Anastrozole Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Anastrozole Accord 1 mg plėvele dengtos tabletės.

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg anastrozolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozės monohidratas 95,250 mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė 

Baltos ar beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspaustas užrašas AHI, o kita pusė yra lygi.

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusio krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės. Veiksmingumas gydant krūties vėžį, kuriame estrogenų receptorių nėra, neįrodytas, išskyrus atvejus, kai ankstesnis gydymas tamoksifenu sukėlė palankų klinikinį poveikį.

Adjuvantinis ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės.

Adjuvantinis ankstyvojo krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės, kurioms jau 2–3 metus buvo taikomas adjuvantinis gydymas tamoksifenu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiems, įskaitant ir pagyvenusius žmones: gerti po vieną 1 mg tabletę vieną kartą per parą.

Vaikai. Anastrozolo tablečių nerekomenduojama vartoti vaikams, nes nepakanka duomenų apie jo saugumą ir veiksmingumą (žr. 4.1 ir 5.1 skyrių).

Inkstų pažeidimas: pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas yra lengvas ar vidutinio sunkumo, dozės keisti nerekomenduojama.

Kepenų pažeidimas: pacientams, sergantiems nesunkia kepenų liga, vaisto dozės keisti nerekomenduojama.

Ankstyvoje ligos stadijoje rekomenduojama gydymą tęsti 5 metus.

4.3 Kontraindikacijos 

Anastrozolo vartoti negalima:

• pacientams, kurių padidėjęs jautrumas anastrozolui arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai;
• moterims iki menopauzės;
• nėščioms arba žindančioms moterims;
• pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkia kepenų liga.

Kartu su anastrozolu negalima vartoti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra estrogenų, nes jie gali slopinti anastrozolo farmakologinį poveikį.

Negalima vartoti kartu su tamoksifenu (žr. 4.5 skyriuje).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Moterims iki menopauzės anastrozolo vartoti negalima. Kilus abejonėms dėl menopauzinės būklės, biocheminiais tyrimais būtina patikrinti, ar yra menopauzė (ištirti liuteinizuojančio hormono [LH], folikulus stimuliuojančio hormono [FSH] ir / arba estradiolio koncentraciją). Anastrozolo vartojimą kartu su LHRH analogais pagrindžiančių duomenų nėra.

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra tamoksifeno arba estrogenų, kartu su anastrozolu vartoti negalima, kadangi gali susilpnėti jo farmakologinis poveikis (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Poveikis kaulų mineralų tankiui 

Anastrozolas mažina estrogenų koncentraciją kraujyje, todėl gali sukelti kaulų mineralų tankio sumažėjimą ir dėl to padidinti lūžių riziką (žr. 4.8 skyrių).

Jei moteris serga osteoporoze arba jai yra šios ligos rizika, tai prieš skiriant anastrozolo ir reguliariai gydymo metu reikia tirti kaulų mineralų tankį. Prireikus skiriama vaistinių preparatų osteoporozės profilaktikai ar gydymui, atitinkamai stebimas jų poveikis. Galima svarstyti specialių vaistinių preparatų (pvz., bisfosfonatų) skyrimo kartu tikslingumą, kadangi jie gali sustabdyti tolesnį anastrozolo sukeltą moterų po menopauzės kaulų mineralų tankio mažėjimą (žr. 4.8 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Anastrozolo poveikis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurių kepenų funkcija vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, netirtas. Esant sutrikusiai kepenų funkcijai, anastrozolo ekspozicija gali būti didesnė (žr. 5.2 skyrių). Pacientėms, kurių kepenų funkcija vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, anastrozolo skiriama atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Gydymas taikomas remiantis individualiu naudos ir rizikos santykio vertinimu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Anastrozolo poveikis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, netirtas. Sunkiai sutrikus inkstų funkcijai (glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min.), anastrozolo ekspozicija nepadidėja (žr. 5.2 skyrių), tačiau tokiems pacientams anastrozolo skiriama atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Anastrozolo nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, nes jo saugumas ir veiksmingumas šios amžiaus grupės pacientams nėra nustatytas (žr. 5.1 skyrių).

Berniukams, kuriems net ir vartojant augimo hormonus organizme išlieka jų trūkumas, anastrozolo vartoti negalima. Pagrindinio tyrimo metu preparatas nepasižymėjo veiksmingumu ir jo saugumas nustatytas nebuvo (žr. 5.1 skyrių). Anastrozolis mažina estradiolio kiekį organizme, todėl mergaitėms, kurioms net vartojant augimo hormonus, hormono trūkumas išlieka, preparato vartoti nereikėtų. Ilgalaikių duomenų apie preparato saugumą vaikams ir paaugliams nėra.

Padidėjęs jautrumas laktozei

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktozės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Anastrozolas slopina CYP 1A2, 2C8/9 ir 3A4 in vitro. Klinikiniai sąveikos su antipirinu ir varfarinu tyrimai parodė, kad anastrozolo 1 mg dozė reikšmingai neslopina antipirino, R- ir S-varfarino metabolizmo, todėl anastrozolo vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais neturėtų pasireikšti reikšmingos sąveikos, susijusios su CYP fermentais.

Kurie fermentai metabolizuoja anastrozolą, nenustatyta. Cimetidinas, kuris silpnai ir nespecifiškai slopina CYP fermentus, anastrozolo koncentracijos plazmoje neveikia. Vaistinių preparatų, kurie CYP slopina stipriai, poveikis nežinomas.

Klinikinių bandymų saugumo duomenų bazės peržiūra parodė, kad anastrozolu gydytiems pacientams, kurie vartojo ir kitus dažnai išrašomus vaistinius preparatus, kliniškai reikšmingos vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos nepastebėta. Kliniškai reikšminga anastrozolo sąveika su bisfosfonatais nenustatyta (žr. 5.1 skyrių). 

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra tamoksifeno arba estrogenų, kartu su anastrozolu vartoti negalima, kadangi gali susilpnėti jo farmakologinis poveikis (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie anastrozolo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo laikotarpiu anastrozolo vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Anastrozolo vartojimo žindymo laikotarpiu duomenų nėra. Žindymo laikotarpiu anastrozolo vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Anastrozolo poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Anastrozolas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau yra žinoma apie astenijos ir mieguistumo atvejus vartojant anastrozolą, todėl jeigu yra šių simptomų, reikia atsargiai vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta klinikinių tyrimų metu,

vaistinį preparatą pateikus į rinką atliktų tyrimų metu arba spontaniškai. Jeigu nenurodyta kitaip, pateikiamos dažnio kategorijos buvo apskaičiuotos pagal didelio III fazės tyrimo metu praneštą nepageidaujamą poveikį. Tyrimas atliktas su 9 366 moterimis po menopauzės, adjuvantiškai gydytoms 5 metus (the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] tyrimas). 

Nepageidaujamos reakcijos žemiau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases (OSK). Dažnio grupei priskiriama tokia tvarka: labai dažni ≥ 1/10, dažni ≥ 1/100 ir < 1/10, nedažni ≥ 1/1 000 ir < 1/100, reti ≥ 1/10 000 ir < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta daugiausia pranešimų, yra galvos skausmas, karščio pylimas, pykinimas, išbėrimas, artralgija, sąnarių stingulys, artritas ir astenija.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases ir dažnį

*Klinikinių tyrimų metu daugiau pranešimų apie riešo kanalo tunelio sindromo pasireiškimą gauta vartojant anastrozolą negu vartojant tamoksifeną. Vis dėlto dauguma tokių reiškinių pasireiškė esant identifikuojamų šios būklės rizikos veiksnių.

**ATAC tyrimo metu odos vaskulito ir Henoch-Schönlein purpuros atvejų nebuvo nustatyta, todėl šiuos reiškinius galima priskirti retų (≥ 0,01% ir < 0,1%) kategorijai pagal blogiausią vertinamąją reikšmę. 

***Kraujavimas iš makšties pasireiškia nedažnai. Dažniausiai pasireiškia išplitusiu krūties vėžiu sergančioms pacientėms pirmąsias kelias savaites, kai jos hormoninį gydymą pakeičia anastrozolu. Jei kraujavimas tęsiasi, reikėtų pacientę papildomai ištirti. 

Žemiau pateiktoje lentelėje nurodytas specifinio nepageidaujamo poveikio dažnis, kuris buvo nustatytas ATAC tyrimo metu, kurio trukmės mediana buvo 68 mėn., poveikis nepriklausomai nuo jį sukėlusios priežasties pasireiškė bandomojo gydymo metu ir per 14 parų po gydymo.

2 lentelė. Iš anksto numatyti nepageidaujami reiškiniai ATAC tyrimo metu

Po vidutinio 68 mėnesių stebėjimo anastrozolu ir tamoksifenu gydytų pacientų grupėse nustatytas lūžių dažnis buvo atitinkamai 22 atvejai 1 000 pacientų per metus ir 15 atvejų 1 000 pacientų per metus. Nustatytas lūžių dažnis vartojant anastrozolą yra panašus į lūžių dažnį, kuris būdingas atitinkamo amžiaus moterų po menopauzės populiacijoje. Osteoporozės dažnis anastrozolo vartojusiems pacientams buvo 10,5%, tamoksifeno – 7,3%.

Ar lūžių ir osteoporozės dažnio skirtumas, kurį parodė ATAC tyrimas, yra susijęs su tamoksifeno apsauginiu poveikiu, ar su specifiniu anastrozolo poveikiu, ar su jais abiem, nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. 

4.9 Perdozavimas

Esama nedaug atsitiktinio perdozavimo klinikinės patirties. Tyrimų su gyvūnais metu nustatytas silpnas anastrozolo ūminis toksinis poveikis. Buvo atlikti klinikiniai tyrimai, kurių metu taikytas įvairus anastrozolo dozavimas: iki 60 mg vienkartinė dozė buvo skirta sveikiems savanoriams vyrams ir iki 10 mg per parą buvo duodama moterims po menopauzės, sergančioms išplitusiu krūties vėžiu. Visas šias dozes pacientai gerai toleravo. Nebuvo nustatyta tokia vienkartinė anastrozolo dozė, kuri sukeltų gyvybei grėsmingus simptomus.

Perdozavus vaisto, specifinio priešnuodžio nėra, reikia taikyti simptominį gydymą.

Gydant perdozavimą, reikia atkreipti dėmesį, kad pacientas gali būti išgėręs sudėtinių vaistų. Jei pacientas yra sąmoningas, jam galima sukelti vėmimą. Naudinga gali būti dializė, nes anastrozolas su baltymais susijungia nestipriai. Rekomenduojamos bendros palaikomosios priemonės, įskaitant dažną gyvybinių požymių tikrinimą ir atidų paciento stebėjimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – fermentų inhibitoriai, ATC kodas – L02B G03.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Anastrozolas yra stiprus ir labai selektyvus nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Moterims po menopauzės estradiolis visų pirma susidaro periferiniuose audiniuose, kai veikiant aromatazės fermentiniam kompleksui androstenedionas virsta į estroną. Vėliau iš estrono susidaro estradiolis. Žinoma, kad sumažėjęs cirkuliuojančio estradiolio kiekis teigiamai veikia krūties vėžiu sergančias moteris. Labai jautraus tyrimo rezultatai rodo, kad moterims po menopauzės anastrozolo 1 mg dozė per parą užslopina daugiau nei 80% estradiolio.

Anastrozolas nesukelia jokio progestageninio, androgeninio ar estrogeninio poveikio.

Anastrozolo paros dozė iki 10 mg nesukelia jokio poveikio kortizolio ar aldosterono sekrecijai, kuri buvo matuota prieš arba po standartinio adrenokortikotropinio hormono (AKTH) stimuliavimo mėginio. Todėl papildomai kortikosteroidų vartoti nereikia.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Progresavęs krūties vėžys

Moterų po menopauzės, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, pirmojo pasirinkimo gydymas

Atlikti 2 dvigubai maskuoti kontroliuojami panašaus dizaino klinikiniai tyrimai (tyrimas 1033IL/0030 ir tyrimas 1033IL/0027) palyginti anastrozolo ir tamoksifeno kaip pirmojo pasirinkimo vaistinio preparato veiksmingumui gydant moterų po menopauzės lokaliai progresavusį ar metastazavusį krūties vėžį, kuriame yra hormonų receptorių arba apie hormonų receptorių buvimą kuriame nežinoma. Iš viso 1 021 pacientė buvo atsitiktinai parinkta vartoti 1 mg anastrozolo 1 kartą per parą arba 20 mg tamoksifeno 1 kartą per parą. Pagrindiniai rodikliai abiejų tyrimų metu buvo laikotarpis iki naviko progresavimo, objektyvaus naviko atsako dažnis ir saugumas.

Pagal pagrindinius tyrimo 1033IL/0030 rodiklius anastrozolas statistiškai reikšmingai labiau už tamoksifeną pailgina laikotarpį iki naviko progresavimo (santykinė rizika [HR] – 1,42, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) – 1,11 ir 1,82, laikotarpio iki progresavimo mediana – 11,1 ir 5,6 mėn. vartojant atitinkamai anastrozolą ir tamoksifeną, p = 0,006). Objektyvaus naviko atsako dažnis vartojant anastrozolą ir tamoksifeną buvo panašus. Tyrimo 1033IL/0027 metu nustatytas objektyvaus naviko atsako dažnis ir laikotarpius iki naviko progresavimo vartojant anastrozolą ir tamoksifeną buvo panašūs. Antrinių rodiklių duomenys patvirtino pirminių veiksmingumo rodiklių duomenis. Išvadoms apie bendro išgyvenimo skirtumus daryti mirčių abiejų tyrimų gydymo grupėse buvo per mažai.

Moterų po menopauzės, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, antrojo pasirinkimo gydymas

Anastrozolo poveikis tirtas atliekant 2 kontroliuojamus klinikinius tyrimus (tyrimas 0004 ir tyrimas 0005). Juose dalyvavo moterys po menopauzės, sirgusios krūties vėžiu, progresavusiu po progresavusio arba ankstyvojo krūties vėžio gydymo tamoksifenu. Iš viso 764 pacientės buvo atsitiktinai parinktos vartoti 1 mg arba 10 mg anastrozolo 1 kartą per parą arba po 40 mg megestrolio acetato 4 kartus per parą. Pagrindiniai veiksmingumo rodikliai buvo laikotarpis iki ligos progresavimo ir objektyviai nustatyto atsako dažnis. Taip pat buvo apskaičiuota, kaip dažnai liga ilgam (daugiau kaip 24 savaitėms) stabilizavosi, kaip dažnai ji progresuodavo bei išgyvenimas. Abejų tyrimų metu reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių pagal jokį veiksmingumo rodiklį nenustatyta.

Ankstyvo invazinio krūties vėžio, turinčio hormonų receptorių, adjuvantinis gydymas 

Atliekant didelės apimties III fazės tyrimą, kuriame 9 366 moterys po menopauzės, sergančios operuotinu krūties vėžiu, buvo gydomos 5 metus (žr. žemiau), buvo nustatyta, kad anastrozolas statistiškai veiksmingesnis už tamoksifeną, vertinant pagal išgyvenamumą be ligos požymių. Didesnė anastrozolo nei tamoksifeno nauda, vertinant pagal išgyvenamumą be ligos požymių, buvo nustatyta populiacijoje, kurioje yra hormoninių receptorių. 

ATAC tyrimo metu pacientai buvo gydomi 5 metus, tačiau tai nebuvo pakankamas laikas, kad galima būtų palyginti ilgalaikį anastrozolo ir tamoksifeno poveikį po gydymo.

3 lentelė. ATAC rodiklių santrauka (5 metus trukusio gydymo duomenų analizė)

^a Be ligos požymių išgyvento laiko pabaiga laikytas bet kuris ligos atsinaujinimą rodantis reiškinys: pirmasis lokalus ar regioninis vėžio atsinaujinimas, kitos krūties vėžys, atokieji recidyvai arba mirtis (dėl bet kurios priežasties).

^b Be atokiųjų recidyvų išgyvento laiko pabaiga laikytas pirmasis atokiojo recidyvo pasireiškimas arba mirtis (dėl bet kurios priežasties).

^c Laikas iki ligos atsinaujinimo apibūdinamas kaip laikas iki pirmojo lokalaus ar regioninio recidyvo, kitos krūties naujo vėžio atsiradimo, atokaus recidyvo arba mirties nuo krūties vėžio.

^d Laikas iki atokaus recidyvo atsiradimo apibūdinamas kaip laikas iki pirmojo atokaus recidyvo atsiradimo arba mirties nuo krūties vėžio.

^e Mirusių pacientų skaičius (%). 

Anastrozolo ir tamoksifeno derinys nebuvo veiksmingesnis už atskirai vartojamo tamoksifeno nei visų pacienčių, nei sirgusių hormonų receptorių turėjusiu vėžiu populiacijai. Ši gydymo grupė buvo iš tyrimo pašalinta.

Praėjus laikotarpiui, kurio mediana 10 metų, anastrozolo ir tamoksifeno ilgalaikis gydomasis poveikis buvo įvertintas pakartotinai. Šio vertinimo duomenys atitiko gautus ankstesnių analizių metu.

Adjuvantinis gydymas pacienčių, kurios serga hormonų receptorių turinčiu ankstyvuoju invaziniu krūties vėžiu ir vartoja tamoksifeną adjuvantiniam gydymui

Atliekant III fazės tyrimą (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8 (ABCSG 8), 2 579 ankstyvu krūties vėžiu su hormoniniais receptoriais sergančioms moterims po menopauzės, kurios buvo operuotos, o po to joms buvo arba nebuvo taikytas spindulinis gydymas, bet nebuvo taikyta chemoterapija (žr. žemiau), po dvejų adjuvantinio gydymo tamoksifenu metų buvo skirtas gydymas anastrozolu ir praėjus vidutiniškai 24 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpiui buvo nustatytas statistiškai geresnis išgyvenamumas be ligos požymių negu moterų, kurios ir toliau buvo gydomos tamoksifenu.

4 lentelė. ABCSG 8 tyrimo rodiklių ir duomenų santrauka

Du kiti panašūs tyrimai (GAB G/ARNO 95 ir ITA), iš kurių vieno tyrimo metu pacientės buvo operuotos ir joms taikytas chemoterapinis gydymas, kaip ir jungtinė ABCSG 8 ir GAB G/ARNO 95 analizė, patvirtino šiuos rezultatus.

Šių 3 tyrimų metu nustatytas anastrozolo saugumas atitiko saugumą, kuris nustatytas moterims po menopauzės, sergančioms ankstyvu krūties vėžiu su hormoniniais receptoriais.

Kaulų mineralinis tankis (KMT)

III ir IV fazės SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) klinikinio tyrimo metu 234 moterys po menopauzės sergančios hormonų receptoriams teigiama ankstyvąja krūties vėžio stadija ir atrinktos vartoti Anastrozole 1 mg per parą, įvertinus esamą mažos traumos lūžių riziką, buvo suskirstytos į mažos, vidutinės ir didelės rizikos grupes. Svarbiausias veiksmingumo rodiklis buvo juosmeninių slankstelių kaulų masės tankio tyrimas, atliekamas naudojant dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbciometriją (DEXA). Visos pacientės vartojo vitaminą D ir kalcį. Mažos rizikos grupės pacientės vartojo tik Anastrozole (n=42), vidutinės rizikos grupės pacientės buvo atsitiktinai išskirstytos: vienos vartojo Anastrozole ir vieną kartą per savaitę 35 mg rizedronatą (n=77), kitos – Anastrozole ir placebą (n=77), o didelės rizikos pacientės vartojo Anastrozole ir vieną kartą per savaitę 35 mg rizedronatą (n=38). Svarbiausia vertinamoji baigtis buvo juosmeninio slankstelio kaulų masės tankio pokytis, lyginant su pradiniu, po 12 mėn.

Pagrindinės 12 mėnesių analizės metu pacientėms, kurioms mažos traumos lūžių rizika buvo vidutinė arba didelė ir kurios vartojo anastrozolą 1 mg per parą kartu su rizedronatu 35 mg vieną kartą per savaitę, kaulų masės tankio (nustatomo juosmeninio slankstelių kaulų mineralinį tankį ištyrus DEXA) sumažėjimas nustatytas nebuvo. Be to, nustatytas KMT sumažėjimas mažos rizikos pacienčių, vartojusių tik anastrozolą 1 mg per parą, nebuvo statistiškai reikšmingas. Šiuos rezultatus atkartojo ir antrinė vertinamoji baigtis – klubo KMT pokytis nuo pradinio per 12 mėnesių.

Šio tyrimo metu įrodyta, kad moterims po menopauzės, sergančioms ankstyvąja krūties vėžio stadija ir pradėjusioms vartoti anastrozolą, reikia paskirti bisfosfonatų, kaulų mineralų praradimui sustabdyti.

Vaikų populiacija

Anastrozolas nėra skirtas vartoti vaikams ir paaugliams. Tiriamojoje vaikų populiacijoje preparato veiksmingumas nustatytas nebuvo. (žr. toliau). Tiriamųjų vaikų skaičius buvo per mažas, kad būtų galima daryti patikimas išvadas apie preparato saugumą. Duomenų apie galimą ilgalaikį anastrozolo gydymo poveikį vaikams ir paaugliams nėra (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Europos Vaistų Agentūrą atsisakė reikalavimo pateikti tyrimus su vienu arba keliais vaikų populiacijos pogrupiais (žemo ūgio dėl augimo hormono trūkumo (AHT), sergančiais testotoksikoze, ginekomastija ir McCune-Albraight sindromu) (žr. 4.2 skyrių).

Žemas ūgis dėl augimo hormono trūkumo

Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio tyrimo metu buvo tiriami 52 lytiškai bręstantys (nuo 11 iki 16 metų amžiaus (imtinai)) berniukai, sergantys AHT, jie 12‑36 menesius vartojo anastrozolo 1 mg per parą dozę arba placebą kartu su augimo hormonu. Tik 14 tiriamųjų, vartojusių anastrozolą, baigė 36 mėnesių tyrimą.

Statiškai reikšmingas numatomo ūgio suaugus, ūgio, ūgio SNR (standartinio nuokrypio rodiklis) ir augimo greičio skirtumas lyginant su placebu nustatytas nebuvo. Duomenys apie galutinį ūgį buvo nepasiekiami. Nors vaikų, vartojusių preparatą, skaičius yra per mažas norint padaryti patikimą išvadą apie preparato saugumą, tačiau anastrozolo grupėje, lyginant su placebo, buvo nustatytas kaulų lūžių padaugėjimas ir polinkis mažėti kaulų mineraliniam tankiui.

Testotoksikozė

Atviro tipo, nepalyginamojo, daugiacentrio tyrimo metu 14 berniukų (nuo 2 iki 9 metų amžiaus), sirgusių šeiminiu vien vyriškai lyčiai pasireiškiančiu priešlaikiniu brendimu (testotoksikoze), vartojo anastrozolo ir bikalutamido derinį. Pagrindinis tikslas buvo įvertinti šio derinio 12 mėn. trukmės vartojimo veiksmingumą ir saugumą. 12 mėn. trukmės gydymo šiuo vaistų deriniu kursą baigė 13 iš 14 į tyrimą įtrauktų pacientų (vienas stebėjimo laikotarpiu dingo iš akiračio). Reikšmingo augimo greičio skirtumo po 12 mėn. trukmės gydymo, palyginus su augimo greičiu paskutinius 6 mėn. iki įtraukimo į tyrimą, nenustatyta.

Ginekomastijos tyrimas

Tyrimas 0006 buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, daugiacentris. Jo metu 82 brendimo amžiaus (11‑18 metų (imtinai)) berniukų, ilgiau kaip 12 mėn. sirgusių ginekomastija, vartojo anastrozolą 1 mg per parą arba placebą kasdien iki 6 mėn. Po 6 mėnesių statistiškai reikšmingo pacientų skaičiaus, kuriems nustatytas 50% arba didesnis krūties tūrio sumažėjimas, skirtumas tarp grupės vartojusios anastrozolą 1 mg per parą ir grupės vartojusios placebą nustatyta nebuvo. 

0001 tyrimas buvo atviro tipo, kartotinių dozių farmakokinetikos tyrimas. Jo metu 36 brendimo amžiaus berniukai, trumpiau kaip 12 mėn. sirgę ginekomastija, vartojo 1 mg anastrozolą per parą. Antriniai tyrimo tikslai: įvertinti, kokiai daliai pacientų nuo 1 tyrimo dienos iki 6 mėn., apskaičiuotas abiejų krūtų ginekomastijos sumažėjimas buvo bent 50% mažesnis lyginant su pradiniu, bei įvertinti preparato toleravimą ir saugumą. Po 6 mėn. nustatyta, kad bendras krūtų tūris bent 50% sumažėjo 56% (20 iš 36) berniukų.

McCune-Albright sindromo (MAS) tyrimas

Žvalgomojo, tarptautinio, daugiacentrio, atviro tipo 0046 tyrimo metu anastrozolą vartojo 28 mergaitės (2‑10 metų amžiaus), sirgusios McCune-Albright sindromu (MAS). Pagrindinis tyrimo tikslas – nustatyti 1 mg per parą vartojamos anastrolozo dozės saugumą ir veiksmingumą pacientėms, sergančioms MAS. Tyrimo metu veiksmingumas buvo vertinamas atsižvelgiant į tai, kokia dalis pacienčių, atitiks apibrėžtus kriterijus, t. y. kraujavimą iš makšties, kaulų amžių ir augimo greitį.

Statistiškai reikšmingas kraujavimo iš makšties dienų skaičiaus skirtumas, vartojant šį vaistinį preparatą, nenustatytas. Kliniškai reikšmingų brendimo stadijų pagal Tanner, vidutinio kiaušidžių tūrio ar vidutinio gimdos tūrio skirtumų nenustatyta. Lyginant kaulų brendimo greitį iki šio vaistinio preparato vartojimo ir jo metu, reikšmingas skirtumas nenustatyta. Mergaičių augimo greitis (cm per metus) reikšmingai (p < 0,05) sulėtėjo, lyginant buvusį iki gydymo ir per laikotarpį nuo nulinio mėnesio iki dvylikto mėnesio pabaigos bei buvusį iki gydymo ir iki antrųjų 6 mėn. (nuo septintojo iki dvyliktojo).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Anastrozolas absorbuojamas greitai, ir didžiausia koncentracija plazmoje išgėrus vaisto paprastai susidaro per dvi valandas (kai vaistas išgeriamas nevalgius). Anastrozolas šalinamas lėtai, jo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 40–50 valandų. Maistas šiek tiek sumažina absorbcijos greitį, bet ne kiekį. Nedidelis absorbcijos greičio pasikeitimas neturėtų sukelti kliniškai reikšmingo poveikio nusistovėjus pastoviai vaisto koncentracijai plazmoje, jei anastrozolo tabletės bus geriamos vieną kartą per parą. Vaistą vartojant kasdien, maždaug nuo 90 iki 95% pastovios anastrozolo koncentracijos plazmoje susidaro per 7 paras, o akumuliacija sudaro 3-4 kartus. Nėra duomenų, kad anastrozolo farmakokinetiniai rodikliai priklausytų nuo laiko arba vaisto dozės.

Anastrozolo farmakokinetinės savybės nepriklauso nuo moterų po menopauzės amžiaus.

Pasiskirstymas

Tik 40% anastrozolo susijungia su plazmos baltymais.

Eliminacija

Anastrozolo eliminacija yra lėta, pusinis eliminacijos laikas plazmoje – 40–50 val. Moterų po menopauzės organizme anastrozolas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Pavartojus šio vaisto, per 72 val. su šlapimu nepakitusia forma išskiriama mažiau kaip 10% dozės. Anastrozolas metabolizuojamas N-dealkilinimo, hidroksilinimo ir konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdu. Metabolitai daugiausia šalinami su šlapimu. Triazolas (pagrindinis metabolitas plazmoje ir šlapime) aromatazės neslopina.

Sutrikusi inkstų ar kepenų funkcija

Tyrimo 1033IL/0014 duomenimis, stabilia kepenų ciroze sergančių savanorių organizme tariamasis anastrozolo klirensas yra maždaug 30% mažesnis negu atitinkamų kontrolinių asmenų. Vis dėlto anastrozolo koncentracijos kepenų ciroze sergančių savanorių plazmoje buvo kitų tyrimų metu sveikiems asmenims nustatytose ribose. Ilgalaikių veiksmingumo tyrimų metu anastrozolo koncentracijos sutrikusią kepenų funkciją turinčių pacientų plazmoje buvo normalią kepenų funkciją turintiems pacientams nustatytose ribose.

Tyrimo 1033IL/0018 duomenimis, sunkiai sutrikusią inkstų funkciją (glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min.) turinčių savanorių organizme tariamasis per burną vartojamo anastrozolo klirensas buvo nepakitęs (taip ir turėtų būti, kadangi daugiausia anastrozolo eliminuojama metabolizmo būdu). Ilgalaikių veiksmingumo tyrimų metu nustatytos anastrozolo koncentracijos sutrikusią inkstų funkciją turinčių pacientų plazmoje buvo normalią inkstų funkciją turintiems pacientams nustatytose ribose. Kai inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, anastrozolo skiriama atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Ginekomastija sirgusių brendimo (10–17 metų) amžiaus berniukų žarnyne anastrozolas buvo greitai rezorbuojamas, plačiai pasiskirstydavo ir buvo lėtai eliminuojamas (pusinis periodas – maždaug 2 paros). 3–10 metų mergaičių organizme anastrozolo klirensas buvo mažesnis, o ekspozicija didesnė negu vyresnių berniukų. Mergaičių organizme anastrozolas plačiai pasiskirstė ir buvo lėtai eliminuojamas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus nurodytai žmonių populiacijai nerodo.

Ūminis toksinis poveikis

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu toksinis poveikis pastebėtas tik nuo didelių dozių. Ūminio toksinio poveikio graužikams tyrimų metu nustatyta vidutinė mirtina anastrozolo dozė buvo didesnė nei 100 mg/kg per parą vaistą geriant ir didesnė nei 50 mg/kg per parą vaistą švirkščiant į intraperitoninį tarpą. Ūminio toksinio poveikio šunims tyrimų metu nustatyta vidutinė mirtina geriama vaisto dozė buvo didesnė nei 45 mg/kg per parą.

Lėtinis toksinis poveikis

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu nepageidaujamas poveikis pastebėtas tik nuo didelių dozių.

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai buvo atlikti su žiurkėmis ir šunimis. Toksinio poveikio tyrimų metu nebuvo nustatyta tokios anastrozolo koncentracijos, kuri nesukeltų jokio poveikio, tačiau tas poveikis, kurį sukeldavo mažos dozės (1 mg/kg per parą) ir vidutinės dozės (šunims 3 mg/kg per parą, žiurkėms 5 mg/kg per parą), buvo susijęs arba su anastrozolo farmakologinėmis savybėmis arba su jo fermentus indukuojančiomis savybėmis ir nekėlė reikšmingų toksinių arba degeneracinių pokyčių.

Mutageninis poveikis

Genetiniai toksikologiniai anastrozolo tyrimai parodė, kad jis nesukelia mutageninio ar klastogeninio poveikio.

Toksinis poveikis dauginimosi sistemai

Vaisingumo tyrimo su vyriškos lyties žiurkių jaunikliais metu jiems 10 savaičių su geriamuoju vandeniu buvo duodama gerti 50 arba 400 mg/l anastrozolo. Vidutinė koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai buvo 44,4 (± 14,7) ng/ml ir 165 (± 90) ng/ml. Neigiama įtaka poravimosi indeksams nustatyta abejose grupėse, tačiau vaisingumo sumažėjimas pastebėtas tik esant 400 mg/l dozei. Sumažėjimas buvo laikinas, nes po 9 savaičių atsinaujinimo laikotarpio, kai preparatas vartojamas nebuvo, visi poravimosi ir vaisingumo rodikliai buvo panašūs į kontrolinės grupės rodiklius.

Žiurkių patelėms girdant anastrozolo po 1 mg/kg per parą nustatytas didelis nevaisingumo dažnis, o girdant po 0,02 mg/kg per parą – embriono žuvimas preimplantaciniu laikotarpiu. Šie poveikiai pasireiškė naudojant gydymui tinkamas dozes. Negalima paneigti tokio poveikio žmogui. Šis poveikis buvo susijęs su junginio farmakologinėmis savybėmis ir visiškai išnyko po 5 savaičių, kai buvo nutrauktas preparato vartojimas.

Geriamasis anastrozolas vaikingoms žiurkėms ir triušių patelėms nesukėlė jokio teratogeninio poveikio, vartojant jo atitinkamai po 1,0 mg/kg per parą ir po 0,2 mg/kg per parą. Tas poveikis, kuris pasireiškė (placentos padidėjimas žiurkėms ir nėštumo nutrūkimas triušio patelėms), buvo susijęs su junginio farmakologinėmis savybėmis.

Žiurkių, kurios gavo po 0,02 mg/kg per parą ir didesnes dozes anastrozolo (nuo 17 nėštumo paros iki 22 paros po gimdymo), vados jauniklių išgyvenamumui grėsė pavojus. Šis poveikis buvo susijęs su farmakologiniu junginio poveikiu jauniklių atsivedimui. Pirmos kartos palikuonių elgesiui arba dauginimuisi nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis, kuris būtų susijęs su motinos gydymu anastrozolu.

Kancerogeninis poveikis

Dvejų metų trukmės onkogenetinio poveikio žiurkėms tyrimai parodė, kad patelėms padidėja kepenų auglių, gimdos stromos polipų dažnis, o patinams padidėja skydliaukės adenomų dažnis vartojant tik dideles dozes (25 mg/kg per parą). Šių pokyčių atsiranda vartojant dozę, kuri yra 100 kartų didesnė už gydomąją dozę žmogui. Nuspręsta, kad tai nėra kliniškai reikšminga gydant pacientus anastrozolu.

Dvejų metų trukmės pelių onkogenetiniai tyrimai parodė, kad vaistas sukelia gerybinius kiaušidžių auglius ir sutrikdo limforetikulinių auglių paplitimo dažnį (mažiau histiocitinių sarkomų patelėms ir daugiau mirčių nuo limfomos). Nuspręsta, kad šie pokyčiai atsiranda dėl pelėms specifinio aromatazę slopinančio poveikio ir jie nėra kliniškai reikšmingi gydant pacientus anastrozolu.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozės monohidratas

Povidonas K-30

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė E-5

Makrogolis 300

Titano dioksidas E171

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Anastrozole Accord tabletės tiekiamos lizdinėmis plokštelėmis po10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ir 300 tabletes.

Gali būti tiekiami ne visi pakuočių dydžiai.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.