Docetaxel EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rosuvastatin Teva 10 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Rosuvastatin Teva 10 mg

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg rozuvastatino (rozuvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Rosuvastatin Teva 10 mg plėvele dengtos tabletės: kiekvienoje tabletėje yra 52,36 mg bevandenės laktozės ir 0,005 mg karmosino aliuminio kraplako.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Rosuvastatin Teva 10 mg tabletės yra šviesiai rožinės ar rožinės, apvalios, išgaubtos, dengtos plėvele su įspausta raide „N“ vienoje ir skaičiumi „10“ kitoje tabletės pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemijos gydymas

Suaugusių žmonių, paauglių ir 10 metų bei vyresnių vaikų pirminės hipercholesterolemijos (IIa tipo, išskyrus heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją) arba mišrios dislipidemijos (IIb tipo) gydymo dieta papildymas tuo atveju, jei nepakankama reakcija į dietą ir kitokias nefarmakologines priemones (pvz.: fizinius pratimus, kūno masės mažinimą).

Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos gydymo dieta ir kitokiais lipidų kiekį kraujyje mažinančiais būdais (pvz., mažo tankio lipidų afereze) papildymas arba gydymas tuo atveju, jei minėti gydymo būdai netinka.

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika

Didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių profilaktika pacientams, kuriems nustatyta didelė pirmo kardiovaskulinio reiškinio rizika (žr. 5.1 skyrių), kitų rizikos veiksnių koregavimo priemonių papildymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Rosuvastatin Teva paros dozė yra suvartojama iš karto, bet kuriuo paros metu, nepriklausomai nuo valgymo laiko.

Prieš gydymą pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo metu. Dozė nustatoma konkrečiam pacientui, atsižvelgiant į gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į vaistinio preparato poveikį, naudojantis pripažintomis dabartinėmis rekomendacijomis.

Pradinė rekomenduojama dozė yra 5 mg arba 10 mg 1 kartą per parą (ne tik pacientams, kurie statinų anksčiau nevartojo, bet ir pacientams, kurie šio vaistinio preparato pradeda vartoti vietoj kito HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus). Parenkant pradinę dozę, reikia atsižvelgti į cholesterolio kiekį konkretaus paciento kraujo plazmoje, būsimą kardiovaskulinę riziką ir galimą nepageidaujamų reakcijų riziką (žr. toliau). Prireikus pakoreguoti dozę iki kito lygmens galima po 4 savaičių (žr. 5.1 skyrių). Atsižvelgiant į pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas padažnėjimą vartojant 40 mg paros dozę, palyginti su mažesnių dozių vartojimu (žr. 4.8 skyrių), galutinis titravimas iki didžiausios 40 mg dozės svarstytinas tik pacientams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir didelė kardiovaskulinių komplikacijų rizika (ypač tokiems, kuriems yra šeiminė hipercholesterolemija), kuriems gydymo tikslas vartojant 20 mg dozę yra nepasiekiamas ir kuriems toliau bus taikomas įprastinis stebėjimas (žr. 4.4 skyrių). Pradėjus vartoti 40 mg dozę rekomenduojama specialisto priežiūra.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams šio vaistinio preparato gali skirti tik specialistai.

Vaikams ir paaugliams nuo 10 iki 17 metų (berniukams – II ar vėlesnės brendimo stadijos pagal Tanner, mergaitėms – praėjus bent 1 metams nuo menstruacijų pradžios)

Vaikams ir paaugliams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, įprasta pradinė dozė yra 5 mg per parą, vėliau skiriama 5-20 mg 1 kartą per parą per burną.

Dozė parenkama atsižvelgiant į individualią organizmo reakciją ir individualų vaistinio preparato toleravimą, kaip nurodo vaikų gydymo rekomendacijos (žr. 4.4 skyrių). Vaikai ir paaugliai turi pradėti laikytis standartinės cholesterolio kiekį mažinančios dietos prieš jiems skiriant rozuvastatino ir toliau jos laikytis pradėję vartoti šio vaistinio preparato. Didesnių kaip 20 mg dozių saugumas ir veiksmingumas šiai populiacijai netirti. 40 mg tabletės vaikams ir paaugliams netinka.

Jaunesniems kaip 10 metų vaikams

Vartojimo jaunesniems kaip 10 metų vaikams patirtis apsiriboja nedideliu skaičiumi homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergančių 8‑10 metų amžiaus vaikų. Dėl to jaunesniems kaip 10 metų vaikams rozuvastatino vartoti nerekomenduojama.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams

Vyresniems kaip 70 metų pacientams rekomenduojama 5 mg pradinė dozė (žr. 4.4 skyrių). Joks kitoks su amžiumi susijęs dozės koregavimas nereikalingas.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Ligonių, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.) gydymą rekomenduojama pradėti 5 mg doze. Tokiems ligoniams vartoti 40 mg dozę draudžiama. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, draudžiama vartoti bet kokią rozuvastatino dozę (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems Child-Pugh rodiklis yra 7 arba mažesnis, sisteminės rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo nenustatyta, tačiau pacientams, kuriems Child-Pugh rodiklis yra 8 ar 9, toks padidėjimas nustatytas (žr. 5.2 skyrių). Šiems pacientams gali būti tikslinga ištirti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). Rozuvastatino vartojimo patirties pacientams, kurių Child-Pugh rodiklis didesnis kaip 9, patirties nėra. Aktyvia kepenų liga sergantiems ligoniams rozuvastatino vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Rasė

Azijiečiams buvo pastebėta padidėjusi sisteminė rozuvastatino ekspozicija (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Kilusių iš Azijos pacientų gydymą rekomenduojama pradėti 5 mg doze. Šiems pacientams vartoti 40 mg dozę draudžiama.

Genetinis polimorfizmas

Nustatyta, kad kai kurie genotipai yra susiję su didesne rozuvastatino ekspozicija. Jeigu žinoma, kad pacientas turi specifinį genotipą, jam rekomenduojama mažiausia rozuvastatino paros dozė.

Dozavimas pacientams, kuriems yra polinkio į miopatiją veiksnių

Pacientų, kuriems yra polinkio į miopatiją veiksnių, gydymą rekomenduojama pradėti 5 mg doze (žr. 4.4 skyrių). Kai kuriuos iš šių pacientų gydyti 40 mg doze draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Rozuvastatinas yra įvairių baltymų-nešiklių (pvz., OATP1B1 ir BCRP) substratas. Kartu su rozuvastatinu vartojant tam tikrų vaistinių preparatų, kurie dėl sąveikos su šiais baltymais-nešikliais gali padidinti rozuvastatino koncentraciją plazmoje (pvz., ciklosporino ar kai kurių proteazės inhibitorių, įskaitant ritonaviro derinius su atazanaviru, lopinaviru ir (ar) tipranaviru, žr. 4.4 ir 4.5 skyrius), padidėja miopatijos (įskaitant rabdomiolizę) rizika. Jei įmanoma, būtina apsvarstyti galimybę gydyti kitais vaistiniais preparatais ir prireikus – tikslingumą laikinai nutraukti rozuvastatino vartojimą. Jei rozuvastatino vartojimo su šiais vaistiniais preparatais išvengti negalima, būtina kruopščiai apsvarstyti jų vartojimo kartu naudą ir riziką bei ar nereikia koreguoti rozuvastatino dozės (žr. 4.5 skyrių).

4.3. Kontraindikacijos

Rozuvastatino draudžiama vartoti:

• pacientams, kuriems padidėjęs jautrumas rozuvastatinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• pacientams, kuriems yra aktyvi kepenų liga, įskaitant neaiškios priežasties sukeltą nuolatinį serumo transaminazių aktyvumo padidėjimą, ir daugiau kaip 3 kartus viršijantį normą kurios nors serumo transaminazės aktyvumo padidėjimą;
• pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.);
• pacientams, kuriems yra miopatija;
• ciklosporinu gydomiems pacientams;
• nėštumo ir žindymo metu bei vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontraceptinių priemonių.

40 mg dozę draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra miopatijos ir (arba) rabdomiolizės rizikos veiksnių. Tokiems veiksniams priklauso:

• vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis <60 ml/min.);
• hipotirozė;
• pacientui ar jo kraujo giminaičiams buvęs paveldimas raumenų sutrikimas;
• kito HMG-KoA reduktazės inhibitorius ar fibrato anksčiau sukeltas toksinis poveikis raumenims;
• piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais;
• būklės, kurių metu galimas šio vaistinio preparato koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimas;
• azijietiška rasė;
• fibratų vartojimas kartu su šiuo vaistiniu preparatu.

Žr. 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis inkstams

Didesnėmis rozuvastatino dozėmis (ypač 40 mg doze) gydomiems pacientams buvo pastebėta proteinurija (ji nustatyta juostelės mėginiu ir dažniausiai atsirasdavo dėl kanalėlių pokyčių), kuri daugumoje atvejų buvo laikina ar protarpinė. Neįrodyta, kad proteinurija gali pranašauti ūminę ar progresuojančią inkstų ligą (žr. 4.8 skyrių). Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, sukaupti duomenys rodo, kad pranešimų apie sunkius inkstų reiškinius dažnis yra didžiausias vartojant 40 mg dozę. Atliekant įprastus tyrimus 40 mg paros dozėmis vartojantiems pacientams, tikslinga ištirti ir inkstų funkciją.

Poveikis skeleto raumenims

Vartojant bet kurią rozuvastatino dozę (ypač didesnę kaip 20 mg), yra buvęs poveikis skeleto raumenims , pvz., mialgija, miopatija ir (retai) rabdomiolizė. Vartojant ezetimibo kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriais labai retai gauta pranešimų apie rabdomiolizės atvejus. Kadangi farmakodinaminės sąveikos tarp šių vaistinių preparatų paneigti negalima (žr. 4.5 skyrių), jų skiriant kartu reikia laikytis atsargumo. Kaip ir vartojant kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, pranešimų apie rabdomiolizę, susijusią su rozuvastatino vartojimu, dažnis vaistiniam preparatui patekus į rinką yra didžiausias vartojant 40 mg dozę.

Kreatinkinazės kiekio matavimas

Kreatinkinazės (KK) kiekio negalima matuoti po sunkaus fizinio krūvio arba esant kokioms nors kitoms sąlygoms, kurios gali padidinti jos kiekį, nes tokiais atvejais gali būti sunku įvertinti tyrimo rodmenis. Jeigu KK kiekis yra reikšmingai didelis (daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį), 5 – 7 parų laikotarpiu jį reikia pamatuoti pakartotinai, kad duomenis būtų galima patvirtinti. Jeigu pakartotinis tyrimas patvirtina, kad kreatinkinazės kiekis viršija didžiausią leistiną daugiau kaip 5 kartus, gydymo pradėti negalima.

Prieš gydymo pradžią

Rozuvastatino, kaip ir kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra miopatijos ir (arba) rabdomiolizės atsiradimą skatinančių faktorių, tokių kaip:

• inkstų funkcijos sutrikimas;
• hipotirozė;
• paciento ar jo kraujo giminaičių ligos istorijoje yra paveldimas raumenų sutrikimas;
• buvęs toksinis poveikis raumenims, sukeltas kito HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus ar fibrato;
• piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais;
• pacientas vyresnis kaip 70 metų;
• būklės, kurių metu galimas šio vaisto kieki kraujo plazmoje padidėjimas (žr. 5,2 skyrių);
• kartu vartojami fibratai.

Minėtais atvejais rekomenduojama apsvarstyti gydymo rizikos ir galimos naudos santykį bei gydymo metu tokius pacientus atidžiai stebėti. Jei KK kiekis reikšmingai didesnis už normalų, t. y. daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį, gydymą pradėti draudžiama.

Gydymo laikotarpiu

Reikia paprašyti paciento nedelsiant pranešti apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, silpnumą ar mėšlungį, ypač jeigu tai yra susiję su bendru negalavimu ar karščiavimu. Tokiems pacientams reikia išmatuoti KK kiekį. Jei šio fermento kiekis reikšmingai padidėjęs (daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį) ar jeigu raumenų simptomai yra sunkūs ir vargina visą parą, nors KK kiekis yra mažesnis už didžiausią leistiną kiekį 5 kartus arba mažiau, gydymą reikia nutraukti. Kai tik simptomai išnyksta ir KK tampa normalus, patariama apsvarstyti, ar nereikia vėl pradėti vartoti Rosuvastatin Teva ar alternatyvaus HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus mažiausią dozę atidžiai stebint paciento būklę. Pacientams, kuriems raumenų pažeidimo simptomų nėra, kreatinkinazės kiekio rutininis sekimas yra nebūtinas.

Gauta labai retų pranešimų apie su imuninėmis reakcijomis susijusią nekrozinę miopatiją gydymo statinais, įskaitant rozuvastatiną, metu arba baigus gydymą. Su imuninėmis reakcijomis susijusiai nekrozinei miopatijai būdingas proksimalinių raumenų silpnumas ir padidėjusi kreatinkinazės koncentracija serume, kuri išlieka nutraukus statinų vartojimą. Gali būti reikalingi papildomi mioneuraliniai ir serologiniai tyrimai, taip pat gali tekti gydyti imunosupresantais.

Klinikinių tyrimų metu nedideliam skaičiui pacientų, vartojusių rozuvastatino kartu su kitais vaistiniais preparatais, dažnesnių nepageidaujamų poveikių skeleto raumenims nenustatyta. Vis dėlto, vartojant kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių kartu su fibro rūgšties dariniais (įskaitant gemfibrozilį), ciklosporinu, nikotino rūgštimi, azolų grupės vaistiniais preparatais nuo grybelių, proteazės inhibitoriais ar makrolidų grupės antibiotikais, pastebėtas miozito ir miopatijos atvejų padažnėjimas. Kartu su kai kuriais HMG-KoA reduktazės inhibitoriais vartojamas gemfibrozilis didina miopatijos riziką, todėl rozuvastatino vartoti kartu su gemfibroziliu vartoti nerekomenduojama. Reikia kruopščiai apsvarstyti rozuvastatino derinių su fibratais ar niacinu naudą ir tokių derinių riziką tolesniems lipidų kiekio pokyčiams. Draudžiama vartoti 40 mg dozę kartu su fibratais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Rozuvastatino negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunki ūminė liga (pvz., sepsis, hipotenzija, didelės apimties operacija, trauma, sunkus metabolizmo, endokrininės sistemos ir elektrolitų sutrikimas, nekontroliuojami traukuliai), jeigu įtariama miopatija ar polinkis atsirasti rabdomiolizės sukeltam inkstų nepakankamumui.

Poveikis kepenims

Rozuvastatino, kaip ir kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, reikia vartoti atsargiai pacientams, kurie piktnaudžiauja alkoholiniais gėrimais ir (arba) yra sirgę kepenų liga. Kepenų funkcijos tyrimus rekomenduojama atlikti prieš pradedant rozuvastatino ir praėjus trims šio vaistinio preparato vartojimo mėnesiams. Jei transaminazių aktyvumas serume daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį ribą, reikia nutraukti rozuvastatino vartojimą arba sumažinti jo dozę. Pranešimų apie sunkius kepenų reiškinius (daugiausia kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimą) dažnis vaistiniam preparatui patekus į rinką yra didžiausias vartojant 40 mg dozę.

Pacientams, kuriems yra hipotirozės ar nefrozinio sindromo sukelta antrinė hipercholesterolemija, prieš pradedant gydymą rozuvastatinu reikia išgydyti pagrindinę ligą.

Rasė

Farmakokinetikos tyrimai rodo didesnę šio vaistinio preparato ekspoziciją iš Azijos kilusiems žmonėms, palyginti su europiečiais (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Proteazės inhibitoriai

Nustatyta padidėjusi rozuvastatino sisteminė ekspozicija kartu su juo vartojant įvairių proteazės inhibitorių derinius su ritonaviru. Būtina įvertinti lipidų koncentracijos sumažėjimo vartojant rozuvastatino naudą ŽIV apsikrėtusiems pacientams, kurie vartoja proteazės inhibitorių, ir didesnės rozuvastatino koncentracijos plazmoje susidarymo, pradedant vartoti rozuvastatino ir didinant jo dozę, galimybę. Kai kurių proteazės inhibitorių nerekomenduojama vartoti kartu su nekoreguota rozuvastatino doze (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kurių statinų, ypač jais gydant ilgą laiką, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus (žr. skyrių 4.8). Jos požymiai yra dusulys, sausas kosulys ir bendras sveikatos sutrikimas (nuovargis, svorio sumažėjimas, karščiavimas). Jei įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Kai kurie duomenys rodo, kad statinai, kaip vaistinių preparatų grupė, padidina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto rizika, gali sukelti hiperglikemiją, kuriai reikalinga priežiūra. Tačiau ši rizika yra atsveriama kraujagyslių ligų rizikos sumažėjimu, vartojant statinus, todėl tai neturi tapti priežastimi nutraukti gydymą statinais. Hiperglikemijos rizikos grupės pacientai (kuriems gliukozės kiekis nevalgius yra nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m³, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turi būti kliniškai ir biochemiškai stebimi pagal vietines rekomendacijas.

JUPITER tyrimo metu praneštas cukrinio diabeto dažnis iš viso buvo 2,8 % rozuvastatino ir 2,3 % placebo vartojusių pacientų, dažniausiai tiems, kurių kraujyje gliukozės koncentracija nevalgius buvo 5,6‑6,9 mmol/l.

Vaikai

Rozuvastatiną vartojančių 10‑17 metų vaikų ir paauglių tiesinio augimo (ūgio), svorio, kūno masės indekso ir antrinių lytinio brendimo požymių pagal Tanner stebėjimo ir vertinimo duomenys apsiriboja 1 metų laikotarpiu. Po 52 savaites trukusio šio vaistinio preparato vartojimo jo poveikio augimui, svoriui, kūno masės indeksui ir antriniams lytinio brendimo požymiams nenustatyta (žr. 5.1 skyrių). Vaikų ir paauglių amžiaus pacientų klinikinių tyrimų patirties yra nedaug, ilgalaikio (> 1 metų) rozuvastatino vartojimo poveikis brendimui nežinomas. 52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu rozuvastatiną vartojusiems vaikams ir paaugliams dažniau negu klinikinių tyrimų metu suaugusiems kreatinkinazės koncentracija padidėjo iki daugiau kaip10 kartų viršijančios viršutinę normos ribą ir pasireiškė raumenų simptomų po fizinio krūvio ar didesnio fizinio aktyvumo (žr. 4.8 skyrių).

Kita

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

5 mg tablečių plėvelės sudėtyje yra pagalbinės medžiagos saulėlydžio geltonojo FCF (E110), o 10 mg, 20 mg ir 40 mg – karmosino (E122). Šios pagalbinės medžiagos, vartojamos kaip dažai, gali sukelti alerginės reakcijas.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų įtaka rozuvastatino poveikiui

Baltymų-nešiklių inhibitoriai

Rozuvastatinas yra kai kurių baltymų nešiklių, įskaitant nešiklį į kepenis OATP1B1 ir išnešiklį BCRP, substratas. Kartu su rozuvastatinu vartojant vaistinių preparatų, kurie slopina šiuos baltymus-nešiklius, gali padidėti rozuvastatino koncentracija plazmoje ir padidėti miopatijos rizika (žr. 1 lentelę bei 4.2 ir 4.4 skyrius).

Ciklosporinas

Rozuvastatinu kartu su ciklosporinu gydomiems pacientams rozuvastatino AUC reikšmės buvo vidutiniškai 7 kartus didesnės negu analogiškos reikšmės sveikiems savanoriams (žr. 4.3 skyrių).

Rozuvastatino vartojimas kartu su ciklosporinu pastarojo vaistinio preparato koncentracijai kraujo plazmoje įtakos nedaro.

Proteazės inhibitoriai

Tikslus sąveikos mechanizmas nežinomas, tačiau kartu vartojami proteazės inhibitoriai gali smarkiai padidinti rozuvastatino ekspoziciją (žr. 1 lentelę). Pvz., farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartojant 10 mg rozuvastatino ir vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra 2 proteazės inhibitoriai (300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro), sveikiems savanoriams rozuvastatino pusiausvyrinė AUC_(0-24) padidėjo maždaug 3. Kartu su kai kuriais proteazės inhibitorių deriniais rozuvastatino galima vartoti tik kruopščiai (atsižvelgiant į tikėtiną rozuvastatino ekspozicijos padidėjimą) parinkus jo dozę (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius bei 1 lentelę).

Gemfibrozilis ir kiti lipidų kiekį mažinantys vaistiniai preparatai

Gemfibrozilio vartojimas kartu su rozuvastatinu sukėlė dvigubą pastarojo vaistinio preparato C_max ir AUC padidėjimą (žr. 4.4 skyrių).

Remiantis tiksliais sąveikos tyrimų duomenimis manoma, kad reikšmingos farmakokinetinės rozuvastatino sąveikos su fenofibratu nebūna, tačiau galima farmakodinaminė sąveika. Gemfibrozilis, fenofibratas, kiti fibratai ir lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis, t.y. 1 g per parą ar didesnėmis, niacinas (nikotino rūgštis), didina miopatijos riziką, jeigu vartojami kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, (tikriausiai todėl, kad net vartojami atskirai jie gali sukelti miopatiją). 40 mg rozuvastatino dozės vartoti kartu su fibratu negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Be to, šių pacientų gydymą reikia pradėti 5 mg doze.

Ezetimibas

Hipercholesterolemiją turintiems asmenims kartu vartojant 10 mg rozuvastatino ir 10 mg ezetimibo, rozuvastatino AUC buvo 1,2 karto didesnė (žr. 1 lentelę).Vis dėlto, farmakodinaminės sąveikos tarp rozuvastatino ir ezetimibo, pasireiškiančios kaip nepageidaujamas poveikis, paneigti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Antacidiniai vaistiniai preparatai

Antacidinės suspensijos, kurios sudėtyje yra aliuminio ir magnio hidroksido, vartojant kartu su rozuvastatinu, pastarojo vaistinio preparato koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo maždaug 50 %. Minėtas poveikis buvo silpnesnis, jeigu antacidinio vaistinio preparato buvo geriama praėjus 2 val. po rozuvastatino suvartojimo. Šios sąveikos klinikinė reikšmė netirta.

Eritromicinas

Vartojant rozuvastatino kartu su eritromicinu, rozuvastatino AUC_(0-t) ir C_max sumažėjo atitinkamai 20 % ir 30 %. Šios sąveikos priežastis gali būti eritromicino sukeltas žarnų peristaltikos aktyvumo padidėjimas.

Citochromo P450 fermentų aktyvumą keičiantys vaistiniai preparatai

Tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, citochromo P450 fermentų rozuvastatinas neslopina ir neindukuoja. Šie fermentai metabolizuoja nedaug rozuvastatino, todėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais dėl nuo citochromo P450 priklausomo metabolizmo pokyčių nereikėtų tikėtis. Kliniškai reikšmingos rozuvastatino sąveikos su CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitoriumi flukonazolu bei CYP2A6 ir CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu nenustatyta.

Sąveika, dėl kurios reikia koreguoti rozuvastatino dozę (taip pat žr. 1 lentelę)

Kai kartu su rozuvastatinu tenka vartoti rozuvastatino ekspoziciją didinančių vaistinių preparatų, būtina koreguoti rozuvastatino dozę. Jei prognozuojamas maždaug dvigubas arba didesnis ekspozicijos (AUC) padidėjimas, tai pradinė rozuvastatino dozė turi būti 5 mg 1 kartą per parą. Didžiausią rozuvastatino paros dozę būtina parinkti taip, kad prognozuojama rozuvastatino ekspozicija neviršytų susidarančios vartojant 40 mg rozuvastatino per parą atskirai nuo su juo sąveikaujančių vaistinių preparatų. Pvz., kartu su gemfibroziliu vartotina 20 mg rozuvastatino dozė (nes prognozuojamas koncentracijos padidėjimas 1,9 karto), o su ritonaviro ir atazanaviro deriniu – 10 mg dozė (nes prognozuojamas jos padidėjimas 3,1 karto).

1 lentelė. Kartu vartojamų vaistinių preparatų įtaka rozuvastatino ekspozicijai (AUC) publikuotų klinikinių tyrimų duomenimis (mažėjančia tvarka).

* Nurodomas paprastas kartu su sąveikaujančiu vaistiniu preparatu ir atskirai vartojamo rozuvastatino koncentracijų santykis kartais arba procentais.

­ rodo padidėjimą, « - nesikeitimą, o ¯ - sumažėjimą.

^** Atlikti keli sąveikos su skirtingomis rozuvastatino dozėmis tyrimai. Lentelėje pateikiamas reikšmingiausias santykis.

Rozuvastatino įtaka kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikiui

Vitamino K antagonistai

Pacientams, vartojantiems vitamino K antagonistų (pvz., varfarino ar kitų kumarino grupės antikoaguliantų), ir kartu pradedantiems vartoti rozuvastatino (kaip ir kitus HMG-KoA reduktazės inhibitorių) arba didinantiems jo dozę, gali padidėti tarptautinis normalizuotas santykis (angl., International Normalised Ratio, INR). Baigus vartoti rozuvastatino arba mažinant jo dozę, tarptautinis normalizuotas santykis gali sumažėti. Dėl to minėtais atvejais šį rodiklį rekomenduojama stebėti.

Geriamieji kontraceptikai, pakaitinės hormonų terapijos preparatai

Vartojant rozuvastatino kartu su geriamuoju kontraceptiku, etinilestradiolio ir norgestrelio AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 34 %. Parenkant geriamojo kontraceptiko dozę reikia atsižvelgti į šį hormonų kiekio kraujo plazmoje padidėjimą. Farmakokinetikos duomenų žmonėms, rozuvastatino vartojantiems kartu su hormonų pakeičiamosios terapijos preparatais, nėra ir todėl paneigti panašų poveikį negalima. Vis dėlto, šį vaistinių preparatų derinį vartojo daug klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių moterų ir jį gerai toleravo.

Kiti vaistiniai preparatai

Remiantis tiksliais sąveikos tyrimų duomenimis manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su digoksinu nepasireiškia.

Vaikų populiacija

Atlikti tik sąveikos suaugusiųjų organizme tyrimai. Sąveikos reikšmė vaikų populiacijai nežinoma.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščioms moterims ir žindyvėms rozuvastatino vartoti draudžiama.

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Kadangi cholesterolis ir kitos jo biosintezės medžiagos yra būtinos vaisiaus vystymuisi, galima rizika, susijusi su HMG-KoA reduktazės slopinimu, viršija gydymo rozuvastatinu nėštumo metu naudą. Atliekant tyrimus su gyvūnais, gauta nedaug toksinio poveikio reprodukcijai įrodymų (žr. 5.3 skyrių). Jeigu šio vaistinio preparato vartojanti moteris pastoja, gydymą juo reikia nedelsiant nutraukti.

Rozuvastatino išsiskiria su žiurkės pienu. Duomenų apie šio vaisinio preparato išsiskyrimą su moters pienu nėra (žr. 4.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rozuvastatino poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Tačiau remiantis jo farmakodinaminėmis savybėmis, nėra tikėtina, kad Rosuvastatin Teva paveikia minėtą gebėjimą. Vairuojant transporto priemonę ar valdant mechanizmus reikia atkreipti dėmesį, kad gydymo metu pacientams retkarčiais gali svaigti galva.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Rozuvastatino nepageidaujamas poveikis paprastai būna lengvas ir trumpalaikis. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu dėl nepageidaujamų reiškinių klinikinį tyrimą nutraukė mažiau kaip 4 % rozuvastatinu gydomų pacientų.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir gausiu patyrimu vaistiniam preparatui patekus į rinką, žemiau esančioje lentelėje pateikiami rozuvastatino nepageidaujamo poveikio požymiai. Nepageidaujamo poveikio reiškiniai išvardyti pagal dažnį ir organų sistemų klases.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: dažnas (nuo≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo≥1/1000 iki <1/100), retas (nuo≥1/10000 iki <1/1000), labai retas (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

2 lentelė. Klinikinių tyrimų metu ir nusistovėjusios rinkodaros metu stebėti nepageidaujamo poveikio reiškiniai.

¹ Dažnumas priklausys nuo esamų arba nesamų rizikos faktorių (gliukozės kiekis nevalgius yra nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m³, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija).

Didinant rozuvastatino (kaip ir kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių) dozę, nepageidaujami poveikiai dažnėja.

Poveikis inkstams

Rozuvastatinu gydomiems pacientams buvo pastebėta proteinurija (ji nustatyta juostelės mėginiu ir dažniausiai atsirasdavo dėl kanalėlių pokyčių). Baltymo šlapime rodmens pokytis nuo “nėra” ar “pėdsakai” iki “++” arba didesnio buvo pastebėtas mažiau kaip 1 % pacientų, gydomų 10 mg arba 20 mg doze, ir maždaug 3 % pacientų, gydomų 40 mg doze. Be to, 20 mg per parą vartojantiems pacientams pokytis nuo “nėra” arba “pėdsakai” iki “+” buvo šiek tiek dažnesnis. Tolesnio gydymo metu daugumoje atvejų proteinurija sumažėjo ar išnyko savaime. Peržiūrėjus klinikinių tyrimų duomenis ir nuo vaistinio preparato patekimo į rinką iki šiol sukauptą patirtį priežastinio ryšio tarp proteinurijos ir ūminio ar progresuojančio inkstų pažeidimo nenustatyta.

Rozuvastatinu gydomiems pacientams buvo pastebėta hematurija, kuri, klinikinio tyrimo duomenimis, pasireikšdavo retai.

Poveikis skeleto raumenims

Gauta pranešimų apie poveikio skeleto raumenims, pvz., mialgijos, miopatijos (įskaitant miozitą) ir (retai) rabdomiolizės, susijusios arba ne su ūminiu inkstų nepakankamumu, atvejus bet kokia rozuvastatino doze (ypač didesne kaip 20 mg) gydomiems pacientams. pasireiškė poveikis skeleto raumenims.

Rozuvastatinu gydomiems pacientams buvo pastebėta nuo dozės priklausomo KK kiekio padidėjimo atvejų. Dauguma šių atvejų buvo lengvi, besimptomiai ir trumpalaikiai. Jei KK kiekis yra padidėjęs (daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį), gydymą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Poveikis kepenims

Nedideliam skaičiui pacientų, vartojusių rozuvastatino (kaip ir kitų HMG-KoA reduktazės inhibitorių) buvo pastebėtas nuo dozės priklausomas transaminazių aktyvumo kraujo plazmoje padidėjimas, kuris daugumoje atvejų buvo lengvas, besimptomis ir trumpalaikis.

Vartojant kai kuriuos statinus buvo pastebėti šie nepageidaujami reiškiniai:

• Seksualinė disfunkcija.
• Išskirtiniais atvejais intersticinė plaučių liga, ypač gydant ilgą laiką (žr. 4.4 skyrių).
• Sausgyslių ligos, kartais besikomplikuojančios jų trūkimu.
• Rabdomiolizės, sunkių inkstų ir kepenų sutrikimų (kurie dažniausiai pasireiškė padidėjusiu kepenų transaminazių kiekiu) pasitaiko dažniau vartojant didesnę kaip 40 mg dozę.

Vaikų populiacija

52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu rozuvastatino vartojusiems vaikams ir paaugliams dažniau negu klinikinių tyrimų metu suaugusiems kreatinkinazės koncentracija padidėjo iki > 10 kartų viršijančios viršutinę normos ribą ir pasireiškė raumenų simptomų po fizinio krūvio ar didesnio fizinio aktyvumo (žr. 4.4 skyrių). Kitais požiūriais rozuvastatino saugumo pobūdis vaikams ir paaugliams buvo panašus kaip suaugusiems.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Vaistinio preparato perdozavus specifinio gydymo nėra. Perdozavimo atveju pacientui reikia taikyti simptominį bei palaikomąjį gydymą. Reikia sekti kepenų funkciją ir matuoti KK kiekį kraujo serume. Hemodializė vargu, ar bus naudinga.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas: C10A A07.

Veikimo mechanizmas

Rozuvastatinas yra selektyvus ir konkurencinis HMG-KoA reduktazės (greitį ribojančio fermento, kuris konvertuoja 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermentą A į cholesterolio pirmtaką mevalonatą) inhibitorius. Pagrindinė rozuvastatino veikimo vieta yra kepenys, t. y. tikslinis organas, nuo kurio priklauso cholesterolio kiekio sumažėjimas.

Rozuvastatinas didina MTL receptorių skaičių kepenų ląstelių paviršiuje, todėl skatina MTL patekimą į kepenis ir katabolizmą. Be to, šis vaistinis preparatas slopina LMTL sintezę kepenyse, todėl mažiną bendrą LMTL ir MTL dalelių skaičių.

Farmakodinaminis poveikis

Rozuvastatinas mažina padidėjusią MTL cholesterolio, bendro cholesterolio ir trigliceridų kiekį bei didina DTL cholesterolio kiekį. Jis taip pat mažina ApoB, ne DTL cholesterolio, LMTL cholesterolio, LMTL trigliceridų kiekį, didina ApoA-I koncentraciją (žr. 1 lentelę) kiekį. Be to, rozuvastatinas mažina MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio, ne DTL cholesterolio ir DTL cholesterolio kiekį bei ApoB/ ApoA-I santykius.

3 lentelė. Pacientų, sergančių pirmine IIa arba IIb tipo hipercholesterolemija, reakcija į dozę (koreguotas vidutinis pradinio kiekio pokytis procentais)

Pradėjus vartoti vaistinio preparato gydomasis poveikis pasireiškė per savaitę (90 % stipriausios reakcijos – per 2 savaites). Stipriausia reakcija paprastai pasireiškė per 4 savaites ir po to buvo palaikoma.

Klinikinis veiksmingumas

Rozuvastatinas yra veiksmingas suaugusiems pacientams, kuriems yra hipercholesterolemija kartu su hipertrigliceridemija arba be jos, nepriklausomai nuo rasės, lyties ir amžiaus, ir tam tikrų grupių žmonėms, pvz., pacientams, kuriems yra cukrinis diabetas ar kuriems yra šeiminė hipercholesterolemija.

Jungtiniais III fazės tyrimų duomenimis, rozuvastatinas pasirodė kaip veiksminga daugumos pacientų, kuriems yra IIa arba IIb tipo hipercholesterolemija (vidutinis MTL cholesterolio kiekis prieš gydymą – apie 4,8 mmol/l), gydymo priemonė, sumažinanti cholesterolio kiekį iki reikiamo pagal Europos aterosklerozės sąjungos (EAS) 1998 metų rekomendacijas. Maždaug 80 % 10 mg doze gydomų pacientų MTL cholesterolio kiekis sumažėjo iki reikiamo pagal EAS (mažiau kaip 3 mmol/l).

Atviro klinikinio tyrimo metu 42 pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija tirtas rozuvastatino poveikis jo dozę didinant forsuoto titravimo būdu nuo 20 mg iki 40 mg. Bendroje populiacijoje MTL cholesterolio kiekis sumažėjo vidutiniškai 22 %.

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo nedidelis skaičius pacientų, parodė, kad rozuvastatino vartojant kartu su fenofibratu pasireiškia adityvus trigliceridų kiekį mažinantis poveikis, o vartojant kartu su niacinu – adityvus DTL cholesterolio kiekį didinantis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Daugiacentriame, dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime (METEOR) dalyvavo 984 pacientai, kurių amžius buvo 45-70 metų, išeminės širdies ligos rizika - maža (rizika pagal Framingham mažesnė kaip 10% per 10 metų), vidutinė mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentracija – 4mmol/l (154,5 mg/dl), tačiau kuriems buvo nustatyta pagal miego arterijos vidinio ir vidurinio dangalo storį (CIMT) subklinikinė aterosklerozė. Jie buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti dvi grupes: vienos grupės pacientai 2 metus kartą per parą vartojo 40 mg rozuvastatino, kitos – placebą. Rozuvastatinas, palyginti su placebu, reikšmingai (-0,0145 mm per metus [95% patikimumo intervalas -0,0196, -0,0093; p<0,0001]) sulėtino didžiausio CIMT progresavimą 12-oje miego arterijos vietų. Rozuvastatino grupėje nustatytas -0,0014 mm (-0,12%) per metus (nereikšmingas) pokytis, o placebo - progresavimas +0,0131 mm (1,12%) per metus (p<0,0001). Tiesioginės koreliacijos tarp CIMT sumažėjimo bei sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizikos sumažėjimo nenustatyta. METEOR tyrime dalyvavusiems pacientams buvo maža išeminės širdies ligos rizika, todėl ši pacientų grupė negali reprezentuoti ligonių, kurių gydymui yra skirtas rozuvastatinas, grupės. 40 mg dozę reikia skirti tik sunkia hipercholesterolemija sergantiems pacientams, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika (žr. 4.2 skyrių).

Statinų vartojimo pirminei profilaktikai tyrimo ir tyrimo, kuriuo buvo nustatinėjamas rozuvastatino tarpininkavimas(JUPITER), palyginimo duomenimis, rozuvastatino poveikis aterosklerozinės kardiovaskulinės ligos didžiųjų reiškinių pasireiškimui buvo tirtas 17 802 vyrams (50 metų) ir moterims (60 metų).

Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, kuriose pacientai buvo gydomi placebu (n = 8901) arba kartą per parą vartojo 20 mg rozuvastatino dozę (n = 8901). Vidutinė tiriamųjų stebėjimo trukmė 2 metai.

Rozuvastatinu gydomos grupės pacientams MTL-C kiekis sumažėjo 45% (p < 0,001), palyginti su placebu gydomos grupės pacientais.

Didelės rizikos pogrupio asmenų, kurių pradinė rizika pagal Framingham rizikos balų skalę buvo > 20% (1558 asmenys), vėlyvosios (post-hoc) analizės duomenimis, rozuvastatinu, palyginti su placebu, gydomiems pacientams reikšmingai sumažėjo bendros vertinamosios baigties, t. y. kardiovaskulinės mirties, insulto ir miokardo infarkto, dažnis (p = 0,028). Vertinamosios baigties dažnio absoliučios rizikos sumažėjimas buvo 8,8/1000 paciento metų. Šios didelės rizikos grupės pacientų bendras mirtingumas nepakito (p = 0,193). Didelės rizikos pogrupio asmenų (iš viso 9302 pacientai), kurių pradinė rizika buvo 5% (ekstrapoliuojant, kad įtraukti asmenys yra vyresni negu 65 metų), vėlyvosios (post-hoc) analizės duomenimis, gydymas rozuvastatinu, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino bendros vertinamosios baigties, t. y. kardiovaskulinės mirties, smegenų insulto ir miokardo infarkto, dažnį (p = 0,0003). Vertinamosios baigties dažnio absoliučios rizikos sumažėjimas buvo 5,1/1000 paciento metų. Šios didelės rizikos grupės pacientų bendras mirtingumas nepakito (p = 0,076).

Tyrimo JUPITER metu dėl nepageidaujamų reiškinių rozuvastatino vartojimą reikėjo nutraukti 6,6% pacientų, placebo vartojimą - 6,2% pacientų. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, kurie nulėmė gydymo nutraukimą, buvo mialgija (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje- 0,3%, placebą vartojusių grupėje- 0,2%), pilvo skausmas (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje - 0,03%, placebą vartojusių grupėje - 0,02%) ir išbėrimas (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje - 0,02%, placebą vartojusių grupėje- 0,03%). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis buvo toks pats arba didesnis už placebo sukeliamą, buvo šlapimo organų infekcija (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje - 8,7%, placebą vartojusių grupėje- 8,6%), nazofaringitas (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje - 7,6%, placebą vartojusių grupėje- 7,2%), nugaros skausmas (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje - 7,6%, placebą vartojusių grupėje- 6,9%) ir mialgija (rozuvastatinu gydytų pacientų grupėje- 7,6%, placebą vartojusių grupėje- 6,6%).

Vaikų populiacija

Atliktas dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, daugiacentris, placebu kontroliuojamas 12 savaičių rozuvastatino dozės nustatymo tyrimas 10–17 metų pacientų (berniukai, kurių lytinio brendimo stadija pagal Tanner buvo II–V, mergaitės, kurioms po pirmųjų mėnesinių buvo praėję bent vieneri metai), sergančių heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, tyrimas (176 tiriamieji, iš kurių 97 buvo berniukai ir 79 mergaitės), po kurio atviros tęstinės tyrimo fazės metu tiriamieji buvo gydyti dar 40 savaičių (173 tiriamieji, iš kurių 96 buvo berniukai ir 77 mergaitės). Šių tyrimų metu pacientai 12 savaičių buvo gydyti 5 mg, 10 mg ar 20 mg rozuvastatino paros doze arba placebu, po to visi tiriamieji rozuvastatino kartą per parą vartojo 40 savaičių. Įjungiant į tyrimą, maždaug 30% pacientų buvo 10–13 metų ir maždaug 17%, 18%, 40% ir 25% jų buvo atitinkamai II, III, IV ir V lytinio brendimo pagal Tanner stadija.

5 mg, 10 mg ar 20 mg rozuvastatino paros doze gydytiems pacientams MTL-C kiekis sumažėjo atitinkamai 38,3%, 44,6% ir 50%, gydytiems placebu- 0,7%.

Atviro dozės didinimo iki didžiausios kartą per parą vartojamos 20 mg dozės tyrimo metu keturiasdešimtosios savaitės pabaigoje 70 iš 173 pacientų (40,5%) MTL-C kiekis tapo mažesnis negu 2,8 mmol/l).

Po 52 savaičių tiriamojo gydymo nenustatyta poveikio augimui, kūno svoriui, KMI ar lytiniam brendimui (žr. 4.4 skyrių). Su vaikais ir paaugliais klinikinių tyrimų atlikta mažai ir ilgai (> 1 metus) vartojamo rozuvastatino poveikis brendimui nežinomas. Šis tyrimas (n = 176) nebuvo pritaikytas retai pasireiškiančių nepageidaujamų reiškinių palyginimui.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus rozuvastatino, jo didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda maždaug po 5 val. Šio vaistinio preparato absoliutusis biologinis prieinamumas yra maždaug 20 %.

Pasiskirstymas

Rozuvastatinas ekstensyviai kaupiamas kepenyse, kurios yra pagrindinė cholesterolio sintezės ir MTL cholesterolio klirenso vieta. Rozuvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 134 litrai. Apytikriai 90 % rozuvastatino būna prisijungusio prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia albumino.

Biotransformacija

Metabolizuojama nedidelė rozuvastatino dalis (apytikriai 10 %). Metabolizmo tyrimai in vitro, naudojant žmogaus kepenų ląsteles, rodo, kad citochromo P450 fermentų sistema rozuvastatiną metabolizuoja silpnai. Pagrindinis rozuvastatiną metabolizuojantis izofermentas buvo CYP2C9, mažesniu laipsniu dalyvavo CYP2C19, CYP3A4 ir CYP2D6. Pagrindiniai nustatyti metabolitai – L-desmetilo ir laktono metabolitai.

L-desmetilmetabolito aktyvumas yra maždaug 50 % mažesnis negu rozuvastatino, o laktono metabolitas laikomas kliniškai neaktyviu. Rozuvastatinas lemia daugiau kaip 90 % cirkuliuojančios HMG-KoA reduktazės aktyvumo sumažėjimo.

Eliminacija

Maždaug 90 % rozuvastatino dozės nepakitusiu pavidalu (absorbuoto ir neabsorbuoto) šalinama su išmatomis, likusioji dalis išskiriama su šlapimu. Maždaug 5 % šalinama su šlapimu nepakitusiu pavidalu. Vaistinio preparato pusinės eliminacijos laikas iš plazmos trunka maždaug 19 valandų. Vartojamo didesnėmis dozėmis vaistinio preparato pusinės eliminacijos laikas nepailgėja. Rozuvastatino plazmos klirenso geometrinis vidurkis yra apytikriai 50 l/val. (variacijos koeficientas – 21,7 %). Pasisavinant rozuvastatiną (kaip ir kitus HMG-KoA reduktazės inhibitorius) kepenyse dalyvauja membranos nešiklis OATP-C. Šis nešiklis yra svarbus rozuvastatino eliminacijai per kepenis.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Rozuvastatino sisteminė ekspozicija didėja proporcingai dozei. Vartojant paros dozę daug kartų, vaistinio preparato farmakokinetikos parametrai nepakinta.

Tam tikrų grupių pacientai

Amžius ir lytis

Amžius ir lytis nedaro kliniškai reikšmingos įtakos rozuvastatino farmakokinetikai.

Rasė

Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad AUC ir C_max mediana kilusiems iš Azijos žmonėms (japonams, kinams, filipiniečiams, vietnamiečiams ir korėjiečiams) būna maždaug 2 kartus didesnė, palyginti su europiečiais. Kilusiems iš Azijos indams AUC ir C_max mediana būna maždaug 1,3 karto didesnė. Populiacinė farmakokinetikos analizė kliniškai reikšmingų farmakokinetikos skirtumų europiečių ir juodaodžių pacientų organizme neparodė.

Inkstų nepakankamumas

Tiriant pacientus, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumas, nustatyta, kad lengvo ir vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas neturi įtakos rozuvastatino bei N-demetilinto metabolito koncentracijai kraujo plazmoje. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.) kraujo plazmoje, palyginti su sveikais savanoriais, nustatyta 3 kartus didesnė rozuvastatino ir 9 kartus didesnė N-demetilinto metabolito koncentracija. Rozuvastatino pusiausvyrinė koncentracija hemodializuojamų pacientų plazmoje, palyginti su sveikais savanoriais, buvo maždaug 50 % didesnė.

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumas. Kai Child-Pugh rodiklis 7 arba mažesnis, sisteminės rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo nenustatyta. Vis dėlto dviem ligoniams, kurių Child-Pugh rodiklis buvo atitinkamai 8 ir 9, nustatyta mažiausiai 2 kartus didesnė rozuvastatino sisteminė ekspozicija negu tiems, kurių Child-Pugh rodiklis mažesnis. Ligoniams, kurių Child-Pugh rodiklis yra didesnis kaip 9, patirties nėra.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Žiurkių prenatalinių ir postnatalinių tyrimų duomenimis, toksinis rozuvastatino poveikis reprodukcijai pasireiškė mažesniu vados dydžiu, svoriu ir atsivestų jauniklių išgyvenamumu. Šis poveikis pastebėtas duodant vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis toksinį poveikį patelėms, esant sisteminei ekspozicijai, kelis kartus didesnei už terapinę ekspoziciją.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH-112)

Krospovidonas(A tipo) (Kollidon CL)

Bevandenė laktozė

Povidonas(PVP K-30)

Natrio stearilfumaratas(PRUV)

Tabletės plėvelė

Rosuvastatin Teva 5 mg plėvele dengtos tabletės

Oranžinis Opadry II 85F23426

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350 (polietilenglikolis)

Talkas (E553b)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Saulėlydžio geltonasis FCF (E110)

Rosuvastatin Teva 10 mg 20 mg, 40mg plėvele dengtos tabletės

Rausvasis Opadry II 85F24155

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350 (polietilenglikolis)

Talkas (E553b)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Karmosino aliuminio kraplakas (E122)

Indigotinas(indigokarmino aliuminio kraplakas) (E132)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Rosuvastatin Teva 10 mg, 20 mg, 40 mg plėvele dengtos tabletės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra PVC/PVAC/Al-OPA/Al/PVC lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai: 14, 14x1, 15, 15x1, 20, 20x1, 28, 28x1, 30, 30x1, 56, 56x1,60, 60x1, 90, 90x1, 98, 98x1, 100 arba 100x1 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.