Valaciclovir Actavis

Tarptautinis pavadinimas	Valacikloviras
Vaisto stiprumas	500mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/09/1488
Registratorius	Actavis Group PTC ehf., Islandija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2009.02.26
Vaistas perregistruotas	2013.10.31

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valaciclovir Actavis 500 mg plėvele dengtos tabletės

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg valacikloviro (valacikoviro hidrochlorido monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

500 mg tabletės yra baltos, ovalo formos (17,6 x 8,8 mm), abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletės pusėje įspausti ženklai „VC2“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Vėjaraupių (Varicella zoster) virusų (VZV) sukeltos infekcijos: juosiančioji pūslelinė (herpes zoster)

Suaugusiųjų, kurių imunitetas nesutrikęs, sergančių juosiančiąja pūsleline (herpes zoster) ir akių pūsleline, gydymas Valaciclovir Actavis (žr. 4.4 skyrių).

Valaciclovir Actavis skiriamas juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) gydymui tiems suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškia lengvas ar vidutinio sunkumo imuninės sistemos slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

Paprastosios pūslelinės (herpes simplex) virusų (HSV) sukeltos infekcijos

Valaciclovir Actavis vartojimo indikacijos

• HSV sukeltos odos ir gleivinių infekcijos gydymas ir slopinimas, įskaitant:
• lytinių organų pūslelinės pirmojo epizodo gydymą suaugusiesiems ir paaugliams, kurių imunitetas nesutrikęs, bei suaugusiems pacientams, kuriems yra imunodeficitas;
• pasikartojančių lytinių organų pūslelinės epizodų gydymą suaugusiesiems ir paaugliams, kurių imunitetas nesutrikęs, bei suaugusiems pacientams, kuriems yra imunodeficitas;
• lytinių organų pūslelinės pasikartojančių epizodų slopinimą suaugusiesiems ir paaugliams, kurių imunitetas nesutrikęs, bei suaugusiems pacientams, kuriems yra imunodeficitas;
• HSV sukeltų pasikartojančių akių infekcijų gydymas ir slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų su HSV užsikrėtusiais pacientais, kuriems imunodeficitas pasireiškia ne dėl ŽIV, neatlikta (žr. 5.1 skyrių).

Citomegalovirusų (CMV) sukeltos infekcijos

CMV infekcijos ir jos sukeltos ligos profilaktika Valaciclovir Actavis po solidinio organo persodinimo operacijos suaugusiesiems ir paaugliams (žr. 4.4 skyrių).

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Vėjaraupių (Varicella zoster) virusų (VZV) sukeltos infekcijos: juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) ir akies pūslelinė

Pacientams reikia patarti, kad diagnozavus juosiančiąją pūslelinę, gydymą pradėtų kiek galima greičiau. Duomenų apie gydymą, pradėtą praėjus daugiau kaip 72 valandoms nuo juosiančiosios pūslelinės išbėrimo pradžios, nėra.

Suaugusieji, kurių imuninė sistema nesutrikusi

Dozė pacientams, kurių imunitetas nesutrikęs, yra 1000 mg tris kartus per parą septynias dienas (visa paros dozė yra 3000 mg). Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Suaugusieji, kuriems pasireiškia imunodeficitas

Dozė pacientams, kuriems pasireiškia imunodeficitas, yra 1000 mg tris kartus per parą ne trumpiau kaip septynias dienas (visa paros dozė yra 3000 mg) ir dar 2 paras po to, kai pažeidimus padengia šašas. Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Pacientams, kuriems pasireiškia imunodeficitas, antivirusinį gydymą rekomenduojama pradėti formuojantis pūslelėms pirmąją savaitę arba bet kuriuo laiku iki tol, kol pažeidimą padengia šašas.

Paprastosios pūslelinės (herpes simplex) virusų (HSV) sukeltos infekcijos gydymas suaugusiesiems ir paaugliams (≥ 12 metų)

Suaugusieji ir paaugliai (≥ 12 metų), kurių imunitetas nesutrikęs

Reikia vartoti 500 mg valacikloviro dozę du kartus per parą (visa paros dozė yra 1000 mg). Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Epizodo pasikartojimo atveju reikia gydyti nuo trijų iki penkių dienų. Pirmojo epizodo, kuris gali būti sunkesnis, atveju, gydymą galima pratęsti iki dešimties dienų. Dozuoti reikia pradėti kiek galima anksčiau. Paprastosios pūslelinės epizodų pasikartojimo atveju reikia pradėti gydyti prodrominiu laikotarpiu arba iš karto, kai pasireiškia pirmieji požymiai ar simptomai. Valacikloviras, išgertas iš karto, kai pasireiškia pirmieji HSV infekcijos pasikartojimo požymiai ar simptomai, gali užkirsti kelią pažaidos atsiradimui.

Lūpų pūslelinė

Lūpų pūslelinės (herpes labialis) atveju veiksmingas suaugusiųjų ir paauglių gydymas 2000 mg valacikloviro du kartus per parą vieną dieną. Antrąją dozę reikia išgerti praėjus maždaug 12 valandų (ne anksčiau kaip po 6 valandų) po pirmosios dozės. Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). Taikant šį gydymo planą, gydymas turėtų trukti neilgiau kaip vieną parą, nes gydant ilgiau, papildomo naudingo poveikio nebūna. Gydymą reikia pradėti iš karto, kai pasireiškia pirmieji lūpų pūslelinės požymiai ar simptomai (t. y. dilgčiojimas, niežulys ar deginimo pojūtis).

Suaugusieji, kuriems pasireiškia imunodeficitas

Gydant HSV sukeltą infekciją suaugusiesiems, kuriems pasireiškia imunodeficitas, ne trumpiau kaip 5 dienas reikia vartoti 1000 mg dozę du kartus per parą, prieš tai įvertinus paciento klinikinės būklės sunkumą ir paciento imunologinę būklę. Pirmųjų epizodų, kartais sunkių, gydymą gali tekti pratęsti. Dozavimą reikia pradėti kuo anksčiau. Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). Gydymas būna veiksmingiausias, kai pradedamas per 48 valandas. Rekomenduojama atidžiai stebėti pažeidimo vystymąsi.

Paprastosios pūslelinės (herpes simplex) virusų (HSV) sukeltos infekcijos pasikartojimo slopinimas suaugusiesiems ir paaugliams (≥ 12 metų)

Suaugusieji ir paaugliai (≥ 12 metų), kurių imunitetas nesutrikęs

Reikia vartoti 500 mg valacikloviro dozę vieną kartą per parą. Kai kuriems pacientams, kuriems epizodai kartojasi labai dažnai (³ 10 kartų per metus negydant), gali būti papildoma nauda 500 mg paros dozę padalinus ir suvartojus per du kartus (po 250 mg du kartus per parą). Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). Gydymą reikia pakartotinai peržiūrėti po 6‑12 mėnesių.

Suaugusieji, kuriems pasireiškia imunodeficitas

Reikia vartoti 500 mg valacikloviro dozę du kartus per parą. Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). Gydymą reikia pakartotinai peržiūrėti po 6‑12 mėnesių.

Citomegalovirusų (CMV) sukeltos infekcijos ir ligos profilaktika suaugusiesiems ir paaugliams (≥ 12 metų)

Valacikloviro dozė yra 2000 mg keturis kartus per parą. Gydymą reikia pradėti kiek galima anksčiau po organo persodinimo. Šią dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Paprastai gydymas trunka 90 parų, bet didelės rizikos grupės pacientus gali pririekti gydyti ilgiau.

Specialių grupių pacientai

Vaikai

Valacikloviro veiksmingumo tyrimų su jaunesniais kaip 12 metų vaikais neatlikta.

Senyvi pacientai

Reikia atsižvelgti į inkstų funkcijos sutrikimo galimumą senyviems pacientams ir atitinkamai mažinti dozę (žr. toliau skyrelį ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). Būtina vartoti pakankamai skysčių.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, valacikloviro rekomenduojama vartoti atsargiai. Būtina vartoti pakankamai skysčių. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, valacikloviro dozę reikia sumažinti taip, kaip parodyta toliau esančioje 1 lentelėje.

Pacientams, kuriems atliekamos protarpinės hemodializės, valacikloviro dozę reikia skirti po hemodializės seanso. Reikia dažnai tirti kreatinino klirensą, ypač laikotarpiais, kai inkstų funkcija greitai keičiasi, t. y. iš karto po inksto transplantacijos ar įsodinimo. Valacikloviro dozavimą reikia atitinkamai keisti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

1000 mg valacikloviro dozės tyrimai, kuriuose dalyvavo suaugę pacientai, parodė, kad pacientams, kurie serga lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze (palaikoma sintezės kepenyse funkcija), dozės keisti nereikia. Farmakokinetikos suaugusių pacientų, kurie serga sunkesne kepenų ciroze (sutrikusi sintezės kepenyse funkcija ir yra nuosruvio iš vartų venos į siteminę kraujotaką požymių) organizme duomenys nerodo, kad dozę reikėtų keisti. Vis dėlto klinikinė patirtis yra ribota. Dėl didesnių dozių (4000 mg ar daugiau per parą) žr. 4.4 skyriuje.

Lentelė Nr. 1. DOZAVIMO PRIDERINIMAS SUTRIKUS INKSTŲ FUNKCIJAI

Terapinė indikacija	Kreatinino klirensas (ml/min.)	Valacikloviro dozė a
Varicella-Zoster viruso (VZV) sukeltos infekcijos
Juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) gydymas suaugusiesiems, kurių imunitetas nesutrikęs, ir suaugusiesiems, kuriems yra imunodeficitas	³ 50 30‑49 10‑29 10	1000 mg tris kartus per parą 1000 mg du kartus per parą 1000 mg vieną kartą per parą 500 mg vieną kartą per parą
Herpes Simplex viruso (HSV) sukeltos infekcijos
HSV sukeltos infekcijos gydymas
- suaugusieji ir paaugliai, kurių imunitetas nesutrikęs	³ 30 < 30	500 mg du kartus per parą 500 mg vieną kartą per parą
- suaugusieji, kuriems yra imunodeficitas	³ 30 < 30	1000 mg du kartus per parą 1000 mg vieną kartą per parą
Lūpų pūslelinės (herpes labialis) gydymas suaugusiesiems ir paaugliams, kurių imunitetas nesutrikęs (alternatyvus 1 paros gydymo planas)	³ 50 30‑49 10‑29 < 10	2000 mg du kartus per vieną parą 1000 mg du kartus per vieną parą 500 mg du kartus per vieną parą 500 mg vienkartinė dozė
HSV sukeltos infekcijos slopinimas
- suaugusieji ir paaugliai, kurių imunitetas nesutrikęs	³ 30 < 30	500 mg vieną kartą per parą b 250 mg vieną kartą per parą
- suaugusieji, kuriems yra imunodeficitas	³ 30 < 30	500 mg du kartus per parą 500 mg vieną kartą per parą
Citomegaloviruso (CMV) sukeltos infekcijos
CMV profilaktika suaugusiesiems ir paaugliams, kuriems įsodintas solidinis organas	³ 75 50‑< 75 25‑< 50 10‑< 25 < 10 arba taikomos dializės	2000 mg keturis kartus per parą 1500 mg keturis kartus per parą 1500 mg tris kartus per parą 1500 mg du kartus per parą 1500 mg vieną kartą per parą

^a Pacientai, kuriems atliekamos protarpinės hemodializės, dozę reikia vartoti po dializės seanso dializės dieną.

^b HSV slopinimui nesutrikusio imuniteto asmenims, kuriems anksčiau epizodai kartojosi ³ 10 kartų per metus, vartojant 250 mg dozę du kartus per parą gali būti gaunami geresni rezultatai.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas valaciklovirui ar acikloviruai arba bet kuriai vaistinio preparato pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių).

 

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skysčių pusiausvyra organizme

Reikia pasirūpinti, kad pacientai, kuriems yra dehidracijos rizika, ypač senyvi, vartotų pakankamai skysčių.

Vartojimas ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi , ir senyviems pacientams

Acikloviras eliminuojamas klirenso per inkstus būdu, todėl pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, valacikloviro dozę reikia sumažinti (žr. 4.2 skyrių). Senyvų pacientų inkstų funkcija tikriausiai yra susilpnėjusi, todėl šios grupės pacientams reikia atsižvelgti į dozės sumažinimo būtinybę. Ir senyviems pacientams, ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, yra didesnė neurologinio nepageidaujamo poveikio atsiradimo rizika, taigi reikia atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toks poveikis. Praneštais atvejais, nutraukus gydymą, šios reakcijos paprastai išnykdavo (žr. 4.8 skyrių).

Didelių valacikloviro dozių vartojimas pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija arba kuriems persodintos kepenys

Duomenų apie didelių valacikloviro dozių (4000 mg ar daugiau per parą) vartojimą pacientams, kurie serga kepenų liga, nėra. Specialių valacikloviro tyrimų su pacientais, kuriems persodintos kepenys, neatlikta, todėl tokiems pacientams vartoti didesnes kaip 4000 mg dozes per parą reikia atsargiai.

Vartojimas gydant juosiančiąją pūslelinę

Reikia atidžiai stebėti klinikinį atsaką, ypač pacientų, kuriems yra imunodeficitas. Jeigu nusprendžiama, kad atsakas į per burną vartojamą vaistinį preparatą nepakankamas, apsvarsčius reikia gydyti į veną vartojamais antivirusiniais vaistiniais preparatais.

Pacientus, kurie serga komplikuota juosiančiąja pūsleline, t. y. tokius, kuriems pažeisti vidaus organai, juosiančioji pūslelinė yra išplitusi, yra motorinių neuropatijų, encefalitas ir cerebrovaskulinių komplikacijų, reikia gydyti į veną injekuojamais antivirusiniais vaistiniais preparatais.

Be to, pacientus, kuriems pasireiškia imunodeficitas ir akių pūslelinė arba pacientus, kuriems yra didelė ligos išplitimo ir vidaus organų pažaidos rizika, reikia gydyti į veną injekuojamais antivirusiniais vaistiniais preparatais.

Lytinių organų pūslelinės užkrato pernešimas

Pacientams reikia patarti, pradėjus gydymą antivirusiniais vaistiniais preparatais, vengti lytinių santykių, kol yra ligos simptomų. Slopinamojo gydymo antivirusiniais vaistiniais preparatais metu virusų išskyrimo dažnis reikšmingai sumažėja. Vis dėlto užkrėtimo rizika vis tiek išlieka. Todėl, taikant gydymą valacikloviru, pacientams rekomenduojama užsiimti saugesniais lytiniais santykiais.

Akių pūslelinės gydymas

Reikia atidžiai stebėti tokių pacientų organizmo atsaką. Jeigu manoma, kad vartojant vaistinį preparatą per burną, atsakas yra nepakankamas, reikia skirti gydymą į veną vartojamais antivirusiniais vaistiniais preparatais.

Vartojimas gydant CMV infekciją

Valacikloviro veiksmingumo duomenys, gauti gydant pacientus (~200), kuriems buvo atlikta transplantacija, ir buvo didelė CMV sukeltos ligos rizika (pvz., donoras CMV-teigiamas/recipientas CMV neigiamas arba taikomas įvadinis gydymas antitimocitiniu globulinu), rodo, kad valaciklovirą galima vartoti tik tiems pacientams, kuriems dėl saugumo negalima vartoti valgancikloviro ar gancikloviro.

Vartojant didelę valacikloviro dozę, kuri būtina CMV profilaktikai, gali dažniau kilti nepageidaujamų reiškinių, įskaitant CNS sutrikimus, nei vartojant mažas dozes pagal kitokias indikacijas (žr. 4.8 skyrių). Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda inkstų funkcijos pokyčių ir atitinkamai priderinti dozes (žr. 4.2 skyrių).

 

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Valaciklovirą reikia atsargiai vartoti kartu su toksinį poveikį inkstams sukeliančiais vaistiniais preparatais, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi. Gydymo metu reikia reguliariai sekti tokių pacientų inkstų funkciją. Tai tinka vartojant kartu su vaistu aminoglikozidų, organinių platinos preparatų, kontrastinių medžiagų, kurių sudėtyje yra jodo, metotreksato, pentamidino, foskarneto, ciklosporino ir takrolimuzo.

Daugiausia nepakitusio acikloviro eliminuojama su šlapimu aktyvios sekrecijos inkstų kanalėliuose būdu. Pavartojus 1000 mg valacikloviro dozę, dėl aktyvios acikloviro sekrecijos inkstų kanalėliuose slopinimo cimetidinas ar probenecidas sumažina acikloviro klirensą per inkstus ir padidina acikloviro AUC atitinkamai maždaug 25 % ir 45 %. Kartu su valacikloviru vartojami cimetidinas ir probenecidas padidino acikloviro AUC maždaug 65 %. Kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai (įskaitant, pavyzdžiui, tenofovirą), kurie konkuruoja arba slopina aktyvią sekreciją inkstų kanalėliuose, dėl šio mechanizmo gali didinti acikloviro koncentracijas. Panašiai ir valacikloviras gali didinti kartu vartojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Pacientams, kurių organizme vartojant valaciklovirą atsiranda didesnės acikloviro ekspozicijos (pvz., vartojant dozes juosiančiajai pūslelinei gydyti arba CMV profilaktikai), vartoti kartu vaistinius preparatus, kurie slopina aktyvią sekreciją inkstų kanalėliuose, reikia atsargiai.

Pastebėtas acikloviro ir mikofenolato motefilio (imunosupresanto, vartojamo pacientams po organo persodinimo) neveiklaus metabolito AUC padidėjimas minėtų vaistų deriniu gydomiems pacientams. Sveikiems savanoriams vartojant valaciklovirą kartu su mikofenolato mofetiliu, didžiausios koncentracijos ar AUC nepakito. Gydymo tokiu vaistinių preparatų deriniu klinikinė patirtis yra ribota.

 

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Riboti duomenys apie valacikloviro vartojimą ir vidutinis kiekis duomenų apie acikloviro vartojimą nėštumo metu sukaupti nėštumų registre (sukaupti duomenys apie moterų, kurios vartojo valaciklovirą arba aciklovirą [veiklusis valacikloviro metabolitas] per burną arba į veną, nėštumų baigtis). Atitinkamai 111 ir 1246 nėštumų baigtys (atitinkamai 29 ir 756 atvejais ekspozicija buvo pirmą nėštumo trimestrą) ir stebėjimas po vaistinio preparato patekimo į rinką apsigimimų rizikos padidėjimo ar toksinio poveikio vaisiui ar naujagimiui nerodo. Tyrimai su gyvūnais valacikloviro toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Valaciklovirą nėštumo metu vartoti galima tik tada, kai laukiama gydymo nauda persveria galimą riziką.

Žindymas

Svarbiausias valacikloviro metabolitas acikloviras prasiskverbia į motinos pieną. Vis dėlto vartojant gydomąsias valacikloviro dozes, poveikio žindomam naujagimiui ar kūdikiui nesitikima, nes naujagimio ar kūdikio nuryta dozė sudaro mažiau kaip 2 % į veną vartojamo acikloviro gydomosios dozės, kuria gydoma naujagimių pūslelinė (žr. 5.2 skyrių). Valaciklovirą žindymo laikotarpiu vartoti reikia atsargiai ir tik pagal klinikines indikacijas.

Vaisingumas

Per burną vartojamas valacikloviras nesutrikdė žiurkių vaisingumo. Vartojant dideles acikloviro dozes parenteriniu būdu, žiurkių ir šunų patinams nustatyta sėklidžių atrofija ir aspermatogenezė. Valacikloviro poveikio vaisingumui tyrimai su žmonėmis neatlikti, bet 20 pacientų po 6 mėnesių gydymo 400‑1000 mg acikloviro doze spermos ląstelių kiekio, judrumo ir morfologijos pokyčių nenustatyta.

 

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Sprendžiant apie paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir valacikloviro nepageidaujamų reakcijų charkteristiką. Be to, kenksmingo poveikio tokiai veiklai negalima numatyti pagal veikliosios medžiagos farmakologiją.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (NR), pacientus gydant valacikloviru bent pagal vieną indikaciją klinikinių tyrimų metu, buvo galvos skausmas ir pykinimas. Sunkesnės NR, pavyzdžiui, trombozinė trombocitopeninė purpura/hemolizinis ureminis sindromas, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas ir nervų sistemos sutrikimai išsamiau aptarti kituose charakteristikų santraukos skyriuose.

Nepageidaujamas poveikis išvardytas toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Nepageidaujamo poveikio atvejai suklasifikuoti remiantis tokiomis dažnio kategorijomis:
Labai dažni	³ 1/10
Dažni	nuo ³ 1/100 iki < 1/10
Nedažni	nuo ³ 1/1000 iki < 1/100
Reti	nuo ³ 1/10 000 iki < 1/1000
Labai reti	nuo < 1/10 000

NR dažniui įvertinti naudojami klinikinių tyrimų duomenys, jeigu klinikinių tyrimų duomenimis, reiškinys buvo susijęs su valacikloviru.

NR, kurios nustatytos po vaistinio preparato patekimo į rinką, bet nepasireiškė klinikinių tyrimų metu, dažnio kategorija apibūdinta mažiausia apytikriai apskaičiuota reikšme (,,trijų taisyklė“). NR, kurios buvo įvertintos kaip susijusios su valcikloviru ir buvo nustatytos po vaistinio preparato patekimo į rinką bei stebėtos klinikinių tyrimų metu, dažnio kategorija apibūdinta, naudojant klinikinių tyrimų duomenis. Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra duomenys apie 5855 tiriamuosius, kurie vartojo valaciklovirą klinikinių tyrimų metu pagal įvairias indikacijas (juosiančiajai pūslelinei gydyti, lytinių organų gydyti ar slopinti ir lūpų pūslelinei gydyti).

Klinikinių tyrimų duomenys

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni:	galvos skausmas.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni:	pykinimas.

 

Duomenys, gauti po vaistinio preparato patekimo į rinką

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni:	leukopenija, trombocitopenija.
Leukopenija dažniausiai diagnozuota pacientams, kuriems pasireiškia imunodeficitas.
Imuninės sistemos sutrikimai
Reti:	anafilaksija.
Psichikos ir nervų sistemos sutrikimai
Dažni:	galvos svaigimas.
Nedažni:	sumišimas, haliucinacijos, sąmonės pritemimas, drebulys, susijaudinimas.
Reti:	ataksija, artikuliuotos kalbos sutrikimas, traukuliai, encefalopatija, koma, psichozės simptomai, delyras.
Neurologiniai sutrikimai, kurie kartais būna sunkūs, gali būti susiję su encefalopatija, tai yra: sumišimas, susijaudinimas, traukuliai, haliucinacijos, koma. Šie reiškiniai dažniausiai būna trumpalaikiai ir pasireiškia pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu arba kuriems yra kitų polinkį nepageidaujamiems reiškiniams didinačių veiksnių (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems persodintas organas, vartojant dideles valacikloviro dozes (8000 mg per parą) CMV profilaktikai, neurologinių reakcijų pasireiškė dažniau, palyginti su mažesnių dozių vartojimu pagal kitas indikacijas.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Nedažni:	dusulys.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni:	vėmimas, viduriavimas.
Nedažni:	pilvo diskomfortas.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Nedažni:	grįžtamas kepenų funkcijos tyrimų rodmenų padidėjimas (pvz., bilirubino koncentracijos, kepenų fermentų).
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni:	išbėrimas, įskaitant padidėjusį jautrumą šviesai, niežulys.
Nedažni:	dilgėlinė.
Reti:	angioneurozinė edema.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni:	inkstų skausmas, hematurija (dažnai susijusi su kitais inkstų pakitimais).
Reti:	inkstų funkcijos sutrikimas, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas (ypač senyviems pacientams ar pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu ir vartoja didesnes už rekomenduojamas dozes).
Inkstų skausmas gali būti susijęs su inkstų funkcijos nepakankamumu.   Be to, pasitaikė acikloviro kristalų susiformavimo inkstų kanalėliuose atvejų. Reikia užtikrinti, kad pacientai gydymo metu vartotų pakankamai skysčių (žr. 4.4 skyrių).
Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus Gauta pranešimų apie inkstų funkcijos nepakankamumą, mikroangiopatinę hemolizinę anemiją ir trombocitopeniją (kartais šių reiškinių derinius) suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė sunkus imunodeficitas, ypač sergantiems progresavusia ŽIV liga, klinikinių tyrimų metu ilgą laiką vartojusiems dideles valacikloviro dozes (8000 mg per parą). Tokių reiškinių nustatyta ir pacientams, kurie nebuvo gydyti valacikloviru, bet buvo panaši pagrindinė arba gretutinė patologija.

 

4.9. Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Valacikloviro perdozavusiems pacientams pasireiškė ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas ir neurologiniai simptomai, įskaitant, sumišimą, haliucinacijas, susijaudinimą, sąmonės pritemimą ir komą. Gali pasireikšti pykinimas ar vėmimas. Kad nebūtų atsitiktinai perdozuota vaistinio preparato, reikia elgtis atsargiai. Daugelis iš praneštų atvejų buvo susiję su kartotiniu per didelių vaistinio preparato dozių vartojimu senyviems pacientams ir tokiems, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kadangi minėtiems pacientams nebuvo tinkamai sumažintas dozavimas.

Gydymas

Reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda toksinio poveikio požymių. Hemodializė labai padidina acikloviro šalinimą iš organizmo ir gali būti taikoma simptominio perdozavimo atvejais.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – nukleozidai ir nukleotidai, išskyrus atgalinės transkriptazės inhibitorius,

ATC kodas –J05AB11.

Veikimo mechanizmas

Antivirusinis vaistinis preparatas valacikloviras yra acikloviro L-valino esteris. Acikloviras yra purino (guanino) nukleozido darinys.

Valacikloviras greitai ir beveik visas žmogaus organizme konvertuojamas į aciklovirą ir valiną, greičiausiai veikiant fermentui valacikloviro hidrolazei.

Acikloviras yra specifinis herpes virusų inhibitorius, kuris in vitro slopina 1 ir 2 tipo herpes simplex virusus (HSV), varicella zoster virusus (VZV), citomegalovirusus (CMV), Epšteino-Baro virusus (EBV) ir žmogaus herpes 6 virusus (HHV-6). Acikloviras, kai tik fosforilinamas į aktyvią trifosfato formą, slopina herpes virusų DNR sintezę.

Pirmajai fosforilinimo stadijai būtinas aktyvus virusui specifinis fermentas. HSV, VZV ir EBV atvejais šis fermentas yra viruso timidino kinazė (TK), kurios būna tik virusu užkrėstose ląstelėse. CMV fosforilinimas yra specifinis, jis iš dalies vyksta per fosfotransferazės geno produktą UL97. Tai, kad acikloviro aktyvinimui būtinas virusui specifinis fermentas, žymia dalimi paaiškina vaistinio preparato selektyvumą.

Acikloviro fosforilinimo procesą užbaiga ląstelių kinazės (monofosfatą konvertuoja į trifosfatą). Acikloviro trifosfatas konkurenciniu būdu blokuoja virusų DNR polimerazę, ir dėl šio nukleozido darinio inkorporacijos į grandinę yra stabdomas jos formavimas, todėl slopinama virusų DNR sintezė, taigi blokuojama jų replikacija.

Farmakodinaminis poveikis

Virusų atsparumas aciklovirui dažniausiai pasireiškia dėl fenotipo, kuriam būdingas timidino kinazės trūkumas, kuris lemia nepageidautinų šeimininko organizme virusų atsiradimą. Nustatytas jautrumo aciklovirui sumažėjimas dėl vos pastebimų viruso timidino kinazės ar DNR polimerazės pokyčių. Tokių virusų virulentiškumas yra panašus į natūralių virusų.

Klinikiniai HSV ir VZV virusų, išskirtų iš pacientų, kuriems taikytas gydymas ar profilaktika acikloviru, organizmo, kultūrų stebėjimo tyrimai rodo, kad tuo atveju, kai šeiminio imunitetas nesutrikęs, aciklovirui atsparių virusų organizme atsiranda labai retai ir nedažnai jų nustatyta pacientams, kuriems pasireiškia sunkus imunodeficitas (pvz., kuriems persodintas parenchiminis organas ar kaulų čiulpai, taikoma vėžio chemoterapija arba užsikrėtusiems žmogaus imunodeficito virusu [ŽIV]).

Klinikiniai tyrimai

Varicella zoster virusų sukelta infekcija

Valacikloviras pagreitina skausmo mažėjimą: sumažina skausmo trukmę ir sumažina pacientų, kuriems pasireiškia su juosiančiąja pūsleline susijęs skausmas, kuris apima ūminę ir vyresniems kaip 50 metų pacientams ir poherpetinę neuralgiją, dalį. Valacikloviras mažina akių pūslelinės komplikacijų riziką.

Juosiančiosios pūslelinės atveju pacientams, kuriems pasireiškia imunodeficitas, paprastai skiriamas gydymas į veną. Vis dėlto riboti duomenys rodo VZV sukeltos infekcijos (juosiančiosios pūslelinės) gydymo valacikloviru klinikinę naudą kai kuriems pacientams, kuriems pasireiškia imunodeficitas, įskaitant pacientus, sergančius solidinių organų vėžiu, ŽIV, autoimuninėmis ligomis, limfoma, leukemija ir patyrusiems kamieninių ląstelių persodinimą.

Herpes simplex virusų sukelta infekcija

Valacikloviras HSV sukeltoms akių infekcijoms gydyti turi būti skiriamas pagal galiojančias gydymo gaires.

Lytinių organų pūslelinės gydymo ir slopinimo valacikloviru tyrimuose dalyvavo pacientai, kurie buvo užsikrėtę ir ŽIV, ir HSV, ir nustatyta CD4 kiekio mediana > 100 ląstelių/mm³. 500 mg valacikloviro dozė du kartus per parą geriau slopino epizodo pasikartojimo simptomus už 1000 mg dozę vieną kartą per parą. Epizodo pasikartojimo gydymas 1000 mg valacikloviro doze du kartus per parą pūslelinės epizodo trukmę veikė panašiai, kaip per burną vartojama 200 mg acikloviro dozė penkis kartus per parą. Valacikloviro tyrimų su pacientais, kuriems pasireiškia sunkus imunodeficitas, neatlikta.

Nustatytas kitų HSV sukeltų odos infekcijų gydymo valacikloviru veiksmingumas. Valacikloviras buvo veiksmingas gydant lūpų pūslelinę (herpes labialis), chemoterapijos ar spindulinio gydymo sukeltą mukozitą, HSV sukeltos veido pažaidos reaktyvinimą ir odos pūslelinės, būdingos sportininkams, dalyvaujantiems kontaktinėse sporto šakose (herpes gladiatorium). Remiantis ankstesne acikloviro vartojimo patirtimi, panašu, kad valacikloviras taip pat veiksmingai, kaip ir acikloviras, gydo daugiaformę eritemą, herpetinį išbėrimą ir herpetinį landuonį.

Nustatyta, kad valacikloviras mažina kitų suaugusiųjų, kurių imunitetas nesutrikęs, užkrėtimo lytinių organų pūsleline riziką, taikant slopinamąjį gydymą ir kartu naudojant saugių lytinių santykių priemones. Dvigubai aklu būdu atliktas placebu kontroliuojamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 1 484 heteroseksualių suaugusiųjų, kurių imunitetas nesutrikęs, poros ir vienas iš parterių buvo užsikrėtęs HSV‑2 infekcija. Tyrimo duomenys parodė reikšmingą užkrato perdavimo rizikos sumažėjimą: 75 % (simptominio HSV‑2 įgijimas), 50 % (HSV‑2 serokonversija) ir 48 % (bendro HSV‑2 užsikrėtimo) vartojant valaciklovirą, palyginti su placebu. Viruso išskyrimo poaibyje dalyvavusių tiriamųjų tarpe valacikloviras reikšmingai sumažino virusų išskyrimą 73 %, palyginti su placebu (papildomą informaciją apie užkrato perdavimo rizikos sumažėjimą žr. 4.4 skyriuje).

Citomegalovirusų sukelta infekcija (žr. 4.4 skyrių)

CMV profilaktika valacikloviru tiriamiesiems, kuriems buvo persodinti solidiniai organai (inkstai, širdis), retino ūminį organo atmetimą, oportunistines infekcijas ir kitų herpes virusų (HSV, VZV) sukeltas infekcijas. Tiesioginių palyginamųjų tyrimų, palyginančių su valgancikloviru, neatlikta, kad būtų galima nustatyti optimalias gydomąsias priemones pacientams po solidinio organo persodinimo operacijos.

 

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Valacikloviras yra acikloviro provaistas. Vartojant valaciklovirą, acikloviro biologinis prieinamumas yra maždaug 3,3‑5,5 kartų didesnis nei anksčiau buvo nustatyta per burną vartojant aciklovirą. Išgertas valacikloviras yra gerai absorbuojamas ir greitai beveik visas konvertuojamas į aciklovirą ir valiną. Šį metabolizmą greičiausiai veikia iš žmogaus kepenų išskirtas fermentas valacikloviro hidrolazė. Vartojant 1000 mg valacikloviro dozę, acikloviro biologinis prieinamumas yra 54 % ir nesumažėja, vartojant vaistinį preparatą su maistu. Valacikloviro farmakokinetika nėra proporcinga dozei. Didinant dozę, absorbcijos greitis ir apimtis mažėja, dėl to vartojant gydomąsias vaistinio preparato dozes, C_max didėjimas nėra proporcingas dozei, o vartojant didesnes kaip 500 mg dozę, biologinis prieinamumas sumažėja. Acikloviro farmakokinetikos (FK) rodmenys sveikų tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali, pavartojusių vienkartinę 250‑2000 mg valacikloviro dozę, organizme parodyti toliau esančioje lentelėje.

Acikloviro FK rodmuo	250 mg (n = 15)	500 mg (n = 15)	1000 mg (n = 15)	2000 mg (n = 8)
Cmax	mikrogramai/ml	2,20 ± 0,38	3,37 ± 0,95	5,20 ± 1,92	8,30 ± 1,43
tmax	valandos (val.)	0,75 (0,75–1,5)	1,0 (0,75–2,5)	2,0 (0,75–3,0)	2,0 (1,5–3,0)
AUC	val.mikrogramai/ml	5,50 ± 0,82	11,1 ± 1,75	18,9 ± 4,51	29,5 ± 6,36

C_max = didžiausia koncentracija; t_max = laikas, per kurį atsiranda didžiausia koncentracija; AUC = plotas po koncentracijų laiko atžvilgiu kreive. C_max ir AUC rodmenys: nurodomas vidurkis ± standartinis nuokrypis. t_max rodmuo: nurodytas vidurkis ir ribos.

Didžiausia nepakitusio valacikloviro koncentracija plazmoje sudarė tik maždaug 4 % didžiausios acikloviro koncentracijos ir atsirado, praėjus vidutiniškai 30‑100 min. po dozės išgėrimo, o praėjus 3 val. po dozės pavartojimo, buvo ties išmatuojamų koncentracijų riba arba mažesnė. Vartojant vienkartines ar kartotines vaistinio preparato dozes, valacikloviro ir acikloviro farmakokinetinės savybės yra panašios. Herpes zoster, herpes simplex ar ŽIV infekcija reikšmingos įtakos per burną vartojamų valacikloviro ir acikloviro farmakokinetikai neturi, palyginti su sveikų suaugusiųjų. Pacientų, kuriems persodintas organas, vartojančių 2000 mg valacikloviro dozę 4 kartus per parą, organizme didžiausia acikloviro koncentracija buvo panaši į sveikų savanorių, vartojusių tokią pat dozę. Buvo nustatytas pastebimai didesnis paros AUC.

Pasiskirstymas

Labai maža dalis valacikloviro (15 %) prisijungia prie plazmos baltymų. Prasiskverbimas į smegenų skystį, nustatytas pagal AUC smegenų skystyje ir plazmoje santykį, nepriklauso nuo inkstų funkcijos. Prasiskverbia maždaug 25 % acikloviro ir metabolito 8-OH-ACV bei maždaug 2,5 % metabolito CMMG.

Metabolizmas

Išgertas valacikloviras konvertuojamas į aciklovirą ir L‑valiną pirmojo prasiskverbimo per žarnas ir (arba) kepenis metu. Maža dalis acikloviro konvertuojama į metabolitą 9(karboksimetoksi)metilguaniną (CMMG), veikiant alkoholdehidrogenazei ir aldehidehidrogenazei, ir į 8‑hidroksiaciklovirą (8‑OH‑ACV), veikiant aldehidoksidazei. Maždaug 88 % visos ekspozicijos plazmoje susiję su acikloviru, 11 % su CMMG ir 1 % su 8‑OH‑ACV. Nei valacikloviro, nei acikloviro metabolizmo neveikia citochromo P450 izofermentai.

Eliminacija

Valacikloviras eliminuojamas su šlapimu daugiausia acikloviro (daugiau kaip 80 % šalinamos dozės) ir acikloviro metabolito CMMG (maždaug 14 % šalinamos dozės) pavidalu. Šlapime aptiktas tik mažas kiekis metabolito 8-OH-ACV (< 2 % šalinamos dozės). Mažiau kaip 1 % pavartotos valacikloviro dozės šalinama su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Vartojant vienkartinę ar kartotines valacikloviro dozes, acikloviro pusinės eliminacijos periodas iš pacientų, kurių inkstų funkcija normali, plazmos trunka maždaug 3 val.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Acikloviro eliminacija priklauso nuo inkstų funkcijos ir, sunkėjant inkstų funkcijos sutrikimui, acikloviro ekspozicija didėja. Pavartojus valacikloviro, vidutinis pusinės eliminacijos periodas iš pacientų, kurie serga galutinės stadijos inkstų funkcijos sutrikimu, plazmos trunka maždaug 14 val., palyginti su 3 val. iš pacientų, kurių inkstų funkcija normali (žr. 4.2 skyrių).

Buvo įvertinta acikloviro ir jo metabolitų CMMG ir 8-OH-ACV ekspozicija plazmoje ir smegenų skystyje pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant kartotines valacikloviro dozes 6 tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali (vidutinis kreatinino klirensas 111 ml/min., ribos 91‑144 ml/min.), vartojusių 2000 mg dozę kas 6 valandas, organizme ir 3 tiriamųjų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (vidutinis KL_kreatinino 26 ml/min., ribos 17‑31 ml/min.), vartojusių 1500 mg dozę kas 12 valandų, organizme. Acikloviro, CMMG ir 8-OH-ACV koncentracijos plazmoje ir smegenų skystyje buvo vidutiniškai atitinkamai 2, 4 ir 5‑6 kartus didesnės pacientų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme, palyginti su pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Farmakokinetikos duomenys rodo, kad dėl kepenų funkcijos sutrikimo mažėja valacikloviro konversijos į aciklovirą greitis, bet ne apimtis. Acikloviro pusinis eliminacijos periodas nepakinta.

Nėščios moterys

Valacikloviro ir acikloviro farmakokinetikos tyrimai vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu rodo, kad nėštumas neturi įtakos valacikloviro farmakokinetikai.

Prasiskverbimas į motinos pieną

Išgėrus 500 mg valacikloviro dozę, didžiausia acikloviro koncentracija motinos piene (C_max) sudarė nuo 0,5 iki 2,3 (mediana 1,4) acikloviro koncentracijos motinos serume. Vidutinė acikloviro koncentracija motinos piene buvo 2,24 mikrogramo/ml (9,95 mikromoliai/l). Motinai vartojant 500 mg valacikloviro dozę du kartus per parą, žindomo kūdikio organizme atsiras tokia ekspozicija, kaip kasdien per burną vartojant maždaug 0,61 mg/kg acikloviro paros dozę. Pusinis eliminacijos periodas iš motinos pieno buvo panašus į pusinį eliminacijos periodą iš serumo. Nepakitusio valacikloviro motinos serume, motinos piene ar kūdikio šlapime neaptikta.

 

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Sugirdytas valacikloviras neveikė žiurkių patinų ar patelių vislumo.

Valacikloviras nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams. Beveik visas valacikloviras konvertuojamas į aciklovirą. Atliekant tarptautiniu mastu pripažintus mėginius, acikloviro sušvirkštimas po oda nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams. Be to, tyrimų su žiurkėmis metu, švirkščiant po oda dozes, kurias vartojant plazmoje atsiranda 100 mikrogramų/ml acikloviro koncentracija (> 10 kartų didesnė nei vienkartinę 2000 mg valacikloviro dozę pavartojusio žmogaus, kurio inkstų funkcija normali, organizme), nustatyta žiurkių vaisiaus apsigimimų ir toksinis poveikis patelėms.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry White Y-5-7068:

Hipromeliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Hipromeliozė

 

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3. Tinkamumo laikas

30 mėnesių

 

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

 

6.5. Pakuotė ir jos turinys

PVC/ aliuminio lizdinės plokštelės

HDPE tablečių talpyklės su sandariu LDPE dangteliu.

Pakuotės dydis

500 mg tabletės

Lizdinių plokštelių pakuotė: 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Tablečių talpyklė: 10, 30, 100 arba 250 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikanti vietinių reikalavimų.