.

 

Sisteminė raudonoji vilkligė

Nors imuninės sistemos reakcijų atsirasdavo retai, pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, vaistinių preparatų, kuriuose yra valpro rūgšties, būtina skirti tik gerai įvertinus riziką ir naudą.

 

Pacientai, kuriems gali būti ketoacidozė

Kadangi dalis natrio valproato išsiskiria ketonų pavidalu, ketonų nustatymo šlapime tyrimas gali būti tariamai teigiamas.

 

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei paciento inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atsižvelgti į tai, kad didėja nesusijungusios valpro rūgšties koncentracija serume, ir atitinkamai mažinti dozę.

 

ŽIV infekuoti pacientai

Kai kurie in vitro tyrimai rodo, kad natrio valproatas gali stimuliuoti ŽIV replikaciją, tačiau tyrimų su ŽIV infekuotų žmonių periferinio kraujo mononuklearinėmis ląstelėmis metu natrio valproatas nesukėlė mitogeninio poveikio, skatinančio ŽIV replikaciją. Toks poveikis žmonėms in vivo neužfiksuotas. Vis dėlto minėtą poveikį rekomenduojama turėti omenyje, kai natrio valproato vartojantiems pacientams, užsikrėtusiems ŽIV, rutiniškai nustatinėjamas virusų kiekis.

Pacientams būtina pasakyti, kad stiklo butelyje yra sausiklis, kurio negalima nuryti.

 

Vartojimas kartu su karbapenemais

Valpro rūgšties ar natrio valproato nerekomenduojama vartoti kartu su karbapenemais (žr. 4.5 skyrių).

 

Alkoholis

Gydymo natrio valproatu metu nerekomenduojama vartoti alkoholio.

 

Skydliaukės hormonai

Priklausomai nuo koncentracijos plazmoje, valproatas gali išstumti skydliaukės hormonus iš prisijungimo prie plazmos baltymų vietų ir padidinti jų metabolizmą, o dėl to gali būti klaidingai diagnozuota hipotirozė.

 

4.5    Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

 

Kitų veikliųjų medžiagų poveikis natrio valproato metabolizmui

Karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis ir primidonas mažina valpro rūgšties koncentraciją serume. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, ypač gydymo pradžioje ir nutraukiant fermentus suaktyvinančios veikliosios medžiagos vartojimą, rekomenduojama stebėti paciento būklę bei valproato koncentraciją serume.

Felbamatas sukelia nuo dozės priklausomą tiesinį laisvos valpro rūgšties koncentracijos padidėjimą 18 %. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, ypač gydymo pradžioje, rekomenduojama stebėti paciento būklę bei valproato koncentraciją serume.

Etosuksimidas gali šiek tiek mažinti natrio valproato koncentraciją serume.

Fluoksetinas gali didinti natrio valproato koncentraciją serume, tačiau buvo pranešimų, kad kartu vartojamas fluoksetinas gali sumažinti valpro rūgšties koncentraciją serume.

Meflokvinas gali mažinti natrio valproato koncentraciją. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Jei tokiu deriniu gydyti būtina, pacientą reikia atidžiai stebėti.

Karbapenemų grupės antibiotikai, pvz., panipenemas, meropenemas, imipenemas, gali greitai sumažinti natrio valproato koncentraciją serume ir todėl gali sukelti priepuolius. Jei minėtų vaistinių preparatų būtina vartoti kartu, būtina atidžiai stebėti klinikinę būklę ir natrio valproato koncentraciją serume.

Rifampicinas didina natrio valproato klirensą ir mažina natrio valproato koncentraciją serume.

Eritromicinas ir izoniazidas gali didinti natrio valproato koncentraciją serume.

Acetilsalicilo rūgštis, vartojama karščiavimą mažinančiomis dozėmis, gali išstumti natrio valproatą iš junginių su plazmos baltymais ir slopinti jo metabolizmą.

Cimetidinas gali didinti natrio valproato koncentraciją serume.

Natrio valproato poveikis kitų veikliųjų medžiagų metabolizmui

Lamotriginas. Natrio valproatas slopina lamotrigino metabolizmą, ilgina pusinės eliminacijos laiką, didina koncentraciją serume ir stiprina toksinį lamotrigino poveikį. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Jei tokiu deriniu gydyti būtina, reikia vartoti mažesnę lamotrigino dozę. Lamotrigino vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra valproato, didina (sunkių) odos reakcijų riziką, ypač vaikams. Pavieniais atvejais buvo panešta apie sunkias odos reakcijas, kurios pasireiškė per 6 mėnesius nuo kombinuoto gydymo pradžios ir kurios kartais mažėjo, nutraukus vaistinio preparato vartojimą arba pradėjus tinkamą gydymą. Būtina atidžiai stebėti klinikinę būklę ir matuoti lamotrigino koncentraciją serume. Ypač svarbu sekti, ar neatsiranda sunkių odos reakcijų, ir joms pasireiškus nedelsiant nutraukti lamotrigino vartojimą.

Karbamazepinas. Natrio valproatas gali slopinti karbamazepino ir karbamazepino-10.11-epoksido metabolizmą. Buvo pranešimų apie kartu vartojant natrio valproato bei karbamazepino pasireiškiantį klinikinį toksinį poveikį.

Fenitoinas. Natrio valproatas išstumia fenitoiną iš junginių su baltymais, todėl greitai padidėja laisvo fenitoino koncentracija plazmoje ir audiniuose. Vaistinio preparato vartojant ilgai, nesusijungusio fenitoino koncentracija paprastai grįžta į pradinį lygį. Be to, natrio valproatas gali slopinti fenitoino metabolizmą. Jei nustatinėjama fenitoino koncentracija, būtina įvertinti nesusijungusios veikliosios medžiagos formos koncentraciją.

Fenobarbitalis, primidonas. Natrio valproatas slopina fenobarbitalio ir primidono metabolizmą. Jei atsiranda raminimas ar kitokių intoksikacijos barbitūratais požymių, fenobarbitalio (arba primidono) dozę būtina nedelsiant sumažinti. Minėtų preparatų pradėjus vartoti kartu, pirmas 15 dienų rekomenduojama pacientą stebėti ypač atidžiai.

Felbamatas, etosuksimidas. Valpro rūgštis gali didinti felbamato koncentraciją serume maždaug 50 %.

Zidovudinas. Natrio valproatas slopina zidovudino metabolizmą, todėl gali sustiprėti toksinis zidovudino poveikis.

Amitriptilinas, nortriptilinas. Natrio valproatas slopina amitriptilino ir nortriptilino metabolizmą bei didina jų koncentraciją serume.

Nimodipinas. Natrio valproatas slopina nimodipino metabolizmą, todėl gali pasireikšti hipotenzija.

Benzodiazepinai. Sveikų savanorių organizme valproatas išstūmė diazepamą iš jo prisijungimo prie plazmos baltymų vietų ir slopino benzodiazepinų metabolizmą. Valproato ir diazepamo vartojant kartu, nesusijungusio diazepamo koncentracija gali padidėti, o plazmos klirensas bei laisvosios diazepamo dalies pasiskirstymo tūris sumažėti atitinkamai 25 % ir 20 %. Pusinės eliminacijos laikas nepakinta.

Sveikų savanorių, vartojusių valproato su lorazepamu, organizme pastarojo preparato plazmos klirensas sumažėjo daugiausia 40 %.

Vaikų, vartojančių klonazepamo ir kartu valpro rūgšties, serume fenitoino koncentracija gali padidėti.

Kartu vartojant klonazepamo bei natrio valproato, aprašyti absencijos priepuolių epilepsinės būklės atvejų.

 

Kitokia sąveika

Patariama atsargiai vartoti natrio valproato kartu su naujais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, kurių farmakodinaminės bei farmakokinetinės savybės gali būti gerai neištirtos. Jei kartu vartojama topiramato ir natrio valproato, gali padidėti hiperamonemijos ar encefalopatijos pavojus. Rekomenduojama stebėti klinikinę būklę bei matuoti amoniako koncentraciją serume, ypač kombinuotojo gydymo pradžioje ar atsiradus galimų minėto poveikio simptomų.

Natrio valproatas gali sukelti trombocitopeniją, sutrikdyti trombocitų funkciją ir sumažinti krešėjimo faktorių koncentraciją. Tai gali padidinti su antikoaguliantų (pvz., varfarino) ar trombocitų agregaciją slopinančių vaistinių preparatų (pvz., acetilsalicilo rūgšties) vartojimu susijusį kraujavimo pavojų. Be to, natrio valproatas gali slopinti varfarino metabolizmą. Kartu su natrio valproatu vartojant antikoaguliantų, rekomenduojama reguliariai tirti kraujo krešėjimą.

 

Kartu vartojant valproato ir olanzapino, gali padidėti neutropenijos pavojus.

Natrio valproatas gali stiprinti raminamąjį kitų veikliųjų medžiagų (pvz., antipsichotikų, MAO inhibitorių, antidepresantų bei benzodiazepinų) poveikį.

Hepatotoksinį poveikį galintys sukelti vaistiniai bei žoliniai preparatai ir alkoholis gali sustiprinti toksinį natrio valproato poveikį kepenims.

Natrio valproatas nemažina hormoninių kontraceptikų veiksmingumo, kadangi nesukelia reikšmingo fermentus suaktyvinančio poveikio.

 

4.6    Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

 

Absenor neturėtų vartoti mergaitės, paauglės, vaisingo amžiaus ir nėščios moterys, nebent kiti gydymo būdai yra neveiksmingi arba netoleruojami. Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Moterims, ketinančioms pastoti, reikia dėti visas pastangas paskirti alternatyvų tinkamą gydymą prieš pastojimą, jei įmanoma.

 

Ekspozicijos nėštumo metu rizika, susijusi su valproato vartojimu

Valproato skyrimas tiek monoterapijai, tiek politerapijai yra susijęs su apsigimimais. Turimi duomenys rodo, kad politerapija vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, kartu skiriant ir valproatą, yra susijusi su didesne įgimtų anomalijų rizika nei skiriant vien valproato.

 

Apsigimimai

Duomenys, gauti iš metaanalizės (įskaitant registrų ir kohortinių tyrimų duomenis), rodo, kad 10,73 % epilepsija sergančių moterų, kurios nėštumo metu buvo gydomos vien valproatu, vaikų turi apsigimimų (95 % PI: 8,16‑13,29). Šie skaičiai rodo didesnę didelių apsigimimų riziką nei bendrojoje populiacijoje, kurioje rizika yra lygi maždaug 2‑3 %. Ši rizika priklauso nuo dozės dydžio, tačiau dozės riba, kurios neviršijus nėra jokios rizikos, negali būti nustatyta.

Turimi duomenys rodo, kad yra padidėjęs mažų ir didelių anomalijų dažnis. Dažniausiai pasitaikančios apsigimimų rūšys apima nervinio vamzdelio defektus, veido dismorfizmą, lūpos ir gomurio nesuaugimą, kraniostenozę, širdies, inkstų ir šlapimo bei lyties organų defektus, galūnių defektus (įskaitant abiejų rankų stipinkaulių aplaziją) ir daugybines anomalijas, kurios paveikia įvairias kūno sistemas.

 

Raidos sutrikimai

Tyrimų duomenys rodo, kad valproato ekspozicija nėštumo metu gali turėti nepageidaujamą poveikį psichinei ir fizinei paveiktų kūdikių raidai. Atrodo, kad rizika priklauso nuo dozės dydžio, bet, remiantis turimais duomenimis, dozės riba, kurios neviršijus nėra jokios rizikos, negali būti nustatyta. Kuriuo konkrečiu gestacijos laikotarpiu yra šių poveikių rizika, nėra žinoma, todėl negali būti atmesta rizika per visą nėštumo laikotarpį. 

Ikimokyklinio amžiaus vaikų, kuriuos valproatas paveikė nėštumo metu, tyrimai rodo, kad iki 30‑40 % jų pasireiškia ankstyvosios raidos gebėjimų vėlavimas, tai yra, jie pradeda vėliau kalbėti ir vaikščioti, jų intelektiniai gebėjimai yra žemesni, yra menki kalbos įgūdžiai (kalbėjimas ir supratimas), prastesnė atmintis. 

Tyrimo metu tiriant 6 metų vaikus, kuriuos valproatas veikė nėštumo metu, jų intelekto koeficientas (IQ) buvo vidutiniškai 7‑10 punktais žemesnis nei vaikų, kuriuos nėštumo metu paveikė kiti vaistai nuo epilepsijos. Nors negalima paneigti kitų veiksnių vaidmens, yra įrodymų, kad valproato paveiktų vaikų intelekto sutrikimų rizika nepriklauso nuo motinos IQ.

 

Duomenys apie ilgalaikes baigtis riboti.

 

Turimi duomenys rodo, kad vaikai, kuriuos valproatas paveikė nėštumo metu, turi didesnę autizmo spektro sutrikimų (maždaug tris kartus) ir vaikystės autizmo (maždaug penkis kartus) riziką, lyginant su bendrąja populiacija.

Turimi riboti duomenys rodo, kad vaikams, kuriuos valproatas paveikia nėštumo metu, gali dažniau atsirasti padidėjusio aktyvumo ir dėmesio sutrikimo (ADS) simptomų.

 

Mergaitės, paauglės ir vaisingo amžiaus moterys (žr. anksčiau ir 4.4 skyrių)

 

Jei moteris nori planuoti nėštumą

 

Nėštumo metu motinos patiriami toniniai kloniniai traukuliai ir epilepsinė būklė su hipoksija gali kelti tam tikrą mirtingumo riziką motinai ir vaisiui.

Ketinančioms pastoti arba nėščioms moterims gydymas valproatu turi būti iš naujo įvertintas.

Moterims, ketinančioms pastoti, reikia dėti visas pastangas paskirti alternatyvų tinkamą gydymą prieš pastojimą, jei įmanoma.

Gydymo valproatu nereikėtų nutraukti be pakartotinio šio gydymo naudos ir rizikos įvertinimo pacientėms, kurį turi atlikti gydytojas, turintis patirties gydant epilepsiją arba bipolinį sutrikimą. Jeigu atlikus atidų rizikos ir naudos įvertinimą nusprendžiama gydymą valproatu tęsti nėštumo metu, tuomet rekomenduojama, kad:

• būtų vartojama mažiausia veiksminga dozė ir valproato paros dozė būtų padalinta į keletą mažų dozių, kurios suvartojamos per parą. Pailginto atpalaidavimo formų vartojimas gali būti priimtinesnis už kitas farmacines formas, norint išvengti didžiausios koncentracijos plazmoje pikų;
• iki nėštumo vartojant folatų papildų gali sumažėti nervinio vamzdelio defektų rizika, būdinga visiems nėštumo atvejams. Tačiau turimi duomenys nerodo, kad tai apsaugo nuo įgimtų ydų ar anomalijų dėl valproato poveikio;
• pradėkite specialų prenatalinį stebėjimą, siekiant nustatyti galimus nervinio vamzdelio defektus ar kitus apsigimimus.

 

Rizika naujagimiams

• Labai retai naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą nėštumo metu, buvo aprašyti hemoraginio sindromo atvejai. Šis hemoraginis sindromas yra susijęs su trombocitopenija, hipofibrinogenemija ir (arba) kitų krešėjimo faktorių sumažėjimu. Taip pat buvo aprašyta afibrinogenemija, kuri gali lemti mirtį. Tačiau šį sindromą reikia atskirti nuo vitamino K faktorių sumažėjimo, kurį sukelia fenobarbitalis ir fermentų induktoriai. Todėl naujagimiams būtina ištirti trombocitų skaičių, fibrinogeno koncentraciją kraujo plazmoje, atlikti krešėjimo tyrimus ir nustatyti krešėjimo faktorius;
• buvo pranešta apie hipoglikemijos atvejus naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą trečiojo nėštumo trimestro metu;
• buvo pranešta apie hipotirozės atvejus naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą nėštumo metu;
• naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą paskutinio nėštumo trimestro metu, gali pasireikšti nutraukimo sindromas (ypač sujaudinimas, dirglumas, padidėjęs jautrumas, drebėjimas, hiperkinezija, tonuso sutrikimai, tremoras, traukuliai ir maitinimosi sutrikimai).

Žindymas

Valproatas išsiskiria į motinos pieną. Jo koncentracija sudaro nuo 1 % iki 10 % motinos kraujo serume esančio valproato kiekio. Gydytų moterų žindomiems naujagimiams / kūdikiams pasireiškė kraujo sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo Absenor.

Vaisingumas

Buvo pranešta apie amenorėją, kiaušidžių policistozę ir padidėjusį testosterono kiekį moterims, vartojančioms valproatą (žr. 4.8 skyrių). Valproato vartojimas taip pat gali pakenkti vyrų vaisingumui (žr. 4.8 skyrių). Pranešimai apie atvejus rodo, kad nutraukus gydymą vaisingumo sutrikimai išnyksta.

 

4.7    Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

 

Natrio valproatas centrinei nervų sistemai gali sukelti poveikį (pvz., galvos svaigimą, somnolenciją ir sumišimą), galintį daryti didelę įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Toks poveikis labiau tikėtinas vartojant dideles dozes ir (arba) natrio valproato vartojant kartu su preparatais, sukeliančiais poveikį centrinei nervų sistemai (pvz., kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, benzodiazepinais ir alkoholiu).

 

4.8    Nepageidaujamas poveikis

 

Nepageidaujamas poveikis dažnai priklauso nuo dozės ir būna laikinas. Duomenų apie hepatotoksinį poveikį, pankreatitą bei hematologinius sutrikimus pateikta 4.4 skyriuje, apie įgimtus sutrikimus – 4.6 skyriuje.

 

Sutrikimų klasifikacija. Labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni

Nesunkus, visiškai praeinantis kaulų čiulpų veiklos slopinimas, trombocitopenija.

Nedažni

Kraujavimas.

Reti

Fibrinogeno koncentracijos sumažėjimas (ypač vartojant didelę dozę), dažniausiai nesukeliantis klinikinių simptomų (natrio valproatas slopina antrąją trombocitų agregacijos fazę).

Labai reti

Kaulų čiulpų veiklos slopinimas, progresuojantis iki agranulocitozės, anemijos ir pancitopenijos (limfocitopenijos, trombocitopenijos, leukocitopenijos), limfocitozė.

Kraujavimo laiko pailgėjimas dėl sutrikusios trombocitų agregacijos ir (arba) dėl VIII ar Von Willebrand faktoriaus trūkumo sukeltos trombocitopatijos.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

Sisteminė raudonoji vilkligė.

Dažnis nežinomas

Buvo pranešta apie angioneurozinę edemą, vaistinio preparato sukelto išbėrimo su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl., Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]) sindromą.

Endokrininiai sutrikimai

Reti

Testosterono koncentracijų padidėjimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

Izoliuota hiperamonemija, t. y. hiperamonemija be kepenų veiklos sutrikimo simptomų. Dėl jos gydymą nutraukti nebūtina. Apie hiperamonemiją, susijusią su kitais sutrikimais, informacijos pateikta 4.4 skyriuje.

Labai reti

Hiponatremija (su sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromu arba be jo), sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas (SADHSS).

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas

Psichikos sutrikimai, įskaitant psichozę, elgesio sutrikimus, depresiją ir nerimą.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Rankų drebėjimas, parestezija, galvos skausmas.

Vaistinio preparato vartojant kartu su kitais preparatais nuo epilepsijos, buvo stebėtas nuovargis, somnolencija, apatija ir ataksija.

Nedažni

Padidėjęs aktyvumas, irzlumas. Natrio valproatu gydomiems ligoniams pasireiškė sumišimas, keli stuporo ar letargijos atvejai, progresavę iki laikinos komos (encefalopatijos). Šie sutrikimai buvo nepriklausomi arba susiję su priepuoliais gydymo metu ir praeidavo nutraukus preparato vartojimą ar sumažinus dozę. Tokių atvejų daugiausia pastebėta ligoniams, gydytiems natrio valproatu kartu su kitais vaistiniais preparatais (ypač kartu su fenobarbitaliu) ar staiga padidinus dozę.

Reti

Nistagmas ir galvos sukimasis (vertigo). Pastebėta hiperamonemijos, susijusios su neurologiniais simptomais, atvejų. Jeigu jų atsiranda, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų atlikti išsamesnių tyrimų.

Labai reti

Haliucinacijos, sedacija, ekstrapiramidiniai sutrikimai.

Buvo laikinos demencijos, susijusios su laikina smegenų atrofija, atvejų bei pavienių laikino parkinsonizmo atvejų.

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

Reti

Klausos netekimas (laikinas ir nuolatinis, priežastinis ryšys nenustatytas.)

Labai reti

Spengimas ausyse.

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni

Pykinimas, vėmimas, padidėjęs seilių išsiskyrimas ir kitokie virškinimo trakto sutrikimai. Tokie sutrikimai paprastai būna laikini ir pasireiškia gydymo pradžioje.

Reti

Pankreatitas (kartais mirtinas).

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Kepenų funkcijos sutrikimas, kartais susijęs su hiperamonemija ir somnolencija. Ligoniams, ypač vaikams, šis sutrikimas gali būti labai sunkus ir net mirtinas. Jis gali pasireikšti per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Laikinas plaukų nuslinkimas, plaukų suplonėjimas.

Reti

Odos reakcija, pvz., egzanteminis išbėrimas, odos vaskulitas, daugiaformė eritema.

Labai reti

Toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio (Lyell) sindromas), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas

Gauta pranešimų apie kaulų mineralinio tankio sumažėjimo, osteopenijos, osteoporozės ir kaulų lūžių atvejus pacientams, kuriems taikomas ilgalaikis gydymas natrio valproatu. Kas lemia tokį natrio valproato poveikį kaulų metabolizmui, nenustatyta.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti

Naktinis šlapimo nelaikymas.

Reti

Fankoni (Fanconi) sindromas (atsiradimo mechanizmas iki šiol nežinomas).

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažni

Nereguliarios mėnesinės.

Nedažni

Amenorėja, kiaušidžių policistozė.

Labai reti

Ginekomastija.

Dažnis nežinomas

Vyrų vaisingumo sutrikimas.

 

Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos

Dažnis nežinomas

Įgimti apsigimimai ir raidos sutrikimai (žr. 4.4 skyrių ir 4.6 skyrių).

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Kūno svorio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių) ar sumažėjimas, apetito padidėjimas ar jo stoka.

Nedažni

Nesunki periferinė edema.

Reti

Stomatitas, porfirija.

Dažnis nežinomas

Hipotermija.

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9    Perdozavimas

Bet kokios intoksikacijos atveju būtina apsvarstyti, ar neapsinuodyta keliais preparatais (pvz., ar siekiant nusižudyti neišgerta daugiau nei vienas vaistinis preparatas). Tarp vaistinio preparato išgėrimo ir didžiausios koncentracijos serume atsiradimo gali praeiti daugiau nei 10 valandų, ypač jei išgerta pailginto atpalaidavimo forma.

 

Simptomai

Jei perdozavimas nedidelis (koncentracija serume didžiausią gydomąją viršija iki 5 kartų), dažniausi simptomai yra apsnūdimas, letargija, pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas ir tachikardija. Jei perdozavimas sunkus, gali pasireikšti koma, kvėpavimo slopinimas, metabolinė acidozė, trombocitopenija ir leukopenija, hipotenzija, traukuliai, hipoglikemija, intrakranijinio spaudimo padidėjimas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, raumenų silpnumas, hiporefleksija, arefleksija, širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos sutrikimas. Buvo mirties atvejų.

 

Gydymas

Specifinio priešnuodžio nėra. Klinikinių priemonių tikslas – atsirandančių simptomų gydymas. Būtina kartotinai skirti aktyvintos anglies bei imtis kitokių absorbciją mažinančių priemonių. Būtina stebėti gyvybines funkcijas ir, jei reikia, skirti palaikomųjų priemonių. Jei perdozavimas lengvas, išvardytų priemonių turėtų pakakti. Jei perdozavimas sunkus, kartais gali būti naudinga atlikti hemodializę. Kai kada į veną leista naloksono. Gali būti naudingas diurezės skatinimas. Perdozavus absorbcija paprastai būna lėtesnė, jai stabdyti naudinga skirti aktyvintos anglies ar plauti skrandį net tuo atveju, jei nuo vaistinio preparato išgėrimo praėjo daug laiko (6 – 12 valandų).

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1    Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, riebalų rūgščių dariniai, ATC kodas – N03AG01

Natrio valproatas yra vaistinis preparatas nuo epilepsijos. Chemiškai tai yra šakotos grandinės riebalų rūgštis. Preparato struktūra nepanaši į kitų antiepilepsinių vaistinių preparatų.

 

Veikimo mechanizmas

Natrio valproato veikimo būdas iki galo neištirtas. Ikiklinikinių tyrimų metu gauta duomenų, kad natrio valproatas didina slopinančio neurotransmiterio g-aminosviesto rūgšties (GASR) kiekį sinapsiniame plyšyje. Be to, jis sukelia poveikį suaktyvinantiems neurotransmiteriams. Natrio valproatas gali sukelti ir tiesioginį poveikį neurono membranos natrio ir kalio kanalams.

 

5.2    Farmakokinetinės savybės

 

Absorbcija

Išgertas natrio valproatas skrandyje ir plonosiose žarnose virsta valpro rūgštimi, kuri greitai ir beveik visa absorbuojama. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 90‑100 %. Laikas, per kurį preparato koncentracija tampa didžiausia, priklauso nuo farmacinės formos. Išgėrus vienkartinę Absenor pailginto atpalaidavimo tablečių dozę, laikas, per kurį preparato koncentracija tampa didžiausia, yra 8,6 (± 2,0) valandos (vidurkis ± SN). Maistas gali didinti absorbcijos greitį, bet ne jos dydį.

 

Pasiskirstymas

Su plazmos baltymais (daugiausia albuminais) jungiasi maždaug 90‑95 % natrio valproato. Nesusijungusios veikliosios medžiagos dalis didėja senyvų, hipoalbuminemija bei inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių pacientų organizme bei tais atvejais, jei natrio valproato koncentracija serume būna didelė (daugiau nei 80‑85 mg/l). Pasiskirstymo tūris priklauso nuo amžiaus ir paprastai būna 0,13‑0,23 l/kg kūno svorio, jaunesnių pacientų organizme – 0,13‑0,19 l/kg kūno svorio. Natrio valproato koncentracija cerebrospinaliniame skystyje būna maždaug 10 % esančios serume, tačiau skirtingų pacientų organizme gali labai skirtis.

Biotransformacija

Prieš išsiskyrimą su šlapimu natrio valproatas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Svarbiausias metabolizmo būdas – konjugacija su gliukurono rūgštimi. Likusi dalis daugiausia metabolizuojama vykstant b (beta), w (omega) ir w-1 (omega-1) oksidacijai. Duomenų, kad pasireiškia autoindukcija, nėra, tačiau kiti vaistiniai preparatai, indukuodami kepenų mikrosomų fermentus, metabolizmą gali didinti.

 

Eliminacija

Sveikų savanorių plazmos klirensas yra maždaug 6‑8 ml/kg kūno svorio per val.; pacientų, vartojančių fermentus indukuojančių vaistinių preparatų, jis yra didesnis (maždaug 15‑20 ml/kg kūno svorio per val.). Pusinės eliminacijos laikas sveikų savanorių organizme dažniausiai būna 12‑16 valandų, ligonių, vartojančių fermentus indukuojančių vaistinių preparatų, organizme jis sumažėja ir būna maždaug 4‑9 valandos. Kai kurie metabolitai (pvz., 2-en-valpro rūgštis) gali sukelti priepuolius slopinantį poveikį, tačiau klinikinė tokio poveikio reikšmė galutinai neištirta.

 

5.3    Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

 

Nustatyta, kad natrio valproatas sukelia teratogeninį poveikį: pelėms, žiurkėms ir triušiams pastebėta įgimtų sutrikimų, pvz., inkstų ar griaučių defektų. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad didelė koncentracija serume yra susijusi su nervinio vamzdelio užsivėrimo defektais. Lėtinio toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu nustatyta, kad sumažėja spermatogenezė bei pasireiškia sėklidžių atrofija.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1    Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Tabletės šerdis

Kopovidonas

Hipromeliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

 

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Sojų lecitinas (E 322)

Ksantano lipai

 

6.2    Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3    Tinkamumo laikas

3 metai

 

6.4    Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Tablečių, laikomų dalytuve, žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje, tinkamumo laikas yra 1 savaitė.

Stiklinį buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

 

6.5    Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gintaro spalvos III tipo stiklo buteliukas su užsukamuoju dangteliu, turinčiu apsauginę juostelę. Buteliuke yra apvalios formos, plokščias sausiklis, kuriame yra silikagelio.

Pakuotėje yra 100 tablečių.

 

6.6    Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.