Mycophenolate Mofetil Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė. 

Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg yra violetinės spalvos, kapsulės formos, išgaubtos iš abiejų pusių, plėvele degtos tabletės su įspaudu „AHI“ iš vienos pusės, ir „500“ iš kitos pusės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Ūminio alogeninio inkstų, širdies ar kepenų transplantato atmetimo profilaktika, derinant su ciklosporinu ir kortikosteroidais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas mikofenolato mofetiliu turi būti pradedamas ir vykdomas atitinkamos klasifikacijos transplantavimo specialistų.

Dozavimas persodinus inkstą 

Suaugusieji: Geriamasis mikofenolato mofetilis turi būti pradėtas skirti per 72 val. po transplantavimo. Rekomenduojama dozė po inkstų transplantavimo - 1 g du kartus per parą (paros dozė 2 g).

Vaikai ir paaugliai (nuo 2 iki 18 metų): Rekomenduojama mikofenolato mofetilio dozė yra 600 mg/m² du kartus per parą (ne daugiau 2 g per parą). Mikofenolato mofetilio 500 mg tabletės turi būti skiriamos tik pacientas, kurių bendras kūno plotas viršija 1,5 m², po 1 g du kartus per parą (paros dozė 2 g). Kadangi kai kurios neigiamos reakcijos šioje amžiaus grupėje pasireiškia dažniau (žr. 4.8 skyrių) palyginti su suaugusiais, gali būti reikalingas laikinas dozės sumažinimas arba nutraukimas; tokiu atveju reikia atsižvelgti į atitinkamus klinikinius faktorius, tarp jų ir reakcijos stiprumą. 

Vaikai (iki 2 metų): Vaikų amžiaus grupėje iki 2 metų yra ribotas kiekis saugumo ir efektyvumo duomenų. Duomenys nepakankami, kad galima būtų pateikti dozavimo rekomendacijas, ir todėl naudojimas šioje amžiaus grupėje yra nerekomenduojamas.

Dozavimas persodinus širdį

Suaugusieji: Geriamasis mikofenolato mofetilis turi būti pradėtas skirti per 5 paras po transplantavimo. Rekomenduojama dozė pacientams po širdies transplantavimo – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė 3 g).

Vaikai: Nėra duomenų apie pediatrinius pacientus, kuriems transplantuota širdis.

Dozavimas persodinus kepenis

Suaugusiems: Intraveninis mikofenolato mofetilis turi būti skiriamas 4 paras po kepenų transplantavimo, pradedant geriamą mikofenolato mofetilį, kai tik jis galės būti toleruojamas. Rekomenduojama dozė kepenų transplantavimo pacientams – 1,5 g du kartus per parą (paros dozė 3 g).

Vaikai: Nėra duomenų apie pediatrinius pacientus, kuriems transplantuotos kepenys.

Senyvi pacientai (nuo 65 metų): Rekomenduojama dozė senyviems pacientams - 1 g du kartus per parą po inkstų transplantacijos ir 1,5 g skiriama du kartus per parą po širdies ar kepenų transplantacijos.

Inkstų funkcijos sutrikimas: Pacientams, kuriems transplantuotas inkstas, ir sergantiems sunkiu ūminiu inkstų nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis (GFG) mažesnis nei 25 ml/min/1.73 m²), po betarpiškai potransplantacinio laikotarpio, reikia vengti dozių, didesnių nei 1 g, skiriamų du kartus per parą. Šie pacientai taip pat turi būti įdėmiai stebimi. Dozės koreguoti nereikia pacientams, kuriems persodintas inkstas po operacijos pradeda funkcionuoti vėliau (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems persodinti širdis ar kepenys, su sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu.

Sunkus kepenų pažeidimas: Koreguoti dozės po inkstų persodinimo pacientams su sunkia kepenų parenchimine liga nereikia. Nėra duomenų apie pacientus po širdies transplantavimo su sunkia kepenų parenchimine liga.

Gydymas atmetimo epizodų metu: MFR (mikofenolio rūgštis) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Inkstų transplantato atmetimas nesukelia mikofenolinės rūgšties farmakokinetikos pakitimų; dozės sumažinimas arba mikofenolato mofetilio nutraukimas nėra reikalingas. Nėra pagrindo tikslinti mikofenolato mofetilio dozę po širdies transplantato atmetimo. Apie kepenų transplantato atmetimą farmakokinetinių duomenų nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas mikofenolato mofetiliui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, nurodytai 6.1 skyriuje. Todėl mikofenolato mofetilis yra kontraindikuojamas pacientams, kurių yra padidėjęs jautrumas mikofenolato mofetiliui arba mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Mikofenolato mofetilis yra kontraindikuojamas maitinančioms krūtimi moterims (žr. 4.6 skyrių).

Informacija apie naudojimą nėščiosioms ir apie kontraceptinius reikalavimus pateikta 4.6 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, gaunantys imunosupresinį gydymą kelių vaistų kombinacija, įskaitant mikofenolato mofetilį, labiau rizikuoja susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais augliais, ypač odos (žr. 4.8 skyrių). Rizika, manoma, yra susijusi su imunosupresijos intensyvumu ir trukme, o ne su konkretaus preparato naudojimu. Bendrasis patarimas, siekiant sumažinti odos vėžio riziką, yra sumažinti kontaktą su saulės šviesa ir ultravioletiniais spinduliais, dėvint apsauginius drabužius ir naudojant apsauginį kremą nuo saulės su dideliu apsaugos indeksu.

Pacientams, vartojantiems mikofenolato mofetilį, reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, jie turi nedelsdami apie tai pranešti gydytojui.

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant Mycophenolate Mofetil Accord, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tarp tokių infekcijų yra latentinės infekcijos reaktyvacijos, pvz., hepatito B ir hepatito C reaktyvacija ir kitos polioma viruso sukeltos infekcijos (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL). Buvo gauta pranešimų apie pacientams nešiotojams, gydomiems imunosupresantais, pasitaikiusius hepatito atvejus, dėl hepatito B arba hepatito C suaktyvėjimo.

Šios infekcijos dažnai yra susijusios su didele bendra imuninės sistemos slopinimo rizika ir gali sukelti sunkias ar mirtinas būkles, į kurias gydytojai turi atsižvelgti taikydami diferencinę diagnostiką pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs ir kuriems nustatytas inkstų veiklos silpnėjimas arba neurologiniai simptomai.

Pacientus, kurie vartoja mikofenolato mofetilį, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu mikofenolato mofetiliu, kitais kartu vartojamais vaistais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį mikofenolato mofetilio vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1,3 x 10³/mikrolitre), gali prireikti kurį laiką arba apskritai nebevartoti mikofenolato mofetilio.

Buvo gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus pacientams, gydomiems mikofenolato mofetilio ir kitų imunosupresantų deriniu. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus Mycophenolate Mofetil Accord dozę arba nustojus juo gydyti, GELA gali išnykti. Gydymo Mycophenolate Mofetil Accord pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo mikofenolato mofetiliu metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Skiriantys skiepus gydytojai turi remtis nacionalinėmis skiepijimo nuo gripo rekomendacijomis.

Kadangi su mikofenolato mofetilio vartojimu susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, mikofenolato mofetilį reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

Mikofenolato mofetilis yra IMFDH (inozino monofosfato dehidrogenazės) inhibitorius. Todėl, remiantis teorinėmis prielaidomis, reikėtų vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais. 

Rekomenduojama mikofenolato mofetilio nevartoti kartu su azatioprinu, nes šio derinio vartojimas netirtas.

Atsižvelgiant į tai, kad kolestiraminas reikšmingai sumažina MFR AUC (plotą po koncentracijos - laiko kitimo kreive), kartu su mikofenolato mofetiliu reikėtų atsargiai skirti tų vaistinių preparatų, kurie veikia enterohepatinę recirkuliaciją, nes dėl to gali sumažėti mikofenolato mofetilio veiksmingumas.

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu arba sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Saveika tirta tik suaugusiesiems. 

Su acikloviru: kai mikofenolato mofetilis vartojama kartu su acikloviru, acikloviro koncentracija kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8%) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo pirmtakai, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Su antacidiniais vaistiniais preparatais ir protonų siurblio inhibitoriais (PSI): sumažėjusi ekspozicija mikofenolio rūgštimi (MFR) yra stebėta kartu su mikofenolato mofetiliu vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas mikofenolato mofetilį vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei mikofenolato mofetilį vartojus kartu su PSI.

Su kolestiraminu: sveikiems asmenims, kurie 4 paras vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti mikofenolato mofetilio veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai: vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti mikofenolato mofetilio veiksmingumą.

Su ciklosporinu A: mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikė.

Priešingai, jeigu kartu vartoto ciklosporino nebeskiriama, galima laukti, kad MFR AUC padidės apie 30%. 

Su gancikloviru: remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį mikofenolato mofetilio (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir mikofenolato mofetilio dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant mikofenolato mofetilio ir gancikloviro arba jo pirmtakų, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų, ir pacientai turi būti nuolat atidžiai stebimi.

Su geriamaisiais kontraceptikais: kartu vartojamas mikofenolato mofetilis geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Su rifampicinu: ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu mikofenolato mofetilio ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC_{0-12 val.}) sumažėjo 18% - 70%. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti mikofenolato mofetilio dozes.

Su sirolimuzu: kai pacientai po inksto persodinimo kartu vartojo mikofenolato mofetilį ir CsA, organizmo ekspozicija MFR, palyginti su pacientais, vartojančiais sirolimuzo ir panašių mikofenolato mofetilio dozių derinius, sumažėjo 30-50 % (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Su sevelameru: kai mikofenolato mofetilis buvo vartojamas kartu su sevelameru, pastebėta, kad MFR Cmax ir AUC_{0-12 val.} atitinkamai sumažėjo 30% ir 25%, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama mikofenolato mofetilį vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį mikofenolato mofetilio preparatui duomenų nėra.

Su trimetoprimu/sulfametoksazolu: jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Su norfloksacinu ir metronidazolu: kai sveiki savanoriai vartojo mikofenolato mofetilį kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai mikofenolato mofetilis vartotas kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės mikofenolato mofetilio dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30%. 

Su ciprofloksacinu ir amoksicilinu bei klavulano rūgštimi: buvo gauta pranešimų, kad persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino ir klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis mažiausia MFR koncentracija (prieš kitos dozės vartojimą) sumažėja apie 50%. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitos dozės vartojimą pokytis nebūtinai tiksliai atspindi bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra klinikinių transplantato funkcijos sutrikimo požymių, mikofenolato mofetilio dozės keisti paprastai nebūtina. Vis dėlto pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo šių antibiotikų deriniu metu ir trumpai po jo.

Su takrolimuzu: pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti mikofenolato mofetilio ir takrolimuzą, kartu vartojamas takrolimuzas mikofenolato mofetilio aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, takrolimuzą vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines mikofenolato mofetilio dozes (po 1,5 g du kartus per parą), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, mikofenolato mofetilis takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (žr. taip pat skyrių 4.4).

Kitokia sąveika: beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir tokiu būdu padidinti MFRG arba kitų per kanalėlius sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Su gyvomis vakcinomis: pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Rekomenduojama neskirti mikofenolato mofetilio gydymo tol, kol nebus gautas neigiamas nėštumo mėginys. Prieš pradedant gydyti mikofenolato mofetilio preparatu, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, būtina naudoti veiksmingas kontracepcines priemones (žr. 4.5 skyrių). Pacientėms reikia pasakyti, kad jei jos pastotų, privalo nedelsdamos pasitarti su gydytoju.

Nėštumo laikotarpiu vartoti mikofenolato mofetilio nerekomenduojama; jis skirtinas kaip rezervinis vaistas tais atvejais, kai jokio tinkamesnio alternatyvaus gydymo nėra. Mikofenolato mofetilį nėščiosioms galima skirti tik tuomet, jeigu laukiama nauda motinai yra didesnė negu galimas pavojus vaisiui. Apie mikofenolato mofetilio vartojimą nėščioms moterims duomenų yra mažai. Tačiau gauta pranešimų, kad pacienčių, kurios nėštumo laikotarpiu vartojo mikofenolato mofetilio kartu su kitais imunosupresantais, vaikams buvo išsigimimų, įskaitant ausų sklaidos trūkumus, t.y. nenormaliai susiformavusią arba nesančią išorinę ar vidurinę ausį. Mikofenolato mofetilį vartojusioms pacientėms aprašyti savaiminių persileidimų atvejai. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparatas toksiškai veikia dauginimosi funkciją (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, mikofenolato mofetilis krūtimi maitinančioms motinoms yra kontraindikuojamas (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau aprašomos klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos:

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su mikofenolato mofetilio, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai:

Pacientams, kurie gydomi imunosupresantais, taip pat vaistinių preparatų deriniais, įskaitant mikofenolato mofetilio, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais navikais, ypač odos (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kurių metu bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus mikofenolato mofetiliu (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6% pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6% pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1% pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcinės ligos:

Po visų transplantacijų pacientams padidėja sąlyginai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcinių ligų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius mikofenolato mofetilį (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcinės ligos buvo odos ir gleivinių kandidozė, citomegaloviruso (CMV) viremija ar sindromas ir paprastoji pūslelinė (Herpes simplex). CMV viremija ar sindromas buvo 13,5% pacientų.

Vaikams ir paaugliams (2–18 metų amžiaus):

Klinikinio tyrimo duomenimis, kai jame dalyvavusiems 2–18 metų amžiaus 92 vaikams ir paaugliams buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m² du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių mikofenolato mofetilį po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Senyviems (≥ 65 metų amžiaus) pacientams:

Pagyvenusiems pacientams (≥ 65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Tokiems pacientams, vartojantiems mikofenolato mofetilį kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos:

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolato mofetiliu ir kurių pasitaikė ≥1/10 ir ≥1/100 - <1/10 pacientų, gydytų mikofenolato mofetiliu, atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ir kepenys.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolato mofetiliu ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo buvo gydyti mikofenolato mofetilio, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (≥ 1/100 - < 1/10); nedažnas (≥1/1000 - <1/100); retas (≥1/10000 - <1/1000); labai retas (<1/10000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g mikofenolato mofetilio per parą), 289 (po 3 g mikofenolato mofetilio per parą) ir 277 (po 2 g į veną, vėliau 3 g gerti mikofenolato mofetilio per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, apimantis nepageidaujamas reakcijas, nustatytas vaistiniam preparatui patekus į rinką:

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešama jau įdiegus mikofenolato mofetilį į praktiką, pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas atliekant kontroliuojamus tyrimus po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto sutrikimai:

Dantenų hiperplazija (≥1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso sukeltą kolitą (≥1/100 - <1/10), pankreatitas (≥1/100 - <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Su imunosupresija susiję sutrikimai:

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija. Imunosupresantais, įskaitant mikofenolato mofetiliu, gydytiems pacientams pastebėti su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidinės leukoencefalopatijos (PDL) atvejai. Aprašyta agranulocitozė (≥1/1000 - <1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius mikofenolato mofetilį pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pavienų pranešimų, kad gydant pacientus mikofenolato mofetilio preparatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:

Gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus mikofenolato mofetiliu gydomiems ligoniams (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems mikofenolato mofetiliu, buvo pavienių nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytą Pelger-Huet anomaliją, atvejų. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai rodo, kad yra neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, ir tai gali būti klaidingai interpretuojama kaip infekcijos simptomas mikofenolato mofetilio vartojantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai:

Gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus mikofenolato mofetilio ir kitų imunosupresantų deriniu gydomiems ligoniams, kai kurie pacientai mirė. 

Padidėjęs jautrumas:

Pranešama apie padidėjusio jautrumo reakcijas, tarp jų angioneurozinę edemą ir anafilaksinę reakcija. 

Įgimti sutrikimai:

Apie tai detaliau žiūrėkite 4.6 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą per klinikinius tyrimus ir po vaistinio preparato patekimo į rinką. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinių neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad perdozavus mikofenolato mofetilio gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, mikofenolato mofetilio reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., kolestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04AA06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfato dehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai absorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto atmetimo reakcijos slopinimo, mikofenolato mofetilio imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis įsisavinimas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio įsisavinimu, pagal MFR AUC, yra 94%. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo absorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaisto kartu su maistu, MFR Cmax sumažėjo 40 %. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6 – 12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40%; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją. Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97% jos yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei, MFR daugiausia metabolizuojama į MFR fenolio gliukuronidą (MFRG), kuris yra farmakologiškai neaktyvus.

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1% dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93% suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6% – su išmatomis. Daugiausia (apie 87%) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu. 

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 mikrogramų/ml), pašalinami maži MFRG kiekiai. 

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 parų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30% mažesni, o Cmax – maždaug 40% mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3 – 6 mėnesiams po transplantacijos).

Kai susilpnėjusi inkstų funkcija:

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m²), buvo 28 - 75% didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3 - 6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija:

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC_0-12 val. buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC_0–12 val. buvo 2 – 3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad mikofenolato mofetilio dozę nebūtina koreguoti.

Kai susilpnėjusi kepenų funkcija:

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikai ir paaugliai (2 – 18 metų amžiaus):

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti ištyrus 49 vaikus ir paauglius, kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama gerti po 600 mg/m² mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo mikofenolato mofetilį po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Senyvi (≥ 65 metų amžiaus) pacientai:

Mikofenolato mofetilio farmakokinetika pagyvenusių žmonių organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamieji kontraceptikai:

Kartu vartojamas mikofenolato mofetilis geriamųjų kontraceptinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr. 4.5 skyrių). Tyrimo duomenimis, kai kartu su mikofenolato mofetiliu (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontraceptiniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo mikofenolato mofetilio poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. LH, FSH ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2 – 3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar C_max) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3 – 2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (pagal AUC ar C_max), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per parą klinikinę dozę. 

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos ir in vivo pelių kaulų čiulpų Mikrobranduolių tyrimai) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y. nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, skiriamas per burną iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2 – 3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto persodinimo, ir 1,3 – 2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai nustatyta, kad per burną duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta. 

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo.

Žr. 4.6 skyrių.

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija pacientams po inkstų persodinimo vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų virškinimo traktui pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis virškinimo traktui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas neklinikinių tyrimų metu, atrodo atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg plėvele dengtos tabletės:

mikrokristalinė celiuliozė

povidonas (K-90)

hidroksipropilceliuliozė

talkas

kroskarmeliozės natrio druska

magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

hipromeliozė 6 cps

titano dioksidas (E171)

makrogolis 400

indigokarminas (E132)

raudonasis geležies oksidas (E172)

juodasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Micophenolate Mofetil Acoord 500 mg plėvele dengtos tabletės: 1 dėžutėje yra 50 tablečių (10 tablečių lizdinėje plokštelėje)

1 dėžutėje yra 150 tablečių (10 tablečių lizdinėje plokštelėje).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės..

Micophenolate Mophetil Accord 500 mg plėvele dengtos tabletės yra įpakuotos į baltas neskaidrias PVC /PVdC-aliuminio lizdines plokšteles, įpakuotas dėžutėse su įpakavimo įdėklu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kadangi mikofenolato mofetilis pasižymi teratogeniniu poveikiu žiurkėms ir triušiams, mikofenolato mofetilio 500 mg plėvele dengtų tablečių laužyti.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietos reikalavimų.