Venlafaxine Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Venlafaxine Actavis 37,5 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Venlafaxine Actavis 37,5 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės

Vienoje kapsulėje yra venlafaksino hidrochlorido, atitinkančio 37,5 mg venlafaksino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

sacharozė: ne daugiau kaip 46,35 mg

ponso 4R raudonasis (E124): 0,0267 mg

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Pailginto atpalaidavimo kietoji kapsulė.

Venlafaxine Actavis 37,5 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės:

Kapsulė yra „3“ dydžio, jos korpusas skaidrus, dangtelis oranžinis. Viduje yra baltų arba beveik baltų granulių. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

• Didžiosios depresijos epizodų gydymas.
• Didžiosios depresijos epizodų pasikartojimo prevencija.
• Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymas.
• Socialinio nerimo sutrikimo gydymas.
• Panikos sutrikimo, pasireiškiančio su agorafobija arba be jos, gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Didžiosios depresijos epizodai

Rekomenduojama pradinė pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozė yra 75 mg, vartojama kartą per parą. Pacientams, kuriems pradinė 75 mg paros dozė nėra pakankamai veiksminga, paros dozę gali prireikti padidinti iki maksimalios 375 mg dozės. Dozę galima didinti kas 2 savaites ar rečiau. Jei kliniškai pateisinama dėl simptomų sunkumo, dozę galima didinti dažniau, bet su ne mažesne kaip 4 dienų pertrauka.

Dėl su doze susijusio nepageidaujamo poveikio rizikos dozę galima didinti tik atlikus klinikinį įvertinimą (žr. 4.4 skyrių). Reikia išlaikyti mažiausią veiksmingą dozę.

Pacientus reikia gydyti pakankamai ilgą laiką, paprastai kelis mėnesius ar ilgiau. Kiekvieno paciento gydymą reikia reguliariai pakartotinai įvertinti. Didžiosios depresijos (DD) epizodų pasikartojimams išvengti taip pat gali prireikti ir ilgesnio gydymo. Dažniausiai DD epizodų pasikartojimams išvengti rekomenduojama tokia pati dozė, kokia skiriama esamam epizodui gydyti.

Pasiekus remisiją, vaistinius preparatus nuo depresijos reikia ir toliau vartoti ne mažiau kaip 6 mėn.

Generalizuoto nerimo sutrikimas

Pradinė rekomenduojama pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozė yra 75 mg, vartojama kartą per parą. Pacientams, kuriems pradinė 75 mg paros dozė nėra pakankamai veiksminga, paros dozę gali prireikti padidinti iki maksimalios 225 mg per parą. Dozę galima didinti kas 2 savaites ar rečiau.

Dėl su doze susijusio nepageidaujamo poveikio rizikos dozę galima didinti tik atlikus klinikinį įvertinimą (žr. 4.4 skyrių). Reikia išlaikyti mažiausią veiksmingą dozę.

Pacientus reikia gydyti pakankamai ilgą laiką, paprastai kelis mėnesius ar ilgiau. Kiekvieno paciento gydymą reikia periodiškai kartotinai įvertinti.

Socialinio nerimo sutrikimas

Rekomenduojama pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozė yra 75 mg kartą per parą. Neįrodyta, kad nuo didesnių dozių paciento būklė labiau pagerėtų.

Tačiau individualiais atvejais, kai pradinė 75 mg paros dozė nėra pakankamai veiksminga, paros dozę galima didinti iki maksimalios – 225 mg per parą. Dozę galima didinti kas 2 savaites ar rečiau.

Dėl su doze susijusio nepageidaujamo poveikio rizikos dozę galima didinti tik atlikus klinikinį įvertinimą (žr. 4.4 skyrių). Reikia išlaikyti mažiausią veiksmingą dozę.

Pacientus reikia gydyti pakankamai ilgą laiką, paprastai kelis mėnesius ar ilgiau. Kiekvieno paciento gydymą reikia periodiškai kartotinai įvertinti.

Panikos sutrikimas

Rekomenduojama 7 paras vartoti po 37,5 mg pailginto atpalaidavimo venlafaksino per parą, tada paros dozę padidinti iki 75 mg. Pacientams, kuriems pradinė 75 mg paros dozė nėra pakankamai veiksminga, paros dozę gali prireikti padidinti iki maksimalios 225 mg per parą. Dozę galima didinti kas 2 savaites ar rečiau.

Dėl su doze susijusio nepageidaujamo poveikio rizikos dozę galima didinti tik atlikus klinikinį įvertinimą (žr. 4.4 skyrių). Reikia išlaikyti mažiausią veiksmingą dozę.

Pacientus reikia gydyti pakankamai ilgą laiką, paprastai kelis mėnesius ar ilgiau. Kiekvieno paciento gydymą reikia periodiškai kartotinai įvertinti.

Senyviems pacientams

Manoma, kad specialiai, atsižvelgiant tik į paciento amžių, venlafaksino dozės koreguoti nereikia. Tačiau pagyvenusius pacientus reikia gydyti atsargiai (pvz., dėl inkstų funkcijos sutrikimo galimybės, galimų su amžiumi atsirandančių neuromediatorių jautrumo ir afiniškumo pakitimų). Visada reikia skirti mažiausią veiksmingą dozę; prireikus didinti dozę, pacientą reikia atidžiai stebėti.

Vaikų populiacija (vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams)

Venlafaksino nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad venlafaksinas veiksmingas didžiosios depresijos sutrikimu sergantiems vaikams ir paaugliams, todėl venlafaksino vartojimas šiems pacientams nėra pagrįstas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Duomenų apie venlafaksino vartojimo kitoms indikacijoms jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams saugumą ir veiksmingumą nėra.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, bendrai rekomenduojama venlafaksino paros dozę sumažinti 50 %. Tačiau dėl galimo individualaus klirenso kintamumo šiems pacientams gali prireikti dozę parinkti individualiai.

Duomenų apie vartojimą pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Reikalingas atsargumas ir gali prireikti mažinti dozę daugiau kaip 50 %. Gydant pacientus, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, reikia įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Nors pacientams, kuriems nustatytas 30–70 ml per minutę glomerulų filtracijos greitis (GFG), dozės keisti nereikia, šį medikamentą vartoti reikia atsargiai. Pacientams, kuriems reikalinga hemodializė, ir pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.), dozę reikia sumažinti 50 %. Dėl individualaus klirenso kintamumo šiems pacientams gali prireikti dozę parinkti individualiai.

Nutraukus venlafaksino vartojimą pastebėti simptomai

Reikia vengti nutraukti vartojimą staiga. Siekiant sumažinti nutraukimo reakcijų riziką, nutraukiant venlafaksino vartojimą, dozę reikia sumažinti pamažu, ne mažiau kaip per 1–2 savaites (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Jei sumažinus dozę arba nutraukus gydymą pasireiškia netoleruojamų simptomų, tuomet gali prireikti vėl pradėti taikyti anksčiau skirtą dozę. Po to gydytojas dozę gali mažinti, bet lėčiau.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Pailginto atpalaidavimo venlafaksino kapsules rekomenduojama vartoti valgant, kasdien maždaug tuo pačiu metu. Kapsulę būtina nuryti nepažeistą, užsigeriant skysčiu. Kapsulės negalima dalyti, traiškyti, kramtyti ar tirpinti vandenyje.

Vietoj anksčiau vartotų tiesioginio atpalaidavimo venlafaksino tablečių pacientams galima skirti pailginto atpalaidavimo kapsules, taikant artimiausią lygiavertę paros dozę. Pavyzdžiui, vietoj du kartus per parą vartojamų greito atpalaidavimo venlafaksino 37,5 mg tablečių galima skirti kartą per parą vartoti pailginto atpalaidavimo 75 mg kapsules. Dozę gali prireikti koreguoti individualiai.

Pailginto atpalaidavimo venlafaksino kapsulėse yra sferinių dalelių, lėtai atpalaiduojančių veikliąją medžiagą virškinimo trakte. Netirpi šių sferinių dalelių sudėtinė dalis pašalinama su išmatomis. 

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su negrįžtamojo poveikio monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI) kontraindikuotinas dėl pavojaus, kad gali pasireikšti serotonino sindromas su tokiais simptomais, kaip ažitacija, tremoras ir hipertermija. Nutraukus gydymą negrįžtamojo poveikio MAOI, gydymą venlafaksinu galima pradėti ne anksčiau kaip po 14 dienų.

Venlafaksino vartojimą reikia nutraukti likus ne mažiau kaip 7 dienoms iki negrįžtamojo poveikio MAOI vartojimo pradžios (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Savižudybė ir (arba) mintys apie savižudybę arba būklės pablogėjimas

Depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai pagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Kiti psichikos sutrikimai, kurie gydomi Venlafaxine Actavis, irgi gali būti susiję su padidėjusiu su savižudybe siejamų reiškinių pavojumi. Be to, sergantys šiomis ligomis gali sirgti ir didžiąja depresija. Taigi gydant kitais psichikos sutrikimais sergančius ligonius, reikia laikytis tų pačių atsargumo priemonių, kaip ir gydant sergančius didžiąja depresija.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe siejamų reiškinių, ir tiems, kurie prieš pradedant gydymą dažnai galvojo apie savižudybę, yra didesnė mąstymo apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika, todėl šiuos pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę psichikos sutrikimais sergantys pacientai, metaanalizės duomenys parodė, kad jaunesniems kaip 25 metų pacientams vartojant antidepresantus su savižudybe siejamo elgesio rizika yra didesnė, lyginant su placebu.

Gydant vaistiniais preparatais pacientus, ypač priklausančius didelės rizikos grupei, būtina atidžiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant dozę. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad stebėtų, ar būklė nesunkėja, ar neatsiranda su savižudybe siejamo elgesio ir mąstymo apie savižudybę apraiškų, neįprastų elgesio pokyčių. Pastebėjus minėtus pokyčius, patariama nedelsiant kreiptis į medicinos specialistus.

Vaikų populiacija

Venlafaksino negalima vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams gydyti. Klinikinių tyrimų metu su savižudybe susijusi elgsena (mėginimai žudytis ir mintys apie savižudybę) bei priešiškumas (visų pirma agresija, priešiškas elgesys ir pyktis) buvo dažniau nustatytas vaikams ir paaugliams, kurie vartojo antidepresantus, o ne placebą. Jei, esant klinikinei būtinybei, vis dėlto priimamas sprendimas gydyti, reikia atidžiai stebėti, ar pacientui nepasireiškia suicidiniai simptomai. Taip pat nėra duomenų apie ilgalaikio vartojimo saugumą vaikų ir paauglių augimo, brendimo ir pažinimo bei elgesio raidos požiūriu.

Serotonino sindromas

Kaip ir vartojant kitus serotonerginius vaistinius preparatus, vartojant venlafaksiną gali pasireikšti gyvybei pavojingą būklė – serotonino sindromas, ypač kartu vartojant kitus preparatus, kurie gali paveikti serotonerginę neurotransmisinę sistemą (įskaitant triptanus, SSRI, SNRI, litį, sibutraminą, jonažolės (Hypericum perforatum) preparatus, fentanilį ir jo analogus, tramadolį, dekstrometorfaną, tapentadolį, petidiną, metadoną ir pentazociną), serotonino metabolizmą įtakojančius vaistinius preparatus, tokius kaip MAO inhibitoriai, pvz., metileno mėlis; serotonino pirmtakus (tokius kaip triptofano papildus) ar antipsichotikus bei kitus dopamino antagonistus (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Serotonino sindromo simptomai gali pasireikšti psichinės būklės pakitimais (pvz., ažitacija, haliucinacijomis, koma), autonominiu nestabilumu (pvz., tachikardija, nepastoviu kraujospūdžiu, hipertermija), nervų ir raumenų sutrikimais (pvz., hiperrefleksija, koordinacijos sutrikimais) ir (arba) virškinimo trakto simptomais (pvz., pykinimu, vėmimu, viduriavimu). Sunkiausios formos serotonino sindromas gali būti panašus į PNS, kuris pasireiškia hipertermija, raumenų rigidiškumu, autonominės nervų sistemos nestabilumu su greita gyvybinių požymių kaita bei psichinės būklės pokyčiais.

Jeigu nusprendžiama, kad dėl klinikinės būklės venlafaksiną būtina vartoti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais, kurie gali veikti serotoninerginės ir (arba) dopaminerginės nervinio impulso pernašos sistemas, pacientą rekomenduojama atidžiai stebėti, ypač gydymo pradžioje ir dozės didinimo metu.

Venlafaksino nerekomenduojama vartoti kartu su serotonino pirmtakais (triptofano papildais).

Uždaro kampo glaukoma

Vartojant venlafaksiną, gali pasireikšti midriazė. Pacientus, kurių padidėjęs akispūdis arba kuriems gresia ūminė uždaro kampo glaukoma, rekomenduojama atidžiai stebėti.

Kraujo spaudimas

Vartojant venlafaksiną, dažnai pastebimas su doze susijęs kraujospūdžio padidėjimas. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, kai kuriais atvejais nustatytas labai padidėjęs kraujospūdis, reikalaujantis neatidėliotino gydymo. Prieš pradedant gydymą, visus pacientus reikia atidžiai tikrinti, ar jiems nėra padidėjęs kraujospūdis, ir esama hipertenzija turi būti sureguliuota. Pradėjus gydymą ir padidinus dozę, kraujo spaudimą reikia tikrinti reguliariai. Atsargiai vaistinį preparatą reikia skirti pacientams, kuriems padidėjęs kraujospūdis gali pasunkinti gretutines ligas, pvz., kai yra sutrikusi širdies veikla.

Širdies susitraukimų dažnis

Gali padažnėti širdies susitraukimai, ypač vartojant didesnes dozes. Atsargiai reikia skirti pacientams, kuriems padažnėjęs širdies susitraukimų dažnis gali pasunkinti gretutines ligas.

Širdies liga ir aritmijos rizika

Venlafaksino vartojimas netirtas pacientams, kurie neseniai patyrė miokardo infarktą arba sirgo nestabilia širdies liga. Todėl šiems pacientams preparatą reikia skirti atsargiai.

Preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie QTc intervalo pailgėjimą, Torsades de Pointes, skilvelių tachikardiją ir mirtinos širdies aritmijos atvejus vartojant venlafaksiną, ypač perdozavus ar esant kitiems QTc pailgėjimo/TdP rizikos veiksniams. Prieš skiriant venlafaksiną pacientams, kuriems yra didelė sunkios širdies aritmijos ar QTc pailgėjimo rizika, reikia pasverti rizikos ir naudos santykį.

Traukuliai

Vartojant venlafaksiną gali pasireikšti traukuliai. Pacientams, kuriems yra buvę traukuliai, venlafaksiną, kaip ir visus antidepresantus, reikia skirti atsargiai; šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti. Jei pacientui pasireiškė traukuliai, gydymą reikia nutraukti.

Hiponatremija

Vartojant venlafaksiną, gali pasireikšti hiponatremija ir (arba) antidiurezinio hormono sekrecijos nepakankamumo sindromas (angl. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone, SIADH). Dažniausiai šis sindromas pasireiškė pacientams, kuriems buvo sumažėjęs skysčių kiekis arba dehidruotiems. Ši rizika yra didesnė pagyvenusio amžiaus pacientams, diuretikus vartojantiems pacientams ir pacientams, kuriems yra sumažėjęs skysčių kiekis dėl kitų priežasčių. 

Nenormalus kraujavimas

Serotonino pasisavinimą slopinantys vaistiniai preparatai gali slopinti trombocitų aktyvumą. Su SSRI ir SNRI vartojimu susiję reiškiniai apima nuo ekchimozių, hematomų, epistaksio ir petechijų iki virškinamojo trakto ir gyvybei grėsmingų hemoragijų venlafaksiną vartojantiems pacientams hemoragijų rizika gali būti didesnė. Venlafaksiną, kaip ir kitus serotonino reabsorbcijos inhibitorius, kraujuoti linkusiems pacientams, taip pat antikoaguliantus ir trombocitų inhibitorius vartojantiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Cholesterolio kiekis serume

Kliniškai reikšmingas cholesterolio kiekio serume padidėjimas nustatytas 5,3 % venlafaksiną vartojusių pacientų ir 0,0 % placebą vartojusių pacientų, kurie placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu buvo gydomi ne mažiau kaip 3 mėnesius. Taikant ilgalaikį gydymą, reikia sekti cholesterolio kiekį serume.

Vartojimas kartu su svorį mažinančiais preparatais

Venlafaksino vartojimo kartu su svorį mažinančiais preparatais, įskaitant fenterminą, saugumas ir veiksmingumas netirtas. Vartoti venlafaksiną kartu su svorį mažinančiais preparatais nerekomenduojama. Venlafaksinas nėra skirtas vartoti svoriui mažinti atskirai arba kartu su kitais preparatais.

Manija/hipomanija

Nedidelei daliai nuotaikos sutrikimų turinčių pacientų, kurie vartojo antidepresantus, įskaitant venlafaksiną, gali pasireikšti manija ir (arba) hipomanija. Venlafaksiną, kaip ir kitus antidepresantus, pacientams reikia skirti atsargiai, jei jiems arba jų šeimos nariams yra buvę bipolinio sutrikimo atvejų.

Agresija

Nedidelei daliai pacientų, kurie vartojo antidepresantus, įskaitant venlafaksiną, gali pasireikšti agresija. Ji gali pasireikšti pradedant vartoti, keičiant dozes ir nutraukiant vartojimą.

Pacientams, kuriems buvo pasireiškusi agresija, venlafaksiną, kaip ir visus antidepresantus, reikia skirti atsargiai.

Gydymo nutraukimas

Nutraukiant gydymą nutraukimo simptomai pasireiškia dažnai, ypač jei nutraukiama staiga (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu, nutraukiant gydymą (dozės mažinimo laikotarpiu ir po jo), nepageidaujami reiškiniai pasireiškė maždaug 31 % venlafaksiną vartojusių pacientų ir 17 % placebą vartojusių pacientų.

Nutraukimo simptomų atsiradimo rizika gali priklausyti nuo kelių veiksnių, įskaitant gydymo trukmę ir dozę bei dozės mažinimo greitį. Dažniausiai pasireiškė šios reakcijos: svaigulys, sensoriniai sutrikimai (įskaitant paresteziją), miego sutrikimai (įskaitant nemigą ir ryškius sapnus), ažitacija ar nerimas, pykinimas ir (arba) vėmimas, tremoras ir galvos skausmas. Bendrai šie simptomai yra lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs. Paprastai simptomai pasireiškia per kelias pirmąsias dienas po gydymo nutraukimo, tačiau labai retai tokie simptomai buvo nustatyti pacientams, kurie netyčia praleido dozę. Bendrai šie simptomai savaime praeina ir paprastai išnyksta per 2 savaites, nors kai kuriems asmenims jie gali likti ilgiau (2–3 mėnesius ar ilgiau). Todėl rekomenduojama, baigiant gydymą, venlafaksino dozę per kelias savaites ar mėnesius, atsižvelgiant į paciento poreikius, laipsniškai mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Akatizija/psichomotorinis neramumas

Vartojant venlafaksiną pasireiškė akatizija, kuriai būdingas subjektyviai nemalonus ar kankinantis neramumas ir poreikis judėti, kuriuos dažnai lydi nesugebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Dažniausiai tai pasireiškia per kelias pirmąsias gydymo savaites. Pacientams, kuriems pasireiškia šie simptomai, dozės didinimas gali pakenkti.

Burnos sausumas

Burnos sausumas nustatytas 10 % venlafaksiną vartojusių pacientų. Tai gali padidinti karieso riziką, todėl pacientus reikia informuoti apie dantų higienos svarbą. 

Cukrinis diabetas

Cukriniu diabetu sergantiems pacientams gydymas SSRI ar venlafaxinu gali paveikti glikeminę kontrolę. Gali tekti koreguoti insulino ir/ar kito vartojamo per burną antidiabetinio vaistinio preparato dozę.

Klaidingi laboratorinių tyrimų duomenys

Venlafaksiną vartojantiems pacientams nustatyti klaidingi teigiami fenciklinui ir amfetaminui šlapimo tyrimų duomenys. Tai įvyksta dėl tyrimo metodų specifiškumo trūkumo. Nutraukus gydymą venlafaksinu, tyrimų rezultatai gali išlikti klaidingai teigiami dar keletą dienų. Patvirtinamieji tyrimai, tokie kaip dujinė chromatografija ar spektrofotometrija, atskirs venlafaksiną nuo fenciklino ir amfetamino.   

Venlafaxine Actavis 37,5 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės

Kapsulės korpuse esanti pagalbinė medžiaga ponso 4R raudonasis (E124) gali sukelti alergines reakcijas. Kapsulės sudėtyje yra sacharozės, todėl pacientams, kuriems yra paveldėtas fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoaminooksidazės inhibitoriai (MAOI)

Negrįžtamojo poveikio neselektyvūs MAOI

Venlafaksino vartoti kartu su negrįžtamojo poveikio neselektyviais MAOI  negalima. Nutraukus gydymą negrįžtamojo poveikio neselektyviais MAOI, gydymą venlafaksinu galima pradėti ne anksčiau kaip po 14 parų. Venlafaksino vartojimą reikia užbaigti likus ne mažiau kaip 7 dienoms iki negrįžtamojo poveikio neselektyvių MAOI vartojimo pradžios (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Grįžtamojo poveikio selektyvus MAO-A inhibitorius (moklobemidas)

Dėl serotonino sindromo rizikos venlafaksino vartoti kartu su grįžtamojo poveikio selektyviais MAOI, pvz., moklobemidu, nerekomenduojama. Po gydymo grįžtamojo poveikio MAO inhibitoriumi, prieš pradedant gydymą venlafaksinu gali būti taikomas trumpesnis nei 14 dienų nutraukimo laikotarpis. Venlafaksino vartojimą rekomenduojama nutraukti likus ne mažiau kaip 7 dienoms iki grįžtamojo poveikio MAOI vartojimo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Grįžtamojo poveikio neselektyvūs MAOI (linezolidas)

Antibiotikas linezolidas yra silpnas grįžtamojo poveikio neselektyvus MAOI; šio preparato negalima skirti venlafaksinu gydomiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurie neseniai nutraukė MAOI vartojimą ir pradėjo vartoti venlafaksiną arba kuriems, prieš pradedant vartoti MAOI, neseniai buvo nutrauktas gydymas venlafaksinu, pasireiškė sunkios nepageidaujamos reakcijos: tremoras, mioklonija, profuzinis prakaitavimas, pykinimas, vėmimas, raudonis, svaigulys ir hipertermija su panašiais į piktybinio neurolepsinio sindromo simptomais, traukuliai ir mirtis.

Serotonino sindromas

Kaip ir vartojant kitus serotonerginius preparatus, vartojant venlafaksiną, gali pasireikšti serotonino sindromas (potencialiai gyvybei pavojinga būklė), ypač kartu vartojant kitus preparatus, kurie gali veikti serotonerginę neuromediatorių sistemą (įskaitant triptanus, SSRI, SNRI, litį, sibutraminą, tramadolį arba jonažolę [Hypericum perforatum], fentanilį ir jo analogus, tramadolį, dekstrametorfaną, tapentadolį, petidiną, metadoną ir pentazociną), vaistinius preparatus, kurie trikdo serotonino metabolizmą (įskaitant MAOI, pvz., metileno mėlį), arba serotonino pirmtakus (pvz., triptofano papildus) ar antipsichotikus ar kitus dopamino antagonistus (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Jei venlafaksino vartojimas kartu su SSRI, SNRI arba serotonino receptorių agonistu (triptanu) yra kliniškai pateisinamas, patartina atidžiai stebėti pacientą, ypač pradėjus gydymą ir didinant dozę. Vartoti venlafaksiną kartu su serotonino pirmtakais (pvz., triptofano papildais) nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

CNS veikiančios medžiagos

Venlafaksino vartojimo kartu su kitomis CNS veikiančiomis medžiagomis rizika sistemiškai netirta. Todėl kartu su kitais CNS veikiančiais preparatais venlafaksiną reikia vartoti atsargiai.

Etanolis

Nustatyta, kad venlafaksinas nesunkina etanolio sukeliamo protinių ir motorinių įgūdžių sutrikimo. Tačiau, kaip ir vartojant kitas CNS veikiančias medžiagas, pacientams reikia patarti nevartoti alkoholinių gėrimų.

QT intervalą ilginantys vaistiniai preparatai

QT intervalo pailgėjimo rizika ir/ar skilvelio aritmijų (pvz., TdP) rizika didėja, kartu vartojant QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų. Reikia vengti skirti šių vaistinių preparatų drauge (žr. 4.4 skyrių).

Galimos vaistinių preparatų klasės:

• I ir II klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz., chinidinas, amjodaronas , sotalolis, dofetilidas)
• kai kurie antipsichotikai (pvz., tioridazinas)
• kai kurie makrolidai (pvz., eritromicinas)
• kai kurie antihistamininiai vaistai kai kurie chinolono o grupės antibiotikai (pvz., moksifloksacinas)

Aukščiau pateiktas sąrašas nėra išsamus, tad reikėtų vengti kitų atskirai paimtų vaistinių preparatų, apie kuriuos žinoma, kad jie reikšmingai pailgina QT intervalą.

Kitų vaistinių preparatų poveikis venlafaksinui

Ketokonazolas (CYP3A4 inhibitorius)

Ketakonazolo farmakokinetikos tyrimas esant stipriam (angl. extensive metabolisers, EM) ir silpnam CYP2D6 katalizuojamam metabolizmui (angl. poor metabolisers, PM) parodė, kad pavartojus ketokonazolo, padidėja venlafaksino (atitinkamai 70 % ir 21 % tiriamųjų, kuriems nustatytas CYP2D6 EM ir PM) ir O-desmetilvenlafaksino (atitinkamai 33 % ir 23 % tiriamųjų, kuriems nustatytas CYP2D6 EM ir PM) AUC (plotas po koncentracijos kreive). Vartojant citochromo CYP3A4 inhibitorius (pvz., atazanavirą, klaritromiciną, indinavirą, itrakonazolą, vorikonazolą, pozakonazolą, ketokonazolą, nelfinavirą, ritonavirą, sakvinavirą, telitromiciną) kartu su venlafaksinu, gali padidėti venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino koncentracija. Todėl pacientą gydyti CYP3A4 inhibitoriumi ir venlafaksinu reikia atsargiai.

Venlafaksino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Litis

Kartu vartojant venlafaksiną ir litį, gali pasireikšti serotonino sindromas (žr. „Serotonino sindromas“).

Diazepamas

Venlafaksinas neturi įtakos diazepamo bei aktyvaus jo metabolito desmetildiazepamo farmakokinetikai ir farmakodinamikai. Diazepamas įtakos venlafaksino arba O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikai neturi. Ar pasireiškia farmakokinetinė ir (arba) farmakodinaminė sąveika su kitais benzodiazepinais, nežinoma.

Imipraminas

Venlafaksinas imipramino ir 2-OH-imipramino farmakokinetikai įtakos neturėjo. Vartojant nuo 75 mg iki 150 mg venlafaksino paros dozę, priklausomai nuo dozės, 2-OH-desipramino AUC padidėjo nuo 2,5 iki 4,5 kartų. Imipraminas venlafaksino arba O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikai įtakos neturėjo. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma. Kartu skirti venlafaksiną ir imipraminą reikia atsargiai.

Haloperidolis

Haloperidolio farmakokinetikos tyrimas parodė, kad per burną vartojamo preparato bendras klirensas sumažėja 42 %, AUC padidėja 70 %, C_max padidėja 88 %, tačiau haloperidolio pusinės eliminacijos periodas nepakinta. Į tai reikia atsižvelgti gydant pacientus, kurie kartu vartoja haloperidolį ir venlafaksiną. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma.

Risperidonas

Venlafaksinas 50 % padidino risperidono AUC, tačiau bendros aktyvios dalies (risperidono ir 9-hidroksirisperidono) farmakokinetikai reikšmingos įtakos neturėjo. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma.

Metoprololis

Sveikiems savanoriams kartu vartojant venlafaksiną ir metoprololį, šių preparatų farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu nustatyta, kad metoprololio koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 30–40 %; jo aktyvaus metabolito α-hidroksimetoprololio koncentracija plazmoje nepakito. Šių duomenų klinikinė reikšmė pacientams, kurių kraujospūdis padidėjęs, nežinoma. Metoprololis venlafaksino arba jo aktyvaus metabolito O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikai įtakos neturėjo. Kartu vartoti metoprololį ir venlafaksiną reikia atsargiai.

Indinaviras

Indinaviro farmakokinetikos tyrimo metu nustatyta, kad  indinaviro AUC sumažėja 28 %, o C_max – 36%. Indinaviras venlafaksino arba O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikai įtakos neturėjo. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie venlafaksino vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Venlafaksiną nėštumo metu reikia skirti tik tais atvejais, kai numatoma nauda yra didesnė už galimą riziką.

Venlafaksiną, kaip ir kitus serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI/SNRI), vartojant iki gimdymo arba prieš pat gimdymą, naujagimiams gali būti vartojimo nutraukimo simptomų. Kai kuriems naujagimiams, kurių motinos venlafaksiną vartojo trečiojo nėštumo trimestro pabaigoje, pasireiškė komplikacijų, dėl kurių juos prireikė maitinimo zondu, dirbtinio plaučių ventiliavimo arba ilgesnės hospitalizacijos. Tokios komplikacijos gali atsirasti iš karto po gimdymo.

Epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač nėštumo pabaigoje, gali didinti naujagimių persistuojančios plautinės hipertenzijos (NPPH) riziką. Tyrimų, kuriais būtų įvertintas NPPH ryšys su gydymu SNRI, neatlikta, vis dėlto atsižvelgiant į panašų veikimo mechanizmą (serotonino atgalinio įsiurbimo slopinimą), tokios rizikos galimybės vartojant venlafaksiną paneigti negalima.

Naujagimiams, kurių motinos nėštumo pabaigoje vartojo SSRI/SNRI, gali pasireikšti šie simptomai: dirglumas, tremoras, hipotonija, nesiliaujantis verksmas ir žindymo arba miego sutrikimai.

Šie simptomai gali pasireikšti dėl serotoninerginio poveikio arba ekspozicijos. Dažniausiai šios komplikacijos nustatytos iš karto po gimdymo arba per 24 valandas po gimdymo.

Epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač nėštumo pabaigoje, gali didinti pastovios plaučių hipertenzijos naujagimiui (PPHN) riziką. Stebima rizika yra apytiksliai 5 atvejai iš 1000 nėštumų. Paprastai 1 ar 2 NPPH atvejai tenka 1000 nėštumų.

Žindymas

Venlafaksino ir aktyvaus jo metabolito O-desmetilvenlafaksino patenka į motinos pieną. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie žindytiems kūdikiams pasireiškusį verkimą, irzlumą ir nenormalų miegą. Be to, pranešta, kad nutraukus žindymą, atsirado simptomų, būdingų venlafaksino vartojimo nutraukimui. Negalima atmesti rizikos žindomam kūdikiui. Todėl sprendžiant, ar reikia tęsti, ar nutraukti žindymą, ar gydymą Venlafaxin Actavis, reikia atsižvelgti į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo Venlafaxin Actavis naudą moteriai.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bet koks psichiką veikiantis vaistinis preparatas gali sutrikdyti nuovokumą, mąstymą ir motorinius įgūdžius. Todėl venlafaksiną vartojančius pacientus reikia įspėti dėl jų gebėjimo vairuoti ir valdyti pavojingus mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai (>1/10) pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, burnos sausumas, galvos skausmas ir prakaitavimas (įskaitant naktinį prakaitavimą).

Nepageidaujamos reakcijos pagal organų klasę ir dažnį išvardytos toliau.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

*Bendrų klinikinių tyrimų metu galvos skausmas vartojant venlafaksiną nustatytas 30,3 %, vartojant placebą – 31,3 %.

** Venlafaksino vartojimo laikotarpiu arba netrukus po gydymo nutraukimo nustatyti minčių apie savižudybę ir suicidinio elgesio atvejai (žr. 4.4 skyrių). 

*** Žr. 4.4 skyrių.

Nutraukus venlafaksino vartojimą (ypač staiga), paprastai pasireiškia nutraukimo simptomai. Dažniausiai pasireiškė šios reakcijos: svaigulys, jutimo sutrikimai (įskaitant paresteziją), miego sutrikimai (įskaitant nemigą ir ryškius sapnus), ažitacija ar nerimas, pykinimas ir (arba) vėmimas, tremoras, galvos svaigimas (vertigo), galvos skausmas ir gripo sindromas. Bendrai šie reiškiniai yra lengvi arba vidutinio sunkumo ir savaime praeina, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs ir (arba) ilgalaikiai. Todėl rekomenduojama, kai gydyti venlafaksinu nebereikia, jo vartojimą nutraukti laipsniškai, pamažu mažinant vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Bendrai vartojant venlafaksiną (placebu kontroliuojamų tyrimų metu) vaikams ir paaugliams (6–17 metų) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo panašios į suaugusiesiems nustatytas reakcijas. Kaip ir suaugusiesiems, nustatytas apetito sumažėjimas, svorio kritimas, kraujospūdžio padidėjimas ir cholesterolio koncentracijos kraujo serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių). 

Vaikų ir paauglių klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta nepageidaujama reakcija – mintys apie savižudybę. Taip pat dažniau nustatyta priešiškumo ir, ypač didžiąja depresija sergantiems pacientams, susižalojimo atvejų.

Vaikams ir paaugliams ypač dažnai pastebėtos šios nepageidaujamos reakcijos: pilvo skausmas, sujaudinimas, dispepsija, echimozė, epistaksė ir mialgija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, venlafaksino perdozavimas daugiausia nustatytas vartojant kartu su alkoholiniais gėrimais ir (arba) kitais vaistiniais preparatais. Dažniausiai stebėti šie su perdozavimu susiję reiškiniai: tachikardija, sąmonės pokyčiai (nuo somnolencijos iki komos), midriazė, traukuliai ir vėmimas. Taip pat nustatyti šie reiškiniai: elektrokardiografiniai pokyčiai (pvz., QT intervalo pailgėjimas, Hiso pluošto kojyčių blokada, QRS pailgėjimas), skilvelių tachikardija, bradikardija, hipotenzija, galvos svaigimas (vertigo) ir mirtis.

Paskelbti retrospektyviniai tyrimai rodo, kad venlafaksino perdozavimas gali būti susijęs su didesne mirtinų pasekmių rizika nei SSRI antidepresantų, bet mažesne nei triciklių antidepresantų. Epidemiologinių tyrimų metu venlafaksinu gydytiems pacientams nustatyta daugiau savižudybės rizikos veiksnių nei gydytiems SSRI. Kiek šią nustatytą padidėjusią mirtinų pasekmių riziką gali lemti toksinis perdozuoto venlafaksino poveikis ir kiek tam tikros venlafaksinu gydytų pacientų savybės, nėra aišku. Siekiant sumažinti perdozavimo riziką, venlafaksino receptus reikia išrašyti nurodant mažiausią vaistinio preparato kiekį, vadovaujantis gero pacientų aptarnavimo reikalavimais.

Rekomenduojamas gydymas

Rekomenduojama taikyti bendras palaikomojo ir simptominio gydymo priemones; reikia stebėti širdies ritmą ir gyvybines funkcijas. Jei yra aspiracijos rizika, sukelti vėmimo nerekomenduojama. Gali prireikti praplauti skrandį netrukus nurijus medikamento arba pacientams, kuriems nustatyti simptomai. Aktyvintosios anglies skyrimas gali riboti veikliosios medžiagos absorbciją. Forsuotos diurezės, dializės, hemoperfuzijos ir pakaitinės transfuzijos nauda mažai tikėtina. Specialių priešnuodžių perdozavus venlafaksino nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX16

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad antidepresanto venlafaksino veikimo mechanizmas žmogaus organizme yra susijęs su preparato neuromediatorių aktyvumo sužadinimu centrinėje nervų sistemoje. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad venlafaksinas ir pagrindinis jo metabolitas O-desmetilvenlafaksinas (ODV) yra serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai. Venlafaksinas taip pat silpnai slopina dopamino absorbciją. Venlafaksinas ir aktyvus jo metabolitas mažina β-adrenerginį atsaką po vienkartinio (vienos dozės) vartojimo ir ilgalaikio vartojimo. Venlafaksinas ir ODV yra labai panašūs savo bendru poveikiu neuromediatorių reabsorbcijai ir jungimuisi prie receptorių.

In vitro tyrimų metu venlafaksinas iš esmės neturėjo afiniteto žiurkių smegenų muskarininiams, cholinerginiams, H1 histaminerginiams arba α1 adrenerginiams receptoriams. Farmakologinis aktyvumas šiuose receptoriuose gali būti siejamas su įvairiu šalutiniu poveikiu, nustatytu vartojant kitus vaistinius preparatus nuo depresijos, pvz., anticholinerginiu, sedaciniu poveikiu bei poveikiu širdies ir kraujagyslių sistemai.

Venlafaksinas nepasižymi monoaminooksidazę (MAO) slopinančiu poveikiu.

In vitro tyrimai parodė, kad venlafaksinas iš esmės neturi afiniteto opiatams arba benzodiazepinams jautriems receptoriams.

Didžiosios depresijos epizodai

Tiesioginio atpalaidavimo venlafaksino veiksmingumas gydant didžiosios depresijos epizodus nustatytas atliekant penkis atsitiktinės imties, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus trumpalaikius tyrimus, kurie truko nuo 4 iki 6 savaičių, skiriant iki 375 mg paros dozes. Pailginto atpalaidavimo venlafaksino veiksmingumas gydant didžiosios depresijos epizodus nustatytas atliekant du placebu kontroliuojamus trumpalaikius tyrimus, kurie truko nuo 8 iki 12 savaičių, skiriant nuo 75 iki 225 mg paros dozes.

Vieno ilgalaikio tyrimo metu suaugę ambulatoriniai pacientai, kuriems 8 savaičių atviro tyrimo metu vartojant pailginto atpalaidavimo venlafaksiną (75, 150 arba 225 mg) nustatytas atsakas į gydymą, buvo atsitiktinės imties būdu atrinkti toliau vartoti tą pačią pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozę arba placebą, iki 26 savaičių stebint, ar nepasireiškia ligos atkrytis.

Antro ilgalaikio tyrimo metu venlafaksino veiksmingumas užkertant kelią didžiosios depresijos epizodų pasikartojimui 12 mėnesių laikotarpiu buvo vertinamas atliekant placebu kontroliuojamą dvigubai aklą klinikinį tyrimą su suaugusiais ambulatoriniais ligoniais, kuriems kartojosi didžiosios depresijos epizodai ir kuriems nustatytas atsakas į gydymą venlafaksinu (vartojant 100–200 mg paros dozę du kartus per parą) paskutinio depresijos epizodo metu.

Generalizuoto nerimo sutrikimas

Pailginto atpalaidavimo venlafaksino kapsulių veiksmingumas gydant generalizuotą nerimo sutrikimą (GNS) buvo vertinamas, atliekant du 8 savaičių trukmės, placebu kontroliuojamus, fiksuotos dozės (nuo 75 iki 225 mg per parą) tyrimus, vieną 6 mėnesių trukmės, placebu kontroliuojamą fiksuotos dozės (nuo 75 iki 225 mg per parą) tyrimą ir vieną 6 mėnesių trukmės placebu kontroliuojamą, keičiamos doės (37,5 mg, 75 mg ir 150 mg per parą) tyrimą su suaugusiais ambulatoriniais pacientais.

Nors vartojant 37,5 mg paros dozę, taip pat nustatytas pranašumas palyginti su placebu, ši dozė nebuvo tokia pastoviai veiksminga, kaip didesnės dozės.

Socialinio nerimo sutrikimas

Venlafaksino pailginto atpalaidavimo kapsulių veiksmingumas, gydant socialinio nerimo sutrikimą, buvo vertinamas atliekant keturis dvigubai aklus, paralelinių grupių, 12 savaičių trukmės, daugiacentrius, placebu kontroliuojamus, keičiamos dozės tyrimus ir vieną dvigubai aklą, paralelinių grupių 6 mėnesių trukmės, placebu kontroliuojamą, fiksuotos ir (arba) keičiamos dozės tyrimą su suaugusiais ambulatoriniais pacientais. Pacientai vartojo 75–225 mg paros dozes. 6 mėnesių trukmės tyrimas nerodė jokio didesnio 150–220 mg paros dozės veiksmingumo, palyginti su 75 mg paros doze. 

Panikos sutrikimas

Venlafaksino pailginto atpalaidavimo kapsulių veiksmingumas, gydant panikos sutrikimą buvo vertinamas atliekant du dvigubai aklus, 12 savaičių trukmės, daugiacentrius, placebu kontroliuojamus tyrimus su suaugusiais ambulatoriniais ligoniais, kuriems nustatytas panikos sutrikimas su agorafobija ar be agorafobijos. Panikos sutrikimo tyrimo metu pradinė dozė buvo 37,5 mg per parą, vartojama 7 dienas. Po to viename tyrime pacientams paskirtos  75 mg arba 150 mg fiksuotos paros dozės, kitame tyrime – 75 mg arba 225 mg fiksuotos paros dozės.

Veiksmingumas taip pat buvo vertinamas, atliekant vieną ilgalaikį, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą, paralelinių grupių tyrimą, skirtą ilgalaikiam saugumui, veiksmingumui ir ligos atkryčio prevencijai ištirti suaugusiems ambulatoriniams pacientams, kuriems gydymas atviros tyrimo fazės metu buvo veiksmingas. Pacientai toliau vartojo tą pačią pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozę, kurią jie vartojo atviros tyrimo fazės pabaigoje  (75, 150 arba 225 mg).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Venlafaksinas yra ekstensyviai metabolizuojamas, visų pirma į aktyvų metabolitą O‑desmetilvenlafaksiną (ODV). Venlafaksino ir ODV vidutinis pusinės eliminacijos iš plazmos periodas ± SN (standartinis nuokrypis) yra atitinkamai 5±2 valandos ir 11±2 valandos. Pastovios venlafaksino ir ODV koncentracijos pasiekiamos per 3 paras pradėjus per burną vartoti daugkartines dozes. Venlafaksinui ir ODV būdinga linijinė kinetika, vartojant nuo 75 mg iki 450 mg paros dozes.

Absorbcija

Ne mažiau kaip 92 % venlafaksino absorbuojama per burną pavartojus vienkartines tiesioginio atpalaidavimo venlafaksino dozes. Dėl priešsisteminio metabolizmo visiškas biologinis prieinamumas sudaro 40–45 %. Pavartojus tiesioginio atpalaidavimo venlafaksino, didžiausia venlafaksino ir ODV koncentracija plazmoje pasiekiama atitinkamai po 2 ir 3 valandų. Pavartojus pailginto atpalaidavimo venlafaksino kapsulių, didžiausia venlafaksino ir ODV koncentracija plazmoje pasiekiama atitinkamai per 5,5 ir 9 valandas. Vartojant vienodas venlafaksino paros dozes tiesioginio atpalaidavimo tablečių arba pailginto atpalaidavimo kapsulių forma, pailginto atpalaidavimo kapsulė absorbuojama lėčiau, tačiau absorbcijos apimtis yra tokia pati kaip tiesioginio atpalaidavimo tabletės. Maistas venlafaksino ir ODV biologiniam prieinamumui įtakos neturi.

Pasiskirstymas

Venlafaksinas ir ODV, esant gydomosioms koncentracijoms, minimaliai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 27 % ir 30 %). Suleidus į veną, venlafaksino pasiskirstymo tūris esant pastoviai koncentracijai yra 4,4±1,6 l/kg. 

Biotransformacija

Venlafaksinas yra ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad CYP2D6 biologiškai transformuoja venlafaksiną į pagrindinį aktyvų jo metabolitą ODV. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad CYP3A4 metabolizuoja venlafaksiną į mažesnį, mažiau aktyvų jo metabolitą N-desmetilvenlafaksiną. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad venlafaksinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Venlafaksinas neslopino CYP1A2, CYP2C9 arba CYP3A4.

Eliminacija

Venlafaksinas ir jo metabolitai visų pirma yra pašalinami per inkstus. Per 48 valandas šlapime aptinkama maždaug 87 % venlafaksino dozės nepakitusio venlafaksino forma (5 %), nekonjuguoto ODV (29 %), konjuguoto ODV (26 %) arba kitų mažesnių neaktyvių metabolitų forma (27 %). Venlafaksino ir ODV pastovios koncentracijos klirenso plazmoje vidutinis ± SN (standartinis nuokrypis) yra atitinkamai 1,3±0,6 l/h/kg ir 0,4±0,2 l/h/kg.

Ypatingos populiacijos

Amžius ir lytis

Tiriamųjų amžius ir lytis venlafaksino ir ODV farmakokinetikai reikšmingos įtakos neturi.

CYP2D6 stiprus ir (arba) silpnas metabolizmas

Veikiant CYP2D6 silpniems metabolizuojantiems fermentams, venlafaksino koncentracijos plazmoje yra didesnės nei veikiant aktyviems metabolizuojantiems fermentams. Kadangi bendra venlafaksino ir ODV ekspozicija (AUC) esant silpnam ir stipriam metabolizmui yra panaši, šioms dviem grupėms skirtingų venlafaksino dozavimo režimų taikyti nereikia.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems nustatytas Child-Pugh A (lengvas kepenų veiklos sutrikimas) ir Child-Pugh B (vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas), venlafaksino ir ODV pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis negu asmenų, kurių kepenų veikla normali. Išgerto venlafaksino ir ODV klirensas buvo mažesnis. Tarp asmenų nustatyti dideli individualūs skirtumai. Duomenų apie vartojimą pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas, nepakanka (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems taikoma dializė, venlafaksino pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis maždaug 180 %, klirensas mažesnis maždaug 57 %, palyginti su asmenimis, kurių inkstų veikla normali, o ODV pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis maždaug 142 %, klirensas mažesnis maždaug 56 %. Pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas ir pacientams, kuriems reikalinga hemodializė, dozę reikia koreguoti (žr. 4.2 skyrių).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir pelėmis atlikti venlafaksino tyrimai kancerogeninio poveikio neparodė. Atlikus įvairius in vitro ir in vivo tyrimus, mutageninio venlafaksino poveikio nenustatyta.

Su gyvūnais atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai parodė žiurkių jauniklių svorio sumažėjimą, negyvų atsivedamų jauniklių skaičiaus padidėjimą ir jauniklių mirties atvejų per pirmas 5 žindymo dienas padažnėjimą. Šių mirties atvejų priežastis nežinoma. Šie reiškiniai pasireiškė duodant 30 mg/kg paros dozę, 4 kartus (pagal mg/kg) viršijančią 375 mg žmogui skiriamą venlafaksino paros dozę. Pagal šiuos duomenis nekenksminga dozė buvo 1,3 karto didesnė už žmogui skiriamą dozę. Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Tyrime, kurio metu žiurkių patinams ir patelėms buvo duodamas ODV, nustatytas vaisingumo sumažėjimas. Ši ekspozicija buvo maždaug 1–2 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui skiriant 375 mg venlafaksino paros dozę. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Venlafaxine Actavis 37,5 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės:

Kapsulės turinys

Cukriniai branduoliai (sudėtyje yra sacharozės, kukurūzų krakmolo)

Etilceliuliozė (E462)

Hidroksipropilceliuliozė

Hipromeliozė (E464)

Talkas (E553b)

Dibutilo sebakatas

Oleino rūgštis

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Natrio laurilsulfatas

Dažikliai:

Ponso 4R raudonasis (E124)

Chinolino geltonasis (E104)

Titano dioksidas (E171)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 arba 100 pailginto atpalaidavimo kietųjų kapsulių, supakuotų į lizdines plokšteles (PVC/aliuminio).

50 arba 100 pailginto atpalaidavimo kietųjų kapsulių DTPE buteliuke su DTPE užsukamuoju dangteliu ir silikagelio paketėliu (sausikliu).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.