Exemestane Alvogen

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exemestane Alvogen 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg eksemestano.

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra manitolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Tabletė yra balta arba beveik balta, apvali, abipus išgaubta, dengta plėvele, jos vienoje pusėje įspausta „25“, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Exemestane Alvogen vartojamas adjuvantiniam ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra estrogenų receptorių, gydymui moterims po menopauzės, kurioms 2-3 metus buvo taikomas pradinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.

Exemestane Alvogen vartojamas progresavusio krūties vėžio gydymui moterims po natūralios ar dirbtiniu būdu sukeltos menopauzės, jei po gydymo antiestrogenais liga progresavo. Krūties vėžio, kurio audinyje estrogenų receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems ir senyviems pacientams

Rekomenduojama Exemestane Alvogen dozė yra viena plėvele dengta tabletė (25 mg) vieną kartą per parą, vartojama per burną valgio metu.

Ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms pacientėms gydymą eksemestanu reikia tęsti, kol baigsis penkių metų trukmės kombinuotojo nuosekliojo adjuvantinio hormoninio gydymo kursas (iš pradžių tamoksifenu, po to eksemestanu), arba gydymą reikia nutraukti anksčiau, jeigu vėl atsiranda navikų.

Išplitusiu krūties vėžiu sergančioms pacientėms gydymą eksemestanu reikia tęsti, kol nebeliks navikų progresavimo požymių.

Kepenų arba inkstų nepakankamumu sergančioms pacientėms dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikams ir paaugliams

Vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama

4.3 Kontraindikacijos

Exemestane Alvogen negalima skirti

- premenopauzinio amžiaus moterims;

- nėščiosioms arba žindyvėms;

- pacientėms, kurių padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Exemestane Alvogen negalima skirti moterims, kurių endokrininė sistema yra premonopauzinės būklės, todėl (jeigu tai kliniškai prasminga) postmenopauzinę būklę reikia patvirtinti nustačius LH, FSH ir estradiolio kiekį.

Kepenų arba inkstų nepakankamumu sergančioms pacientėms eksemestano reikia skirti atsargiai.

Eksemestanas yra stipri estrogenų kiekį mažinanti medžiaga ir jo vartojimo metu nustatytas kaulų mineralų tankio mažėjimas ir lūžių skaičiaus padidėjimas (see section 5.1). Adjuvantinį gydymą vaistu Exemestane Alvogen skiriant moterims, sergančioms osteoporoze arba priklausančioms osteoporozės rizikos grupei, gydymo pradžioje reikia atlikti formalų kaulų mineralų tankio vertinimą kaulų densitometrijos būdu. Nors nėra tinkamų duomenų, rodančių, kad vaisto vartojimo metu yra veiksminga gydyti eksemestano sukeltą kaulų mineralų tankio sumažėjimą, rizikos grupės pacientėms reikia pradėti osteoporozės gydymą. Eksemestanu gydomas pacientes reikia atidžiai stebėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

In vitro duomenys parodė, kad vaistą metabolizuoja citochromas P450 (CYP) 3A4 bei aldoketoreduktazės (žr. 5.2 skyrių) ir jis neslopina daugumos CYP izofermentų. Klinikiniame farmakokinetikos tyrime specifinis CYP 3A4 slopinimas ketokonazolu žymaus poveikio eksemestano farmakokinetikai neturėjo.

Sąveikos tyrime, kurio metu stipraus CYP450 induktoriaus rifampicino buvo skiriama po 600 mg per parą kartu su viena 25 mg doze eksemestano, eksemestano AUC sumažėjo 54 %, o C_max  – 41 %. Kadangi klinikinė šios sąveikos reikšmė neįvertinta, kartu vartojant tokių vaistų, kaip antai rifampicinas, vaistai nuo epilepsijos (pvz. fenitoinas ir karbamazepinas) ir žolinių preparatų su hypericum perforatum (jonažole), kurie yra žinomi CYP3A4 induktoriai, eksemestano veiksmingumas gali sumažėti.

Eksemestano reikia skirti atsargiai su vaistais, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 ir kurių siaura terapinė sritis. Eksemestano vartojimo kartu su kitais vaistais nuo vėžio klinikinės patirties nėra.

Negalima skirti eksemestano kartu su preparatais, kuriuose yra estrogenų, nes tokie preparatai panaikins eksemestano farmakologinį poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie eksemestano vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma, todėl Exemestane Alvogen draudžiama vartoti nėščiosioms.

Žindymas

Nežinoma, ar eksemestano išsiskiria į motinos pieną. Exemestane Alvogen negalima vartoti žindyvėms.

Perimenopauzinės būklės arba vaisingo amžiaus moterys

Gydytojai turi aptarti veiksmingo kontracepcijos metodo naudojimą su vaisingo amžiaus moterimis, kurios gali pastoti, ir perimenopauzinės būklės moterimis arba moterims, kurioms neseniai prasidėjo postmenopauzinė fazė ir postmenopauzinė būklė dar nėra galutinai stabilizavusis (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Buvo pranešta apie mieguistumą, somnolenciją, asteniją ir svaigulį, pasireiškusius vartojant šio vaisto. Pacientėms reikia patarti, kad pasireiškus tokiam poveikiui jų fiziniai ir (arba) protiniai gebėjimai, reikalingi valdant mechanizmus arba vairuojant, gali pablogėti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Visose klinikinėse studijose, kuriose buvo skiriama standartinė 25 mg per parą eksemestano dozė, eksemestanas iš esmės buvo toleruojamas gerai, o jo nepageidaujamas poveikis paprastai buvo silpnas arba vidutinio sunkumo.

Ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms adjuvantinis gydymas eksemestanu buvo skiriamas po pirminės adjuvantinės tamoksifeno terapijos, gydymo nutraukimo dėl šalutinio poveikio rodiklis buvo 7,4 %. Dažniausia pranešta apie šį šalutinį poveikį: karščio pylimą (22 %), artralgiją (18 %) ir nuovargį (16 %).

Visos išplitusiu krūties vėžiu sergančių pacienčių grupės gydymo nutraukimo dėl šalutinio poveikio rodiklis buvo 2,8 %. Dažniausia pranešta apie šį šalutinį poveikį: karščio pylimą (14%) ir pykinimą (12 %).

Gali būti, kad daugumą šalutinių reakcijų sukėlė normalios fiziologinės estrogenų kiekio ribojimo pasekmės (pvz., karščio pylimą).

Toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį pateikiamos nepageidaujamos reakcijos į vaistą, apie kurias gauta pranešimų.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/100), labai reti (< 1/10 000)

(*) Įskaitant artralgiją, rečiau galūnių skausmą, osteoartritą, nugaros skausmą, artritą, mialgiją ir sąnarių sąstingį

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gauta pranešimų apie retus trombocitopenijos ir leukopenijos atvejus išplitusiu krūties vėžiu sergančioms pacientėms. Maždaug 20 % eksemestano vartojančių pacienčių (ypač jau turėjusių limfocitopeniją) retkarčiais sumažėjo limfocitų kiekis; tačiau vidutinės limfocitų vertės šioms pacientėms žymiai nepakito ir virusinių infekcijų dažnis per tą laikotarpį nepadidėjo. Šio poveikio nenustatyta ankstyvuoju krūties vėžiu sergančių pacienčių grupėje.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Pastebėtas kepenų funkcijos tyrimo parametrų padidėjimas, įskaitant fermentus, bilirubiną ir šarminę fosfatazę.

Toliau lentelėje pateikiamas pirmiau nurodytų šalutinių reiškinių ir liguistų būklių dažnis ankstyvojo krūties vėžio tyrime (IES), nepriklausomai nuo priežasties. Šie reiškiniai pacientėms pasireiškė tiriamojo vaisto vartojimo metu ir ne daugiau nei per 30 dienų po tiriamojo vaisto vartojimo nutraukimo.

IES tyrime su širdies išemija susijusių atvejų eksemestano pogrupyje pasireiškė 4,5 % pacienčių, palyginti su 4,2 % tamoksifeno pogrupyje. Žymių atskirų, su širdimi ir kraujagyslėmis susijusių atvejų skirtumų nenustatyta: hipertenzija (9,9 %, palyginti su 8,4 %), miokardo infarktas (0,6 %, palyginti su 0,2 %), o širdies nepakankamumas (1,1 %, palyginti su 0,7 %).

IES tyrime eksemestano vartojimas buvo susijęs su dažnesniais hipercholesterolemijos atvejais, negu tamoksifeno pogrupyje (3,7 %, palyginti su 2,1 %).

Atskirame dvigubai koduotame, atsitiktinių imčių tyrime su postmenopauzinio amžiaus moterimis, sergančiomis ankstyvuoju krūties vėžiu ir priklausančioms mažos rizikos grupei bei 24 mėnesius vartojusiomis eksemestano (N = 73) arba placebo (N = 73), eksemestano vartojimas buvo susijęs su maždaug 7–9 % vidutinio DTL cholesterolio kiekio sumažėjimu, o placebo grupėje šis kiekis 1 % padidėjo. Be to, sumažėjo apolipoproteino A1 kiekis (5–6 % eksemestano pogrupyje, palyginti su 0–2 % placebo pogrupyje). Poveikis kitiems lipidų parametrams, kurių analizė buvo atlikta (bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų, apolipoproteino B ir lipoproteino a), abiejuose gydymo pogrupiuose buvo labai panašus. Šių rezultatų klinikinė reikšmė neaiški.

IES tyrime eksemestano pogrupyje pastebėta daugiau skrandžio opos atvejų (0,7 %), negu tamoksifeno pogrupyje (< 0,1 %). Daugumai eksemestano vartojusių pacienčių, susirgusių skrandžio opalige, kartu buvo skiriama ir nesteroidinių preparatų nuo uždegimo ir (arba) jos jau buvo sirgusios šia liga anksčiau.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto pateikimo į rinką

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: hepatitas, cholestazinis hepatitas

Kadangi pareiškimai apie šias reakcijas pateikti savanoriškai ir nėra žinoma, kiek pacientų jos pasireiškė, ne visada galima patikimai įvertinti tokių reakcijų dažnį arba nustatyti priežastinį ryšį su vaisto vartojimu

4.9 Perdozavimas

Eksemestano klinikinių tyrimų metu sveikoms savanorėms buvo skiriamos ne didesnės nei 800 mg vienkartinės dozės, o išplitusiu krūties vėžiu sergančioms postmenopauzinio amžiaus moterims – ne didesnės nei 600 mg dozės per parą; šios dozės buvo toleruojamos gerai. Nežinoma, kokio dydžio vienkartinė eksemestano dozė galėtų sukelti gyvybei pavojingus simptomus. Bandymuose su žiurkėms ir šunimis letalinis poveikis pastebėtas po vienkartinės sušertos dozės, kuri 2000 kartų (žiurkėms) ir 4000 kartų (šunims) viršijo žmonėms rekomenduojamą dozę, perskaičiuotą mg/m². Specifinio priešnuodžio nuo perdozavimo nėra, todėl reikia taikyti simptominį gydymą. Reikia taikyti bendrąjį palaikomąjį gydymą, dažnai stebėti gyvybines funkcijas ir atidžiai prižiūrėti pacientes.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – hormonų antagonistai ir jiems artimi vaistai, fermentų inhibitoriai,

ATC – L02BG06

Eksemestanas yra negrįžtamojo veikimo steroidinis aromatazės inhibitorius, kurio struktūra panaši į natūralaus substrato androstenediono. Postmenopauzinio amžiaus moterų organizme estrogenai gaminami visų pirma androgenų virtimo estrogenais procese, kurį periferiniuose audiniuose vykdo aromatazės fermentas. Estrogenų kiekio ribojimas slopinant aromatazę yra veiksmingas ir atrankusis nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymo būdas postmenopauzinio amžiaus moterims. Postmenopauzinio amžiaus moterims, per burną vartojusioms eksemestano, estrogenų koncentracija serume reikšmingai sumažėjo nuo 5 mg vaisto dozės, o maksimalus slopinimas (> 90 %) pasiektas vartojant 10–25 mg dozes. Krūties vėžiu sergančioms postmenopauzinio amžiaus pacientėms, vartojusioms 25 mg dozę per parą, bendroji viso kūno aromatizacija sumažėjo 98 %.

Progestageninio arba estrogeninio poveikio eksemestanas neturi. Pastebėtas nestiprus androgeninis poveikis, greičiausia sukeliamas 17-hidroksi derivato, dažniausia pasireiškęs vartojant dideles dozes. Dauginių paros dozių tyrimuose, eksemestano poveikio kortizolio arba aldosterono sintezei antinksčiuose (matuojant prieš provokaciją AKTH hormonu ir po jos) nepastebėta. Tai rodo atrankųjį vaisto veikimą kitų fermentų, dalyvaujančių steroidų gamyboje, atžvilgiu.

Todėl pakeičiamosios gliukokortikoidų arba mineralokortikoidų terapijos skirti nereikia. Nežymus, nuo dozės nepriklausomas LH ir FSH kiekio serume padidėjimas pastebėtas ir vartojant mažas vaisto dozes: tačiau toks šios farmakologinės klasės vaistų poveikis tikėtinas ir, greičiausia, jį sukelia atsakas į estrogenų kiekio sumažėjimą hipofizės lygmenyje, pasireiškiantis gonadotropinų išsiskyrimo stimuliavimu, būdingu ir postmenopauzinio amžiaus moterims.

Ankstyvojo krūties vėžio adjuvantinis gydymas

Daugeciantriame, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame tyrime, kuriame dalyvavo 4724 postmenopauzinio amžiaus pacientės, kurioms nustatyta estrogenų receptorių arba kurios serga neidentifikuotu pirminiu krūties vėžiu, pacientės, kurioms liga neatsinaujino po 2–3 metų adjuvantinio gydymo tamoksifenu, atsitiktinių imčių būdu buvo atrinktos į 2–3 metų trukmės gydymo eksemestanu (25 mg per parą) arba tamoksifenu (20 arba 30 mg per parą) pogrupius, kad būtų baigtas visas 5 metų hormoninio gydymo kursas.

Maždaug 30 mėnesių gydymo trukmės medianos ir maždaug 52 mėnesių tolesnio stebėjimo medianos rezultatai parodė, kad po 2–3 metų adjuvantinės tamoksifeno terapijos nuosekliai pradedamas gydymas eksemestanu susijęs su kliniškai ir statistiškai reikšmingu išgyvenamumo be ligos atsinaujinimo (IbLA) laikotarpio pailgėjimu, palyginti su gydymo tamoksifenu tęsimu. Analizė parodė, kad stebimuoju tyrimo laikotarpiu eksemestanas, palyginti su tamoksifenu, sumažino krūties vėžio atsikartojimo riziką 24 % geriau (pavojaus rodiklis 0,76; p = 0,00015). Eksemestano pranašumas prieš tamoksifeną IbLA atžvilgiu buvo akivaizdus, neatsižvelgiant į limfmazgių būklę arba prieš chemoterapiją.

Be to, eksemestanas reikšmingai sumažino vėžio kitoje krūtyje išsivystymo riziką (pavojaus rodiklis 0,57; p = 0,04158).

Visos tiriamųjų grupės atžvilgiu eksemestano pogrupyje nustatytas geresnis bendrojo išgyvenamumo rezultatas (222 mirtys), palyginti su tamoksifeno pogrupiu (262 mirtys), kai pavojaus rodiklis 0,85 (pagal log rank testą: p = 0,07362); tai reiškia, kad vartojant eksemestano mirties rizika (palyginti su tamoksifenu) sumažėja 15 %. Palyginus iš anksto nustatytus prognozės veiksnius (pvz., ER būklę, limfmazgių būklę, būklę prieš chemoterapiją, HPT taikymą ir bifosfonatų vartojimą) pastebėta, kad eksemestanas, palyginti su tamoksifenu, statistiškai reikšmingai 23 % sumažino mirties riziką (bendrojo išgyvenamumo pavojaus rodiklis 0,77; pagal Voldo (Wald) chi kvadrato testą: p = 0,0069).

Visų pacienčių (visų, kuriems buvo taikomas gydymas (angl. Intention-To-Treat, ITT), pacientų grupė) ir pacienčių, kurioms nustatyta estrogeno receptorių, pagrindiniai veiksmingumo rezultatai apibendrinti toliau pateikiamoje lentelėje: 

* Pagal log rank testą; ER+ pacientės = pacientėms, kurioms nustatyta estrogeno receptorių;

^a Išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo yra laikotarpis iki pirmojo vėžio atsinaujinimo toje pačioje arba kitoje vietoje, kitos krūties vėžio nustatymo arba mirties dėl bet kurios priežasties;

^b Išgyvenamumas be krūties vėžio atsinaujinimo yra laikotarpis iki pirmojo vėžio atsinaujinimo toje pačioje arba kitoje vietoje, kitos krūties vėžio nustatymo arba mirties nuo krūties vėžio;

^c Išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo kitoje vietoje yra laikotarpis iki pirmojo vėžio nustatymo kitoje (nutolusioje) vietoje arba mirties nuo krūties vėžio;

^d Bendrasis išgyvenamumas yra laikotarpis iki mirties dėl bet kurios priežasties.

Atlikus papildomą pacienčių, kurioms nustatyta estrogeno receptorių arba kurių ši būklė nežinoma, pogrupio analizę, nekoreguotasis bendrojo išgyvenamumo pavojaus rodiklis buvo 0,83 (pagal log rank testą: p = 0,04250) ir tai reiškia kliniškai ir statistiškai reikšmingą 17 % mirštamumo rizikos sumažėjimą.

Papildomas kaulų tyrimas parodė, kad moterims, gydytoms eksemestanu po 2–3 metų tamoksifeno vartojimo, pasireiškė vidutinio laipsnio kaulų mineralų tankio sumažėjimas. Bendrajame tyrime kaulų lūžių, kuriems reikėjo skubaus gydymo, atvejų per 30 gydymo mėnesių daugiau pasitaikė eksemestanu gydytoms pacientėms (4,5 %), palyginti su tamoksifenu (3,3 %, p = 0,038).

Papildomame endometriumo tyrime po 2 gydymo metų nustatyta 33 % endometriumo storio sumažėjimo mediana eksemestanu gydytoms pacientėms, o tamoksifenu gydytoms pacientėms žymių šio rodiklio pokyčių nepastebėta. 54 % vaistu EXEMESTANE ALVOGEN gydytų pacienčių tyrimo pradžioje išmatuotas endometriumo storis tapo normalus (< 5 mm).

Išplitusio krūties vėžio gydymas

Atsitiktinių imčių kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su tarpusavio peržiūra (angl. peer reviewed), kurių metu buvo skiriamos 25 mg eksemestano dozės per parą, nustatyti statistiškai reikšmingi išgyvenamumo pailgėjimas, laiko iki progresavimo pailgėjimas (angl. Time to Progression, TTP), laiko iki gydymo nesėkmės pailgėjimas (angl. Time to Treatment Failure, TTF), palyginti su standartiniu hormoniniu gydymu megestrolio acetatu. Tyrime dalyvavo postmenopauzinio amžiaus moterys, sergančios išplitusiu krūties vėžiu, kurioms liga progresavo po gydymo tamoksifenu arba jo metu, kai tamoksifeno buvo skiriama kaip adjuvantinio arba pirmojo pasirinkimo vaisto išplitusios formos ligai gydyti.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Po eksemestano tablečių suvartojimo per burną, eksemestanas absorbuojamas greitai. Didelė vaisto dozės dalis absorbuojama virškinimo trakte. Absoliutusis biologinis įsisavinimas žmonėms nežinomas, bet manoma, kad jį riboja didelės apimties pirmojo pasažo efektas. Dėl panašaus efekto absoliutusis įsisavinimas žiurkėms ir šunims buvo 5 %. Po vienos 25 mg dozės suvartojimo maksimalus 18 ng/ml kiekis plazmoje pasiekiamas po 2 valandų. Vartojant vaisto kartu su maistu, biologinis įsisavinimas padidėja 40 %.

Pasiskirstymas

Eksemestano pasiskirstymo apimtis (nekoreguojant biologinio įsisavinimo, kai vartojama per burną) yra apie 20000 l. Kinetika yra tiesinė, o galutinis eliminacijos pusperiodis 24 h. 90 % medžiagos susiriša su plazmos baltymais, nepriklausomai nuo koncentracijos. Eksemestanas ir jo metabolitai su raudonaisiais kraujo kūneliais nesiriša.

Po kartotinių dozių vartojimo eksemestanas organizme nesikaupia netikėtu būdu.

Metabolizmas ir išskyrimas

Eksemestanas metabolizuojamas CYP 3A4 izofermentui oksiduojant metileno komponentą 6-ojoje pozicijoje ir (arba) aldoketoreduktazei redukuojant 17 ketogrupę ir po to vykstant jungimuisi. Eksemestano klirensas (nekoreguojant biologinio įsisavinimo, kai vartojama per burną) yra apie 500 l/h.

Metabolitai nėra aktyvūs arba jų aromatazės slopinamoji geba yra mažesnė, nei pirminio junginio.

1 % dozės į šlapimą išsiskiria nepakitusio pavidalo. Per savaitę su šlapimu ir išmatomis pasišalino vienodas kiekis (po 40 %) ¹⁴C žymėto eksemestano.

Specialiosios pacientų grupės

Amžius Reikšmingos EXEMESTANE ALVOGEN sisteminės ekspozicijos ir pacienčių amžiaus sąsajos nepastebėta.

Inkstų nepakankamumas

Sunkiu inkstų nepakankamumu (KL_kr < 30 ml/min) sergančių pacienčių organizme eksemestano sisteminė ekspozicija buvo 2 kartus didesnė, nei sveikų savanorių.

Atsižvelgiant į eksemestano saugumo profilį manoma, kad dozės koreguoti nereikia.

Kepenų nepakankamumas

Vidutinio sunkumo ir sunkiu kepenų nepakankamumu sergančių pacienčių organizme eksemestano ekspozicija buvo 2–3 kartus didesnė, nei sveikų savanorių. Atsižvelgiant į eksemestano saugumo profilį manoma, kad dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Toksinio poveikio tyrimai

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis ir šunimis išvados daugiausia aiškintinos eksemestano farmakologiniu poveikiu, kaip antai poveikis dauginimosi ir susijusiems organams. Toksinis poveikis kitiems organams (kepenims, inkstams arba centrinei nervų sistemai) pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Mutageniškumas

Bakterijų (Ames bandymas), V79 kininio žiurkėno ląstelių, žiurkių hepatocitų arba pelių mažųjų branduolių analizės metu genotoksinio eksemestano poveikio nenustatyta. Nors eksemestanas buvo klastogeniškas limfocitams in vitro, dviejų in vivo tyrimų metu klastogeninio poveikio nenustatyta.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Eksemestanas turėjo toksinį poveikį žiurkių ir triušių embrionams, esant panašiai į sisteminę ekspoziciją žmogaus organizme, kai vartojamos 25 mg per parą dozės. Teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Dviejų metų trukmės tyrimo su žiurkių patelėmis metu su gydymu susijusių navikų nerasta. Tyrimas su žiurkių patinais buvo nutrauktas 92 savaitę dėl ankstyvos gyvūnų mirties nuo lėtinės nefropatijos. Dviejų metų trukmės kancerogeniškumo tyrime su pelėmis, abiejų lyčių gyvūnams padaugėjo kepenų neoplazmų, kai buvo skiriamos vidutinės ir didelės dozės (150 ir 450 mg/kg per parą). Manoma, kad ši išvada susijusi su mikrosominių kepenų fermentų suaktyvinimu. Šis poveikis pasireiškė pelėms, tačiau nebuvo nustatytas klinikinių tyrimų metu. Skiriant dideles dozes (450 mg/kg per parą) pelių patinams dar nustatytas inkstų kanalėlių adenomų dažnio padidėjimas. Manoma, kad šis pokytis būdingas rūšiai bei lyčiai ir jis pasireiškė, kai dozė buvo 63 kartus didesnė už ekspoziciją, pasiekiamą vartojant žmogaus terapines dozes. Nuspręsta, kad nė vienas iš šių poveikių neturi klinikinės reikšmės pacienčių gydymui eksemestanu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys:

Manitolis (E421)

Kopovidonas

Krospovidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas (E470b)

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

PVC/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės, kuriose yra 30 plėvele dengtų tablečių. Lizdinėje plokštelėje yra 10 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.