Escepran [NOSTERON]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Escepran 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KOKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg eksemestano.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra baltos arba beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, jų vienoje pusėje įspaustas įrašas „E25”, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Eksemestanas skiriamas adjuvantiniam ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra estrogenų receptorių, gydymui moterims po menopauzės, kurioms 2-3 metus buvo taikomas pradinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.

Eksemestanas skiriamas progresavusio krūties vėžio gydymui moterims po natūralios ar dirbtiniu būdu sukeltos menopauzės, jeigu po gydymo antiestrogenais liga progresavo. Krūties vėžio, kurio audinyje estrogenų receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusios ir vyresnio amžiaus pacientės

Rekomenduojama Escepran dozė yra viena 25 mg tabletė, vartojama vieną kartą per parą po valgio.

Pacienčių, sergančių ankstyvos stadijos krūties vėžiu, gydymą Escepran reikėtų tęsti tol, kol baigiamas penkerių metų kombinuoto nuoseklaus gydymo pagalbiniais hormonais kursas (tamoksifenas, po kurio skiriamas vartoti Escepran), arba anksčiau, jeigu auglys recidyvuoja.

Pacienčių, sergančių vėlyvos stadijos krūties vėžiu, gydymą Escepran reikėtų tęsti tol, kol tampa akivaizdus auglio progresavimas.

Pacientėms, sergančioms kepenų ar inkstų nepakankamumu, dozės tikslinti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

Escepran nerekomenduojama vartoti vaikams.

4.3 Kontraindikacijos

Escepran kontraindikuojamas pacientėms, kurioms nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, moterims iki menopauzės ir nėščioms bei žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Escepran negalima vartoti moterims, kurių endokrininė būklė yra priešmenopauzinė. Taigi tada, kai tai kliniškai reikalinga, reikėtų įvertinti būklę po menopauzės, ištiriant LH, FSL ir estradiolio koncentracijas.

Escepran reikėtų atsargiai skirti vartoti pacientėms, sergančioms kepenų ar inkstų nepakankamumu.

Escepran sudėtyje yra draudžiamos medžiagos, dėl kurios poveikio dopingo kontrolės testų rezultatai gali būti teigiami.

Eksemestanas yra stipraus poveikio estrogenus mažinantis preparatas, kurį vartojant pastebėta, kad sumažėja kaulų mineralų tankis ir padidėja lūžių dažnis. Pradėjus papildomą gydymą eksemestanu, moterims, kurioms nustatyta osteoporozė arba osteoporozės rizika, gydymo pradžioje reikėtų ištirti kaulų mineralų tankį, remiantis esamomis klinikinėmis rekomendacijomis ir praktika. Pacienčių, kurių liga pažengusi, kaulų mineralų tankį reikėtų vertinti kiekvienu atveju atskirai. Nors nepakanka duomenų, rodančių eksemestano vartojimo poveikį kaulų mineralų tankio sumažėjimui, eksemestanu gydomos pacientės turėtų būti atidžiai stebimos bei reikėtų pradėti rizikos grupėje esančių pacienčių gydymą nuo osteoporozės arba jos profilaktiką.

Prieš pradedant gydymą aromatazės inhibitoriumi, reikėtų apsvarstyti 25-hidroksi-D vitamino kiekio nustatymą, nes tarp ankstyvosios stadijos krūties vėžiu sergančių moterų labai paplitęs didelis 25-hidroksi-D vitamino deficitas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

In vitro tyrimų duomenimis, šį vaistinį preparatą metabolizuoja citochromo P450 (CYP) 3A4 ir aldoketoreduktazės (žr. 5.2 skyrių), jis neslopina jokio pagrindinio CYP izofermento. Klinikinio farmakokinetikos tyrimo duomenimis, ketokonazolo sukeltas specifinis CYP 3A4 slopinimas neparodė reikšmingo poveikio eksemestano farmakokinetikai.

Atliekant sąveikos tyrimą, kurio metu buvo vartojama 600 mg per parą stipraus poveikio CYP450 induktoriaus rifampicino ir vienkartinė 25 mg eksemestano dozė, eksemestano AUC buvo sumažėjęs 54 %, o Cmax – 41 %. Kadangi klinikinė šios sąveikos reikšmė nėra įvertinta, kartu vartojami tokie vaistai kaip rifampicinas, traukulius malšinantys vaistiniai preparatai (pvz., fenitoinas ir karbamazepinas) bei vaistiniai preparatai, kuriuose yra jonažolių (Hypericum perforatum) ir kurie, kaip žinoma, indukuoja CYP3A4, gali susilpninti Escepran veiksmingumą.

Escepran reikėtų atsargiai skirti vartoti su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 ir kurių terapinis intervalas yra siauras. Nėra klinikinės patirties Escepran vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio.

Escepran negalima vartoti kartu su estrogenų turinčiais vaistiniais preparatais, nes pastarieji panaikina jo farmakologinį poveikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Klinikinių duomenų apie Escepran vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl Escepran nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymo laikotarpis

Nežinoma, ar eksemestano patenka į moters pieną. Žindančioms moterims Escepran vartoti negalima.

Perimenopauzinio ar vaisingo amžiaus moterys

Gydytojas turi aptarti veiksmingos kontracepcijos būtinumą su moterimis, kurios gali pastoti, įskaitant perimenopauzinio amžiaus moteris ar moteris, kurioms menopauzė įvyko neseniai, iki tol, kol jų pomenopauzinė būklė visiškai nenusistovėjo (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Yra duomenų, kad vartojant šį vaistinį preparatą atsiranda mieguistumas, astenija ir galvos svaigimas. Pacientams reikia pasakyti, kad dėl šių nepageidaujamų poveikių gali būti sutrikę jų fiziniai ir (arba) protiniai gebėjimai, kurių reikia valdant mechanizmus ar vairuojant.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Iš esmės eksemestanas buvo gerai toleruojamas visų klinikinių tyrimų metu, vartojant standartinę 25 mg per parą eksemestano dozę. Nepageidaujami poveikiai paprastai būdavo lengvi arba vidutinio sunkumo.

7,4 % pacienčių, kurios sirgo ankstyvuoju krūties vėžiu ir kurioms po pradinio papildomo gydymo tamoksifenu buvo taikomas papildomas gydymas eksemestanu, turėjo nutraukti gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių. Dažniausiai aprašomos nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimai (22 % atvejų), artralgijos (18 %) ir nuovargis (16 % atvejų).

2,8 % visų pacienčių, sergančių vėlyvuoju krūties vėžiu, turėjo nutraukti gydymą dėl nepageidaujamų poveikių. Dažniausiai aprašomos nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimai (14 % atvejų) ir pykinimas (12 % atvejų).

Daugumą nepageidaujamų reakcijų galima priskirti normaliam farmakologiniam estrogenų stokos poveikiui (pvz., karščio pylimus).

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikiniuose tyrimuose bei vaistui patekus į rinką, pateikiamos pagal organų sistemų klasę ir dažnį.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinami taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/100 iki <1/1 000), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

^(*) Įskaitant sąnarių skausmą, rečiau – galūnių skausmą, osteoartritą, nugaros skausmą, artritą, raumenų skausmą ir sąnarių sustingimą.

^(**) Pacientėms, sergančioms vėlyvuoju krūties vėžiu, pasitaikė retų trombocitopenijos ir leukopenijos atvejų. Maždaug 20 % pacienčių, vartojančių eksemestaną, kartais sumažėdavo limfocitų kiekis, ypač toms pacientėms, kurioms anksčiau yra buvusi limfopenija. Tačiau šių pacienčių vidutinis limfocitų kiekis laikui bėgant reikšmingai nesikeitė ir nebuvo pastebėta, kad padažnėtų su tuo susijusių virusinių infekcijų. Šie poveikiai nebuvo nustatyti pacientėms, dalyvavusioms atliekant ankstyvojo krūties vėžio gydymo klinikinius tyrimus.

^(†) Dažnis apskaičiuotas pagal taisyklę 3/X.

Toliau esančioje lentelėje pateiktos iš anksto apibrėžtos nepageidaujamos reakcijos ir ligos, nustatytos ankstyvojo krūties vėžio tyrimo (IES) metu nepriklausomai nuo priežasčių, pasireiškusios pacientėms, vartojančioms tiriamąjį vaistinį preparatą ir praėjus iki 30 dienų po tiriamojo gydymo nutraukimo.

IES tyrimo metu išeminių širdies įvykių dažnis eksemestaną vartojusių pacienčių grupėje ir tamoksifeną vartojusių pacienčių grupėje buvo atitinkamai 4,5 % ir 4,2 %. Nebuvo pastebėta reikšmingų skirtumų tarp atskirų širdies ir kraujagyslių sistemos įvykių, įskaitant hipertenziją (9,9 % ir 8,4 %), miokardo infarktą (0,6 % ir 0,2 %) ir širdies nepakankamumą (1,1 % ir 0,7 %).

IES tyrimo metu eksemestanas buvo susijęs su didesniu hipercholesterolemijos dažniu, palyginti su tamoksifenu (3,7 % ir 2,1 %).

Atliekant atskirą dvigubai aklą, atsitiktinės atrankos tyrimą buvo tiriamos postmenopauzinio amžiaus moterys, sergančios ankstyvuoju krūties vėžiu ir priklausančios mažos rizikos grupei. Jos 24 mėnesius buvo gydytos eksemestanu (N=73) arba placebu (N=73). Eksemestano grupėje plazmos DTL cholesterolio kiekis sumažėjo vidutiniškai 7–9 %, palyginti su 1 % padidėjimu, vartojant placebą. Taip pat 5–6 % sumažėjo A1 apolipoproteino koncentracija eksemestano grupėje, palyginti su 0–2 % placebo grupėje. Poveikis kitiems ištirtiems lipidų parametrams (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų, B apolipoproteino ir lipoproteino-a) buvo panašus abiejose tiriamosiose grupėse. Šių rezultatų klinikinė reikšmė yra neaiški.

IES tyrimo metu eksemestaną vartojusių pacienčių grupėje skrandžio opaligė pasireiškė dažniau nei tamoksifeną vartojusių pacienčių grupėje (0,7 % ir <0,1 %). Dauguma pacienčių, vartojusių eksemestaną ir sirgusių skrandžio opalige, tuo pat metu vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo ir (arba) buvo juos vartojusios anksčiau.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Buvo atlikti klinikiniai tyrimai su eksemestanu, kurio sveikoms savanorėms moterims buvo duodama iki 800 mg vienkartinė dozė ir iki 600 mg kasdien postmenopauzinio amžiaus moterims, sergančioms vėlyvuoju krūties vėžiu. Šios dozės buvo gerai toleruojamos. Nėra žinoma, kokia vienkartinė eksemestano dozė galėtų sukelti gyvybei grėsmingus simptomus. Žiurkių ir šunų letališkumas buvo pastebėtas davus jiems vienkartines geriamąsias dozes, atitinkamai 2000 ir 4000 kartų viršijančias ekvivalentiškas (apskaičiavus mg/m²) žmogui rekomenduojamas dozes. Specifinio antidoto perdozavimo atveju nėra, gydymas turi būti simptominis. Taikomas palaikomasis gydymas, įskaitant dažną gyvybinių funkcijų požymių vertinimą ir atidų paciento stebėjimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – steroidinės aromatazės inhibitorius; antineoplastinis preparatas, ATC kodas – L02BG06.

Eksemestanas yra negrįžtamas steroidinės aromatazės inhibitorius, struktūriškai panašus į natūralų substratą androstenedioną. Moterų po menopauzės organizme estrogenai daugiausia yra gaminami aromatazės fermentui paverčiant androgenus estrogenais periferiniuose audiniuose. Estrogenų slopinimas slopinant aromatazę yra veiksmingas ir selektyvus nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės. Moterų po menopauzės organizme išgertas eksemestanas reikšmingai sumažino estrogenų koncentraciją kraujo serume, pradedant 5 mg doze ir pasiekiant maksimalų slopinimą (>90 %) 10–25 mg doze. Krūties vėžiu sergančios pacientės po menopauzės buvo gydytos 25 mg paros doze, bendra aromatizacija jų organizme sumažėjo 98 %.

Eksemestanas neturi jokio progestogeninio ar estrogeninio poveikio. Buvo pastebėtas nedidelis androgeninis poveikis, greičiausiai dėl 17-hidro darinių, daugiausia vartojant dideles dozes. Atlikus tyrimus, kurių metu buvo skiriama vartoti daug kasdieninių dozių, eksemestanas neturėjo jokio nustatomo poveikio kortizolio ar aldosterono biosintezei antinksčiuose, matuotai prieš ar po provokacijos AKTH, tokiu būdu parodant jo selektyvumą kitų fermentų, dalyvaujančių steroidų apykaitoje, atžvilgiu.

Taigi pakeičiamojo gydymo gliukokortikoidais ar mineralkortikoidais nereikia. Nuo dozės nepriklausomas nedidelis LH ir FSL koncentracijos kraujo serume padidėjimas buvo pastebėtas net vartojant mažas dozes, tačiau toks poveikis yra būdingas šiai farmakologinei klasei ir kyla greičiausiai dėl estrogenų koncentracijos sumažėjimo, kuris grįžtamojo ryšio būdu stimuliuoja gonadotropinų išskyrimą iš hipofizės taip pat ir moterims po menopauzės.

Papildomas ankstyvojo krūties vėžio gydymas

Atlikus daugiacentrį atsitiktinės atrankos dvigubai aklą tyrimą, kuriame dalyvavo 4724 postmenopauzinio amžiaus moterys, sergančios estrogenų receptorius turinčiu arba nepatikslintu pirminiu krūties vėžiu, pacientės, kurios nesusirgo po 2–3 metus trunkančio papildomo gydymo tamoksifenu, buvo atsitiktinai atrinktos 2–3 metus vartoti eksemestaną (po 25 mg per parą) arba tamoksifeną (20 ar 30 mg per parą), kad būtų užbaigtas bendras 5 metų trukmės gydymas hormonais.

Gydymo, kuris vidutiniškai truko maždaug 30 mėnesių, ir stebėjimo, kuris vidutiniškai truko maždaug 52 mėnesius, rezultatai parodė, kad nuoseklus gydymas eksemestanu po 2–3 metų papildomo gydymo tamoksifenu buvo susijęs su kliniškai ir statistiškai reikšmingai pailgėjusia trukme be ligos (disease-free survival – DFS), palyginti su toliau tęsiamu gydymu tamoksifenu. Analizė parodė, kad stebimuoju laikotarpiu eksemestanas sumažino krūties vėžio pasikartojimo riziką 24 %, palyginti su tamoksifenu (rizikos santykis 0,76; p=0,00015). Teigiamas eksemestano, vartojamo po tamoksifeno, poveikis, vertinant DFS, buvo akivaizdus, nepaisant limfmazgių būklės ar buvusios chemoterapijos.

Eksemestanas taip pat reikšmingai sumažino kitos krūties vėžio riziką (rizikos santykis 0,57, p=0,04158).

Visoje tyrimo populiacijoje buvo pastebėta tendencija, kad vartojant eksemestaną padidėjo bendras išgyvenusiųjų skaičius (222 mirtys), palyginti su tamoksifenu (262 mirtys), esant rizikos santykiui 0,85 (log-rank testas: p = 0,07362). Tai reiškia, kad mirties rizika sumažėja 15 % eksemestano naudai. Įvertinus išankstinius prognozinius veiksnius (t. y. estrogenų receptorių būklę, limfmazgių būklę, anksčiau taikytą chemoterapiją, pakeičiamąją hormonų terapiją ir bisfosfonatų vartojimą) buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas mirties rizikos sumažėjimas 23 % eksemestano grupėje, palyginti su tamoksifenu (rizikos santykis bendram išgyvenamumui 0,77; Wald chi kvadrato testas: p = 0,0069).

Pagrindiniai visų gydytų pacienčių gydymo veiksmingumo rezultatai ir pacienčių, sergančių estrogenų receptorius turinčiu krūties vėžiu, gydymo veiksmingumo rezultatai apibendrinti toliau pateikiamoje lentelėje:

* log-rank testas; ER+ pacientės = pacientės, sergančios estrogenų receptorius turinčiu krūties vėžiu;

^a trukmė be ligos nustatoma pirmąkart atsiradus vietiniam ar tolimam vėžio atkryčiui, kitos krūties vėžiui ar pacientei mirus dėl bet kokios priežasties;

^b išgyvenamumas be krūties vėžio nustatomas pirmąkart atsiradus vietiniam ar tolimam vėžio atkryčiui, kitos krūties vėžiui ar mirus dėl krūties vėžio;

^c išgyvenamumas be tolimųjų metastazių nustatomas pirmąkart atsiradus tolimųjų metastazių ar mirus dėl krūties vėžio;

^d bendras išgyvenamumas nustatomas mirus dėl bet kokios priežasties.

Papildomai išanalizavus pacienčių, sergančių estrogenų receptorius turinčiu arba nepatikslintu krūties vėžiu, subpopuliaciją, nekoreguotas bendras išgyvenamumo rizikos santykis buvo 0,83 (log-rank testas: p = 0,04250), tai reiškia, kad kliniškai ir statistiškai reikšmingai mirties rizika sumažėjo 17 %.

Kaulų tankio klinikinio tyrimo dalies rezultatai parodė, kad moterims, vartojusioms eksemestano po 2–3 metų gydymo tamoksifenu, nustatytas vidutinis kaulų mineralų tankio sumažėjimas. Viso tyrimo gydymo metu atsiradusių lūžių dažnis 30 mėnesių gydymo laikotarpiu buvo didesnis pacientėms, gydytoms eksemestanu, palyginti su tamoksifenu (atitinkamai 4,5 % ir 3,3 %, p=0,038).

Endometro klinikinio tyrimo dalies rezultatai parodė, kad moterims po 2 metų trukusio gydymo eksemestanu vidutiniškai 33 % sumažėjo endometro storis, palyginti su nepastebimu pokyčiu tamoksifeną vartojusioms pacientėms. Endometro sustorėjimas, aprašytas gydymo tyrimo pradžioje, išnyko (tapo <5 mm) 54 % pacienčių, vartojusių eksemestaną.

Vėlyvojo krūties vėžio gydymas

Postmenopauzinio amžiaus pacientėms, sergančioms vėlyvuoju krūties vėžiu, progresuojančiu po gydymo tamoksifenu ar jo metu, skiriant vartoti tamoksifeną kaip papildomą ar kaip pagrindinę vėlyvos ligos stadijos gydymo priemonę, buvo atliktas atsitiktinės atrankos ekspertų kontroliuojamas klinikinis tyrimas. Jo metu nustatyta, kad eksemestanas, vartojamas 25 mg paros doze, išsiskyrė statistiškai reikšmingu išgyvenamumo, laikotarpio iki progresavimo (TTP) ir laikotarpio iki gydymo nesėkmės (TTF) pailgėjimu, palyginti su standartiniu hormoniniu gydymu megestrolio acetatu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija

Išgertas Escepran eksemestanas greitai rezorbuojamas. Dozės dalis, rezorbuota iš virškinimo trakto, yra didelė. Absoliutus biologinis prieinamumas žmogaus organizme nežinomas, nors numatoma, kad jis gali būti nedidelis dėl intensyvaus pradinio metabolizmo. Dėl panašaus poveikio žiurkių ir šunų organizme absoliutus biologinis prieinamumas buvo 5 %. Suvartojus vienkartinę 25 mg dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, sudaranti 18 ng/ml, pasiekiama po 2 valandų. Valgymo metu išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas padidėja 40 %.

Pasiskirstymas

Eksemestano pasiskirstymo tūris, nekoreguotas pagal išgerto preparato biologinį prieinamumą, yra maždaug 20 000 l. Kinetika yra linijinė, galutinis pusinės eliminacijos laikotarpis – 24 h. Su plazmos baltymais susijungia 90 %, nuo koncentracijos sujungimas nepriklauso. Eksemestanas ir jo metabolitai su raudonosiomis kraujo ląstelėmis nesusijungia.

Vartojant pakartotinai, eksemestanas nenumatytais būdais nesikaupia.

Metabolizmas ir išskyrimas

Eksemestanas metabolizuojamas CYP3A4 izofermentui oksiduojant metileno dalį 6 pozicijoje ir (arba) aldoketoreduktazei redukuojant 17-ketogrupę, po kurios vyksta konjugacija. Eksemestano klirensas yra apie 500 l/h, nekoregavus pagal išgerto preparato biologinį prieinamumą.

Metabolitai yra neaktyvūs arba aromatazės slopinimas yra mažesnis nei pradinio junginio.

Nepakitusio preparato išskiriama su šlapimu 1 % suvartotos dozės. Per savaitę buvo išskirti vienodi kiekiai (40 %) ¹⁴C pažymėto eksemestano su šlapimu ir su išmatomis.

Ypatingos pacientų grupės

Amžius

Nebuvo pastebėta reikšmingos koreliacijos tarp sisteminės eksemestano koncentracijos ir pacienčių amžiaus.

Inkstų nepakankamumas

Pacienčių, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (CL_cr <30 ml/min.), organizme sisteminė eksemestano ekspozicija buvo 2 kartus didesnė nei sveikų savanorių.

Atsižvelgus į eksemestano saugumo profilį, dozės korekcija nebūtina.

Kepenų nepakankamumas

Pacientėms, sergančioms vidutiniu ar sunkiu kepenų nepakankamumu, eksemestano ekspozicija yra 2–3 kartus didesnė nei sveikoms savanorėms. Atsižvelgus į eksemestano saugumo profilį, dozės korekcija nebūtina.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologiniai tyrimai. Kartotinių dozių toksikologijos tyrimų, atliktų su žiurkėmis ir šunimis, rezultatai buvo bendrai lemiami farmakologinio eksemestano aktyvumo, pvz., poveikio reprodukciniams ir priediniams organams. Kiti toksikologiniai poveikiai (kepenims, inkstams ar centrinei nervų sistemai) buvo pastebėti tik vartojant vaistinį preparatą tokiomis dozėmis, kurios pakankamai viršija maksimalias dozes, skiriamas žmogui, taigi jų klinikinė reikšmė turi mažai svarbos.

Mutageniškumas. Eksemestano genotoksinis poveikis nepasireiškė tiriant bakterijas (Ames testas), V79 Kinijos žiurkėno ląsteles, žiurkių hepatocitus ar pelės mikrobranduolius. Nors eksemestanas turėjo klastogeninį poveikį limfocitams in vitro, jis neturėjo klastogeninio poveikio dviejų in vivo atliktų tyrimų metu.

Reprodukcinis toksiškumas. Eksemestanas turėjo embriotoksinį poveikį žiurkėms ir triušiams, kai sisteminė koncentracija buvo panaši kaip ir žmogaus, vartojančio 25 mg preparato per parą. Teratogeninio poveikio įrodymų nebuvo.

Karcinogeniškumas. Atlikus dvejų metų trukmės karcinogeniškumo tyrimus su žiurkių patelėmis, nebuvo pastebėta su gydymu susijusių auglių atsiradimo. Tyrimas su žiurkių patinais buvo nutrauktas 92 savaitę dėl ankstyvų mirčių, kurias sukėlė lėtinė nefropatija. Atliekant dvejų metų trukmės karcinogeniškumo tyrimą su pelėmis, buvo pastebėtas abiejų lyčių kepenų neoplazijų dažnio padidėjimas, duodant vaistinį preparatą vidutinėmis ir didelėmis dozėmis (150 ir 450 mg/kg per parą). Manoma, kad šie duomenys yra susiję su kepenų mikrosominių fermentų indukcija: tai poveikis, pastebėtas pelių organizme, bet ne klinikinių tyrimų metu. Inkstų tubulinių adenomų dažnio padidėjimas taip pat buvo pastebėtas tiriant pelių patinus, kuriems buvo duodamos didelės vaistinio preparato dozės (450 mg/kg per parą). Manoma, kad šis pokytis yra susijęs su rūšimi ir lytimi. Jis atsirado vartojant vaistinį preparatą doze, dėl kurios susidaro 63 kartus didesnė preparato koncentracija nei susidaro žmogui vartojant gydomąją dozę. Nė vienas iš pastebėtų poveikių nelaikomas kliniškai reikšmingu taikant pacientėms gydymą eksemestanu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Hipromeliozė E5

Polisorbatas 80

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 6cp (E464)

Makrogolis (400)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Escepran tabletės yra supakuotos į baltas matines PVC/PVdC-Al lizdines plokšteles.

Pakuočių dydžiai: 15, 20, 30, 90, 100 ir 120 tablečių lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.