Avedol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Avedol 6,25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 6,25 mg, 12,5 mg arba 25 mg karvedilolio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 25 mg, 50 mg arba 100 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

6,25 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, ovalo formos, abiejose tablečių pusėse yra vagelės, vienoje pusėje – užrašas ,,6,25“.

6,25 mg, 12,5 mg ir 25 mg plėvele dengtas tabletes galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminė arterinė hipertenzija.

Lėtinė stabilioji krūtinės angina.

Papildomas stabilaus vidutinio sunkumo ar sunkaus širdies nepakankamumo gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Tiekiamas trijų stiprumų Avedol: 6,25 mg, 12,5 mg ir 25 mg.

Dozavimas 

Pirminė hipertenzija

Avedol hipertenzijai gydyti galima vartoti vieną arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, ypač, tiazidų grupės diuretikais. Rekomenduojama vaistinį preparatą vartoti vieną kartą per parą. Rekomenduojama didžiausia vienkartinė dozė – 25 mg, paros – 50 mg.

Suaugusiesiems

Pirmas dvi paras rekomenduojama vartoti pradinę 12,5 mg dozę vieną kartą per parą. Vėliau vartojama 25 mg paros dozė. Jeigu būtina, dozę galima kas dvi savaites ar rečiau palaipsniui dar padidinti.

Senyviems pacientams

Rekomenduojama pradinė dozė hipertenzijai gydyti yra 12,5 mg vieną kartą per parą. Tokios dozės greičiausiai pakaks ir tolesniam gydymui. Visgi, jeigu tokios dozės terapinis poveikis yra nepakankamas, dozę galima kas dvi savaites ar rečiau palaipsniui dar padidinti.

Lėtinė stabilioji krūtinės angina

Suaugusiesiems

Pirmas dvi paras rekomenduojama vartoti pradinę dozę – po 12,5 mg karvedilolio du kartus per parą. Vėliau vartojama po 25 mg du kartus per parą. Jeigu būtina, dozę galima kas dvi savaites ar rečiau palaipsniui dar padidinti. Didžiausia rekomenduojama paros dozė – 100 mg. Ją lygiomis dalimis reikia gerti per du kartus.

Senyviems pacientams

Pirmas dvi paras rekomenduojama vartoti pradinę dozę – po 12,5 mg du kartus per parą. Vėliau vartojama po 25 mg du kartus per parą. Ši dozė yra didžiausia rekomenduojama paros dozė.

Širdies funkcijos nepakankamumas

Karvedilolis vartojamas papildomai vidutinio sunkumo ir sunkiam širdies funkcijos nepakankamumui gydyti kartu su įprastiniais pirmojo pasirinkimo vaistiniais preparatais: diuretikais, AKF inhibitoriais, rusmenės preparatais ir (arba) kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais. Mažiausiai 4 savaites prieš pradedant vartoti šį vaistinį preparatą paciento būklė turi būti stabili (NYHA klasė nekinta, dėl širdies funkcijos nepakankamumo gydyti ligoninėje nereikia) ir stabilus pirmojo pasirinkimo vaistinių preparatų vartojimas. Be to, ligonio kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija turi būti sumažėjusi, širdies ritmas – dažnesnis nei 50 dūžių per minutę, sistolinis kraujospūdis – didesnis nei 85 mm Hg (žr. 4.3 skyrių).

Pirmas dvi savaites vartojama pradinė dozė – po 3,125 mg du kartus per parą. Jeigu ligonis gerai toleruoja pradinę dozę, ją galima palaipsniui ne dažniau kaip kas dvi savaites padidinti: pirmiausia iki 6,25 mg dozės du kartus per parą, vėliau – iki 12,5 mg du kartus per parą ir galiausiai – iki 25 mg du kartus per parą. Rekomenduojama dozę didinti iki didžiausios, kurią toleruoja pacientas.

Pacientams, kurie serga nesunkiu širdies funkcijos nepakankamumu, sveriantiems mažiau nei 85 kg, rekomenduojama didžiausia dozė – po 25 mg du kartus per parą, o tiems, kurie sveria daugiau nei 85 kg, – po 50 mg du kartus per parą. Dozę didinti iki 50 mg dozės du kartus per parą reikia atsargiai, gydytojui atidžiai stebint ligonį. 

Gydymo pradžioje arba padidinus dozę, galimas trumpalaikis širdies funkcijos nepakankamumo simptomų pasunkėjimas, ypač ligoniams, kurie serga sunkiu širdies funkcijos nepakankamumu ir (arba) vartoja didelę diuretikų dozę. Gydymo dėl to nutraukti dažniausiai nereikia, bet dozės toliau didinti negalima. Pradėjus gydymą karvediloliu arba padidinus dozę, ligonį turi stebėti gydytojas kardiologas. Prieš kiekvieną dozės padidinimą ligonį būtina ištirti (pvz., inkstų funkciją, kūno svorį, kraujospūdį, širdies susitraukimų dažnį ir ritmą) ir nustatyti, ar nepasunkėjo širdies funkcijos nepakankamumo simptomai ir ar per daug neišsiplėtė kraujagyslės. Širdies funkcijos nepakankamumo pasunkėjimą arba skysčių susilaikymą reikia gydyti, padidinant diuretikų dozę, o karvedilolio dozės didinti negalima tol, kol paciento būklė vėl taps stabili. Jeigu atsirado bradikardija arba pailgėjo impulso sklidimo per AV mazgą laikas, pirmiausia būtina tirti digoksino koncentraciją kraujyje. Kartais gali prireikti sumažinti karvedilolio dozę arba laikinai sustabdyti jo vartojimą. Visgi net ir tokiais atvejais dažnai galima sėkmingai tęsti karvedilolio dozės didinimą.

Jeigu karvedilolio nebuvo vartojama ilgiau nei dvi savaites, gydyti reikia pradėti 3,125 mg doze, vartojama du kartus per parą. Šią dozę reikia palaipsniui didinti taip, kaip rekomenduota anksčiau.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Būtina nustatyti tinkamą dozę kiekvienam ligoniui atskirai, bet atsižvelgiant į karvedilolio farmakokinetikos parametrus, įrodymų, kad inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems ligoniams būtina keisti dozę, nėra.

Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas

Gali prireikti keisti dozę.

Vaikų populiacija

Vaikų ir paauglių gydymo patirties nėra.

Senyviems pacientams

Senyvi pacientai gali būti jautresni karvedilolio poveikiui, taigi juos reikia atidžiau prižiūrėti.

Karvedilolio, kaip ir kitų beta adrenoreceptorių blokatorių, vartojimą reikia nutraukti palaipsniui, ypač pacientams, kurie serga išemine širdies liga (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Tabletes gerti valgant nebūtina. Visgi ligoniams, kurie serga širdies funkcijos nepakankamumu, rekomenduojama karvedilolį gerti valgant, kad absorbcija būtų lėtesnė ir sumažėtų ortostatinės hipotenzijos rizika.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Nestabilus/dekompensuotas IV klasės pagal NYHA lėtinis širdies funkcijos nepakankamumas, kurį reikia gydyti švirkščiant į veną inotropinį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų.
• Obstrukcinė kvėpavimo takų liga.
• Kliniškai pasireiškiantis kepenų funkcijos sutrikimas.
• Buvę bronchų spazmo ar astmos atvejai.
• II arba III laipsnio AV blokada (nebent yra nuolatinis širdies stimuliatorius).
• Sunki bradikardija (mažiau nei 50 dūžių per minutę).
• Kardiogeninis šokas.
• Sinusinio mazgo silpnumo sindromas (įskaitant sinoatrialinę blokadą).
• Sunki hipotenzija (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 85 mm Hg).
• Metabolinė acidozė.
• Negydoma feochromocitoma.
• Sunkūs periferinių arterijų kraujotakos sutrikimai.
• Gydymas į veną švirkščiamais verapamilio arba diltiazemo preparatais (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Lėtinis stazinis širdies nepakankamumas

Titravimo būdu didinant karvedilolio dozę pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, širdies nepakankamumas gali pablogėti ar organizme gali pradėti kauptis skysčiai. Pasireiškus šiems simptomams, reikia didinti diuretiko dozę ir karvedilolio dozės nedidinti tol, kol klinikinė būklė vėl taps stabili. Retkarčiais gali prireikti mažinti karvedilolio dozę ar, retais atvejais, laikinai nutraukti jo vartojimą. Tokie epizodai nesutrukdo tolesnio sėkmingo karvedilolio dozės didinimo titravimo būdu. Karvedilolio turi būti vartojama atsargiai kartu su rusmenės glikozidais, kadangi abu preparatai  lėtina AV mazgo laidumą.

Svarbiausia, kad karvediloliu būtų papildomas gydymas diuretikais, AKF inhibitoriais, rusmenės preparatais ir (arba) kraujagysles plečiančiais preparatais. Galima pradėti gydyti tik tuos ligonius, kurių būklė, vartojant įprastinius pirmojo pasirinkimo vaistinius preparatus, yra stabili ne trumpiau kaip 4 savaites. Dekompensuotų pacientų būklę reikia normalizuoti. Maždaug dvi valandas po pirmos ar padidintos dozės išgėrimo reikia stebėti ligonius, kurie serga sunkiu širdies funkcijos nepakankamumu, kurių organizme yra didelis druskų ir skysčių stygius, senyvus asmenis ir ligonius, kurių sumažėjęs bazinis kraujospūdis, nes gali pasireikšti hipotenzija. Hipotenzija, kuri pasireiškia dėl per didelio kraujagyslių išsiplėtimo, pirmiausia gydoma mažinant diuretiko dozę. Jeigu simptomai neišnyksta, galima sumažinti bet kurio AKF inhibitoriaus dozę. Jeigu reikia, galima sumažinti karvedilolio dozę arba laikinai sustabdyti jo vartojimą. Karvedilolio dozės didinti negalima tol, kol nekontroliuojami dėl širdies funkcijos nepakankamumo pasunkėjimo ar kraujagyslių išsiplėtimo atsiradę simptomai.

Inkstų funkcija esant lėtiniam širdies nepakankamumui

Gydant karvediloliu, laikinai pablogėjo kai kurių lėtiniu širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių, kurių kraujospūdis buvo mažas (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 100 mm Hg), kurie sirgo išemine širdies liga ir išplitusia kraujagyslių liga ir (arba) kuriems buvo inkstų nepakankamumas. Jeigu yra minėtų rizikos veiksnių, karvedilolio dozės nustatinėjimo metu reikia stebėti širdies funkcijos nepakankamumu sergančių pacientų inkstų funkciją. Jeigu ji smarkiai pablogėja, būtina sumažinti karvedilolio dozę arba gydymą juo nutraukti.

Kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas po ūmaus miokardo infarkto

Prieš pradedant gydymą karvediloliu, paciento klinikinė būklė turi būti stabili, ir paskutines 48 val. jis turėjo vartoti AKF inhibitorių, ir šių AKF inhibitorių dozė per paskutines 24 val. turėjo būti stabili.

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga 

Lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) su polinkiu į bronchų spazmą sergantiems pacientams, kurie nėra gydomi geriamaisiais ar inhaliuojamaisiais medikamentais, karvedilolio turi būti skiriama atsargiai ir tik jeigu laukiamas gydomasis poveikis persveria galimą riziką.

Dėl galimo kvėpavimo takų pasipriešinimo padidėjimo, linkusiems į bronchų spazmą pacientams gali pasireikšti kvėpavimo distresas (išsekimas). Gydymo pradžioje ir titravimo būdu didinant karvedilolio dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti ir, jeigu gydymo metu atsiranda bet kokių bronchų spazmo požymių, minėto vaisto dozę sumažinti.

Cukrinis diabetas

Cukriniu diabetu sergantys pacientai karvedilolio turi vartoti atsargiai, kadangi jis gali slėpti ar silpninti ūminės hipoglikemijos simptomus ir požymius. Pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu ir cukriniu diabetu, karvedilolio vartojimas gali būti susijęs su gliukozės kiekio kraujyje reguliavimo pablogėjimu.

Periferinių kraujagyslių liga

Pacientams, sergantiems periferine kraujagyslių liga, karvedilolio vartoti reikia atsargiai, nes beta adrenoblokatoriai gali skatinti arba pasunkinkinti arterinės kraujotakos nepakankamumo simptomus.

Reino (Raynaud) sindromas 

Pacientams, kenčiantiems dėl periferinės kraujotakos sutrikimo (pvz. Reino fenomeno), karvedilolio reikia vartoti atsargiai, kadangi gali pasunkėti simptomai.

Tirotoksikozė

Karvedilolis gali slėpti tirotoksikozės simptomus.

Anestezija ir chirurginė operacija

Dėl sinergetinio karvedilolio ir anestetikų neigiamo inotropinio poveikio, pacientams, kuriems bus atliekama chirurginė operacija, reikia imtis atsargumo priemonių.

Bradikardija

Karvedilolis gali sukelti bradikardiją. Jeigu širdis susitraukinėja rečiau nei 55 kartus per minutę ir atsiranda su bradikardija susijusių simptomų, karvedilolio dozę reikia sumažinti.

Padidėjęs jautrumas

Pacientus, kuriems anksčiau buvo sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, ir tiems, kuriems taikoma desensibilizacija, karvediloliu reikia gydyti atsargiai, nes beta adrenoreceptorių blokatoriai gali ir padidinti jautrumą alergenams, ir pasunkinti anaflikasines reakcijas.

Psoriazė

Pacientams, kuriems anksčiau yra pasireiškusi su gydymu beta adrenoreceptorių blokatoriais susijusi psoriazė, karvedilolio galima vartoti tik apsvarsčius naudos ir rizikos santykį.

Vartojimas kartu su kalcio kanalų blokatoriais

Karvedilolio vartojant kartu su kalcio kanalų blokatoriais (pvz. verapamilio ar diltiazemo tipo), ar kitais antiaritminiais preparatais, reikia atidžiai stebėti EKG ir kraujospūdį. Karvedilolio vartojančiam pacientui į veną šių medikamentų švirkšti negalima (žr. 4.5 skyrių).

Feochromocitoma 

Pacientams su feochromocitoma, prieš gydymą bet kokiu beta adrenoreceptorių blokatoriumi, turi būti pradėtas gydymas alfa adrenoreceptorių blokatoriumi. Nors karvedilolis blokuoja alfa ir beta adrenoreceptorius, tačiau minėtos ligos gydymo juo patirties nėra, todėl pacientams, kuriems įtariama feochromocitoma, karvedilolio reikia vartoti atsargiai.

Princmetalo (Prinzmetal) krūtinės angina

Neselektyvią beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančios medžiagos pacientams, sergantiems Princmetalo krūtinės angina, gali sukelti krūtinės skausmą. Nors dėl alfa adrenoreceptorių blokados karvedilolis gali trukdyti tokių simptomų atsiradimui, apie šio vaisto vartojimą minėtiems pacientams klinikinės patirties nėra, todėl ligoniams, kuriems įtariama Princmetalo krūtinės angina, karvedilolio turi būti vartojama atsargiai.

Kontaktiniai lęšiai

Kontaktinius lęšius nešiojantys pacientai turi atsiminti, kad gali sumažėti ašarų gamyba.

Nutraukimo sindromas

Gydymą karvediloliu negalima nutraukti staiga, ypač pacientams, sergantiems išemine širdies liga.  Gydymą karvediloliu reikia nutraukti palaipsniui (per dvi savaites).

Cimetidiną vartoti kartu su karvediloliu galima tik labai atsargiai, nes gali sustiprėti karvedilolio poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Gydymo pradžioje reikia atidžiai prižiūrėti pacientus, kurių organizme debrizokvinas metabolizuojamas silpnai (žr. 5.2 skyrių).

Ligoniams, sergantiems labilia ar antrine hipertenzija, ortostatine hipotenzija, ūmine uždegimine širdies liga, hemodinamikai reikšminga širdies vožtuvų ar kraujo ištekėjimo iš širdies obstrukcija, galutine periferinių kraujagyslių ligos stadija, kartu gydomiems alfa-1 adrenoreceptorių antagonistais ar alfa-2 adrenoreceptorių agonistais, karvedilolio skirti negalima, nes trūksta tokių pacientų gydymo patirties.

Dėl neigiamo dromotropinio poveikio karvedilolio reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra pirmo laipsnio širdies blokada. 

Vaistiniame preparate yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Farmakokinetinė sąveika

Karvedilolis yra P-glikoproteino substratas bei inhibitorius. Todėl karvedilolio vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos perneša P-glikoproteinas, gali padidinti jų biologinį prieinamumą. Be to, P-glikoproteino induktoriai arba inhibitoriai gali pakeisti karvedilolio biologinį prieinamumą.

CYP2D6 ir CYP2C9 inhibitoriai bei induktoriai gali stereoselektyviai pakeisti sisteminį ir/ arba ikisisteminį karvedilolio metabolizmą, dėl ko gali padidėti arba sumažėti R ir S-karvedilolio koncentracijos plazmoje. Kai kuriems pacientams arba sveikiems tiriamiesiems pasireiškę atvejai yra pateikti žemiau, tačiau sąrašas nėra išsamus.

Digoksinas

Jei karvedilolio vartojama kartu su digoksinu, digoksino koncentracija padidėja maždaug 15%. Tiek digoksinas, tiek karvedilolis lėtina AV laidumą. Pradedant, nutraukiant arba koreguojant gydymą karvediloliu rekomenduojama dažniau matuoti digoksino kiekį kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Rifampicinas

Tyrimo metu 12-kai sveikų tiriamųjų rifampicino vartojimas maždaug 70 % sumažino karvedilolio koncentraciją kraujyje, greičiausiai dėl P-glikoproteino indukcijos, vedančios prie karvedilolio absorbcijos žarnyne sumažėjimo.

Cimetidinas.

Cimetidinas maždaug 30% padidino AUC, bet nesukėlė C_max pokyčių. Remiantis santykinai maža cimetidino įtaka karvedilolio kiekiui kraujo plazmoje, bet kokios klinikai svarbios sąveikos tikimybė yra labai menka.

Ciklosporinas.

Du ciklosporino vartojančių pacientų, kuriems persodintas inkstas ar širdis, tyrimai parodė ciklosporino koncentracijų kraujo plazmoje padidėjimą po to, kai buvo pradėtas taikyti gydymas karvediloliu. Maždaug 30% pacientų ciklosporino dozę reikėjo mažinti tam, kad ciklosporino koncentraciją išlaikyti gydomųjų koncentracijų diapazone, o likusiems pacientams dozės tikslinti nereikėjo. Apskritai, visiems šiems pacientams ciklosporino dozė buvo sumažinta maždaug 20%. Kadangi konkretiems pacientams dozę tikslinti reikėjo labai skirtingai, pradėjus gydyti karvediloliu, rekomenduojama nuolat atidžiai sekti ciklosporino koncentracijas ir prireikus keisti ciklosporino dozę.

Amjodaronas

Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, amjodarono vartojimas sumažino S-karvedilolio klirensą, tikėtina dėl CYP2C9 slopinimo. Vidutinė R-karvedilolio koncentracija plazmoje nepakito. Taigi egzistuoja pavojus, kad dėl padidėjusios S-karvedilolio koncentracijos plazmoje gali padidėti beta adrenoreceptorių blokada.

Fluoksetinas

Atsitiktinių imčių, kryžminiame tyrime 10 pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, kartu vartojamas stiprus CYP2D6 inhibitorius fluoksetinas stereoselektyviai slopino karvedilolio metabolizmą ir 77% padidino vidutinį R(+) enantiomero AUC. Vis dėlto, nepageidaujamų reiškinių, kraujospūdžio ar širdies susitraukimų dažnio skirtumo tarp gydymo grupių nepastebėta.

Farmakodinaminė sąveika

Insulinas ir geriamieji vaistiniai preparatai nuo diabeto

Beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančios medžiagos gali stiprinti insulino ir geriamųjų vaistinių preparatų nuo diabeto gliukozės koncentraciją kraujyje mažinantį poveikį. Hipoglikemijos simptomai (ypač tachikardija) gali būti paslėpti ar silpnesni, todėl rekomenduojama reguliariai matuoti gliukozės kiekį pacientų, vartojančių insuliną ir geriamuosius vaistinius preparatus nuo diabeto, kraujyje.

Digoksinas

Beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimas kartu su digoksinu gali sukelti adityvų atrioventrikulinio (AV) laidumo laiko pailgėjimą.

Verapamilis, diltiazemas, amjodaronas ir kiti antiaritminiai vaistiniai preparatai

Kartu su karvediloliu gali padidinti AV laidumo sutrikimų riziką (žr. 4.4 skyrių). Reikia atidžiai stebėti pacientus, vartojančius karvediolį kartu su I klasės antiaritminiais preparatais ar geriančius amjodaroną. Pacientams, vartojusiems amjodaroną, pradėjus gydytis beta adrenoreceptorių blokatoriais, netrukus pasireiškė bradikardija, sustojo širdis ar pasireiškė skilvelių virpėjimas. Karvediloliu gydomiems pacientams I A ar I C klasės antiaritminių vaistinių preparatų leidimas į veną kelia širdies nepakankamumo riziką.

Kalcio kanalų blokatoriai (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pastebėta pavienių širdies laidumo sutrikimo (retai kartu su kraujotakos nepakankamumu) atvejų, kai karvedilolio buvo vartojama kartu su diltiazemu. Jeigu karvedilolio, kaip ir kitų medžiagų, kurioms būdingos beta adrenoreceptorius blokuojančios savybės, skiriama gerti kartu su verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriais, rekomenduojama stebėti EKG ir kraujospūdį.

Klonidinas

Klonidino vartojant kartu su medžiagomis, kurioms būdingos beta adrenoreceptorius blokuojančios savybės, gali labiau sumažėti kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis. Kai gydymas klonidinu kartu su beta adrenoreceptorius blokuojančiomis medžiagomis yra baigiamas, pirma turi būti nutrauktas pastarųjų medžiagų vartojimas. Po kelių dienų, palaipsniui mažinant dozę, galima nutraukti gydymą klonidinu.

Antihipertenziniai preparatai

Kaip ir kiti vaistai, kuriems būdingas beta adrenoreceptorius blokuojantis aktyvumas, karvedilolis gali stiprinti kitų kartu vartojamų vaistų nuo hipertenzijos (pvz., alfa-1 receptorių antagonistų) ar preparatų, kuriems hipotenzija yra viena iš nepageidaujamo poveikio rūšių, veikimą.

Kartu su karvediloliu vartojant rezerpino, guanetidino, metildopos, guanfacino ir monoamino oksidazės inhibitorių (išskyrus B tipo MAO inhibitorius), gali dar labiau suretėti širdies ritmas. Rekomenduojama stebėti gyvybinius požymius.

Katecholaminų atsargas išsekinančios medžiagos

Pacientus, kurie vartoja beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančių medžiagų ir vaistų, kurie gali išsekinti katecholaminų atsargas (pvz. rezerpiną ir monoamino oksidazės inhibitorių), reikia atidžiai stebėti dėl hipotenzijos ir (arba) sunkios bradikardijos požymių.

Anestetikai

Bendrosios anestezijos metu rekomenduojama atidžiai stebėti gyvybinius požymius dėl sinergistinio karvedilolio ir anestetikų neigiamo inotropinio ir hipotenzinio poveikio (žr. 4.4. skyrių).

Dihidropiridinai

Reikia atidžiai prižiūrėti pacientus, kurie karvediolį vartoja kartu su dihidropiridinais, nes buvo širdies nepakankamumo ir sunkios hipotenzijos atvejų.

Nitratai

Sustiprėja hipotenzinis poveikis.

Estrogenai ir kortikosteroidai

Dėl vandens ir druskų kaupimosi organizme gali susilpnėti antihipertenzinis karvedilolio veikimas.

NVNU

Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas kartu su beta adrenoreceptorių blokatoriais gali sukelti kraujospūdžio padidėjimą ir sumažinti kraujospūdžio kontroliavimą.

Simpatikomimetikai, kurie stimuliuoja alfa ir beta adrenoreceptorius

Kyla hipertenzijos ir pernelyg didelės bradikardijos rizika.

Ergotaminas

Labiau susitraukia kraujagyslės.

Nervo ir raumens jungties blokatoriai

Nervo raumens jungties blokada sustiprėja.

Bronchus plečiantys beta adrenoreceptorių agonistai

Nekardioselektyvūs beta adrenoreceptorių blokatoriai priešinasi bronchus plečiančiam beta adrenoreceptorių agonistų poveikiui. Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie karvedilolio vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Tyrimai su gyvūnais poveikio nėštumui, embriono/vaisiaus vystymuisi, jauniklių atsivedimui ir jų vystymuisi po atsivedimo atžvilgiu yra nepakankami (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. 

Karvedilolio nėštumo metu vartoti negalima, nebent potenciali nauda persvertų galimą riziką.

Beta adrenoreceptorių blokatoriai mažina placentos kraujotaką, dėl to vaisius gali žūti gimdoje, gimti nesubrendęs ar neišnešiotas. Be to, vaisiui ir naujagimiui gali pasireikšti šalutinis poveikis (ypač hipoglikemija ir bradikardija). Naujagimiui gali būti didesnė širdies ir plaučių komplikacijų rizika.

Tyrimai su gyvūnais neparodė realių karvedilolio teratogeninio poveikio požymių (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Tyrimais su gyvūnais įrodyta, kad karvedilolis ar jo metabolitai išsiskiria su patelės pienu. Nežinoma, ar karvedilolio išsiskiria į motinos pieną, todėl karvedilolio vartojimo metu žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Karvedilolio poveikio paciento tinkamumui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Dėl konkretiems pacientams atsirandančių skirtingų reakcijų (pvz., svaigulio, nuovargio), gali būti pablogėjęs gebėjimas vairuoti, valdyti mechanizmus ar dirbti be patikimos atramos. Tai ypač aktualu gydymo pradžioje, po dozės padidinimo, vaistinių preparatų keitimo metu ir kartu geriant alkoholio.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

 (a) Saugumo duomenų santrauka 

Nepageidaujamo poveikio dažnumas nepriklauso nuo vartojamos dozės, išskyrus svaigulio, regos sutrikimo ir bradikardijos atvejus.

(b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka 

Daugumos nepageidaujamų reakcijų atsiradimo rizika yra panaši vartojant karvedilolį visomis nurodytomis indikacijomis. Išimtys pateiktos poskyryje (c).

Dažnio apibūdinimai:

Labai dažni       ≥1/10

Dažni               nuo ≥1/100 iki <1/10

Nedažni           nuo ≥1/1 000 iki <1/100

Reti                 nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000

Labai reti        <1/10 000

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: Bronchitas, pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, šlapimo takų infekcijos

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: Anemija

Reti: Trombocitopenija

Labai reti: Leukopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: Padidėjęs jautrumas (alerginės reakcijos)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: Svorio padidėjimas, cholesterolio kiekio kraujyje padidėjimas, sutrikęs gliukozės kiekis kraujyje (hiperglikemija, hipoglikemija) diabetu sergantiems pacientams.

Psichikos sutrikimai

Dažni: Depresija, depresinė nuotaika

Nedažni: Miego sutrikimai

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: Svaigulys, galvos skausmas

Nedažni: Presinkopė, sinkopė, parestezija

Akių sutrikimai

Dažni: Regėjimo sutrikimas, sumažėjęs ašarų išsiskyrimas (akių sausumas), akių dirginimas

Širdies sutrikimai

Labai dažni: Širdies nepakankamumas

Dažni: Bradikardija, edema, hipervolemija, skysčio susilaikymas

Nedažni: Atrioventrikulinė blokada, krūtinės angina.

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: Hipotenzija

Dažni: Ortostatinė hipotenzija, periferinės kraujotakos sutrikimas (šaltos galūnės, periferinių kraujagyslių liga, praeinančio šlubavimo pasunkėjimas ir Reino (Reynaud) sindromas)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: Dispnėja, plaučių edema, astma pacientams, kuriems ji jau yra buvusi

Reti: Užgulusi nosis

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas

Labai reti: Burnos sausumas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti: Alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST) ir gamma glutamiltransferazės (GGT) padidėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: Odos reakcijos (pvz. alerginė ekzantema, dermatitas, dilgėlinė, niežulys, psoriaziniai ir į kerpligę panašūs odos pažeidimai), alopecija

Labai reti: sunkios nepageidaujamos odos reakcijos (pvz., daugiaformė eritema, Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: Galūnių skausmas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni: Inkstų nepakankamumas ir inkstų funkcijos nenormalumai pacientams, kuriems yra išplitusi kraujagyslių liga ir/ar nekrintantis į akis inkstų nepakankamumas, šlapinimosi sutrikimai

Labai reti: Šlapimo nelaikymas moterims

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: Erekcijos sutrikimai

Labai reti: Impotencija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: Astenija (nuovargis)

Dažni: Skausmas

(c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Svaigulys, sinkopė, galvos skausmas ir astenija paprastai yra lengvi ir jų pasireiškia daugiau gydymo pradžioje.

Pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, didinant karvedilolio dozę titravimo būdu gali pablogėti širdies nepakankamumas ir susilaikyti skysčiai (žr. 4.4 skyrių).

Širdies nepakankamumas yra nepageidaujamas reiškinys, apie kurį pranešta dažniausiai tiek placebo vartojusiems, tiek karvediloliu gydytiems pacientams (atitinkamai 14,5% ir 15,4%, pacientams, kuriems po miokardo infarkto yra sutrikusi kairiojo skilvelio funkcija).

Gydant pacientus, kuriems yra lėtinis širdies nepakankamumas ir mažas kraujospūdis, išeminė širdies liga ir išplitusi kraujagyslių liga ir (arba) nekrintantis į akis inkstų nepakankamumas, buvo pastebėtas laikinas inkstų funkcijos pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Kaip klasė, beta adrenoreceptorių blokatoriai gali padaryti aiškiu latentinį cukrinį diabetą, pasunkinti aiškų cukrinį diabetą ir slopinti gliukozės kiekio kraujyje kontrareguliaciją.

Karvedilolis gali sukelti šlapimo nelaikymą moterims, kuris išnyksta, nutraukus vaisto vartojimą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Perdozavus gali pasireikšti sunki hipotenzija, bradikardija, širdies nepakankamumas, ištikti kardiogeninis šokas ir sustoti širdis. Be to, gali sutrikti kvėpavimas, pasireikšti bronchų spazmas, vėmimas, pritemti sąmonė ir prasidėti traukuliai.

Gydymas

Be įprastų bendrųjų palaikomųjų priemonių, būtina nuolat atidžiai stebėti ir prireikus koreguoti gyvybines funkcijas intensyviosios terapijos metu.

Pernelyg didelės bradikardijos atveju gali būti vartojama atropino, o skilvelių funkcijai palaikyti yra rekomenduojama į veną leisti gliukagono ar simpatikomimetikų (dobutamino, izoprenalino). Jeigu reikalingas teigiamas inotropinis poveikis, turi būti apsvarstytas fosfodiesterazės (FDE) inhibitorių vartojimas. Jeigu apsinuodijimo apibūdinime dominuoja periferinių kraujagyslių išsiplėtimas, tokiu atveju reikia vartoti norepinefrino (noradrenalino), kartu nuolat stebint kraujotaką. Vaistų poveikiui atsparios bradikardijos atveju reikia pradėti širdies stimuliaciją.

Nuo bronchų spazmo turi būti vartojama beta simpatikomimetikų (aerozolio ar injekcijų į veną pavidalu) ar į veną lėtos injekcijos ar infuzijos būdu suleidžiama aminofilino. Prasidėjus traukuliams, rekomenduojama iš lėto į veną injekuoti diazepamo ar klonazepamo.

Sunkaus perdozavimo su šoko simptomais atveju palaikomąjį gydymą reikia tęsti gana ilgai, t.y. kol paciento būklė tampa stabili, nes manoma, kad būna pailgėjęs pusinės eliminacijos periodas ir vyksta karvedilolio persiskirstymas iš didesnių organizmo skyrių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – adrenoblokatoriai (alfa ir beta), ATC kodas – C07AG02.

Karvedilolis yra kraujagysles plečiantis, neselektyvus beta adrenoreceptorių blokatorius, kuris, selektyviai blokuodamas alfa 1 adrenoreceptorius, mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, o neselektyviai blokuodamas beta adrenoreceptorius, slopina renino ir angiotenzino sistemą. Renino aktyvumas plazmoje sumažėja, skysčiai organizme kaupiasi retai.

Karvedilolis neturi vidinio simpatikomimetinio aktyvumo (VSA). Karvedilolis, kaip ir propranololis, stabilizuoja membranas.

Karvedilolis yra dviejų erdvinių izomerų raceminis mišinys. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, abu enantiomerai blokuoja alfa adrenoreceptorius. Neselektyvi beta-1 ir beta-2 adrenoreceptorių blokada daugiausiai susijusi su S(-) enantiomeru.

Tyrimų su gyvūnais in vitro ir in vivo bei tyrimų su daugeliu žmogaus ląstelių rūšių in vitro duomenimis, karvedilolis ir jo metabolitai pasižymi stipriomis antioksidacinėmis savybėmis.

Hipertenzija sergančių ligonių kraujospūdžio sumažėjimas nesusijęs su periferinių kraujagyslių pasipriešinimo padidėjimu, kuris pasireiškia vartojant grynus beta adrenoreceptorių blokatorius. Šiek tiek suretėja širdies ritmas. Išstumiamo kraujo kiekis nepakinta. Inkstų kraujotaka ir funkcija bei periferinė kraujotaka nepakinta, todėl galūnių šalimas, kuris dažnai atsiranda vartojant beta adrenoreceptorių blokatorius, pasireiškia retai. Karvedilolis padidina norepinefrino koncentraciją hipertenzija sergančių ligonių plazmoje.

Ilgą laiką gydant karvediloliu, sumažėjo krūtinės angina sergančių ligonių miokardo išemija ir susilpnėjo skausmas. Hemodinamikos tyrimai parodė, kad karvedilolis mažina širdies prieškrūvį ir pokrūvį. Karvedilolis palankiai veikė pacientų, kurie sirgo kairiojo širdies skilvelio funkcijos sutrikimu ar staziniu širdies nepakankamumu, hemodinamiką ir kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakciją bei dydį. 

Karvedilolis nepalankiai neveikia lipidų ir elektrolitų kiekio serume. Didelio tankio lipoproteinų (DTL) ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) santykis būna normalus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija / Pasiskirstymas

Išgerto karvedilolio absoliutus biologinis prieinamumas – maždaug 25%. Pavartojus vaistinio preparato, maždaug po 1 val. atsiranda didžiausia koncentracija plazmoje. Tarp vaistinio preparato dozės ir koncentracijos kraujyje yra tiesinė priklausomybė. Pacientų, kurių organizme debrizokvinas hidroksilinamas lėtai, plazmoje karvedilolio koncentracija būna 2‑3 kartus didesnė, palyginti su tų, kurių organizme debrizokvinas hidroksilinamas greitai. Maistas karvedilolio biologiniam prieinamumui įtakos neturi, nors didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda vėliau. Karvedilolis yra stipriai lipofilinis junginys. Maždaug 98‑99 % karvedilolio prisijungia prie plazmos baltymų. Vaistinio preparato pasiskirstymo turis – maždaug 2 l/kg. Maždaug 60‑75 % išgertos karvedilolio dozės metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu.

Eliminacija

Vidutinis karvedilolio pusinis eliminacijos periodas trunka nuo 6 iki 10 val. Klirensas iš plazmos – 590 ml/min. Daugiausia vaistinio preparato eliminuojama su tulžimi. Daugiausia karvedilolio šalinama su išmatomis. Maža dozės dalis eliminuojama pro inkstus metabolitų pavidalu.

Biotransformacija

Nustatyta, kad didelė dalis karvedilolio metabolizuojama, susidaro įvairūs metabolitai, kurie daugiausia eliminuojami su tulžimi. Karvedilolis kepenyse metabolizuojamas daugiausia aromatinio žiedo oksidacijos ir gliukuroninimo būdais. Dėl fenolio žiedo demetilinimo ir hidroksilinimo atsiranda trijų rūšių aktyvūs metabolitai, kurie yra beta adrenoreceptorių blokatoriai. Šie trys aktyvūs metabolitai, palyginti su karvediloliu, kraujagysles plečia silpniau. Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, 4‘-hidroksifenolio metabolitas beta adrenoreceptorius blokuoja maždaug 13 kartų stipriau nei karvedilolis. Visgi metabolitų koncentracija žmogaus organizme būna maždaug 10 kartų mažesnė nei karvedilolio. Dviejų rūšių karvedilolio hidroksikarbazolio metabolitai yra labai stiprūs antioksidantai, veikiantys 30‑80 kartų stipriau už karvedilolį.

Ypatingos populiacijos

Amžius daro įtaką karvedilolio farmakokinetikai. Senyvų žmonių plazmoje karvedilolio koncentracija būna 50 % didesnė, palyginti su jaunų asmenų. Tyrimų duomenimis, kepenų ciroze sergančių žmonių organizme karvedilolio biologinis prieinamumas būna 4 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje – 5 kartus, pasiskirstymo tūris – 3 kartus didesni nei sveikų žmonių. Kai kurių hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas – 20‑30 ml/min.) ar sunkus (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, kraujo plazmoje karvedilolio koncentracija buvo 40‑55 % didesnė, palyginti su pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Vis dėlto gauti rezultatai labai skyrėsi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimai su gyvūnais teratogeninio poveikio nerodė. Embriotoksiškumas triušiams pastebėtas tik vartojant labai dideles dozes. Šių rezultatų svarba žmogui nežinoma. Beta adrenoreceptorių blokatoriai mažina placentos kraujotaką, dėl to vaisius gali žūti gimdoje, gimti nesubrendęs ar neišnešiotas. Be to, tyrimai su gyvūnais rodo, kad karvedilolis praeina placentos barjerą ir todėl vaisiui ir naujagimiui gali pasireikšti beta adrenoreceptorių blokatoriams būdingas nepageidaujamas poveikis. Vartojant kitų beta adrenoreceptorių yra pasireiškę vaisiaus ir naujagimio sutrikimai (bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo sutrikimai, hipoglikemija, hipotermija). Naujagimiams gali būti didesnė širdies ir plaučių komplikacijų rizika.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Krospovidonas CL

Povidonas K30

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Trietilo citratas

Makrogolis 8000

Polidekstrozė

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Lizdinės plokštelės: Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

DTPE buteliukai: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Plastikinis buteliukas (DTPE) su polipropileno uždoriu arba PVC/Aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotėje yra 30 ar 60 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.