Versatis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Versatis 5% vaistinis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 10 cm x 14 cm pleistre yra 700 mg (5% m/m) lidokaino (50 mg lidokaino viename lipniojo sluoksnio grame).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Metilo parahidroksibenzoatas 14 mg

Propilo parahidroksibenzoatas 7 mg

Propilenglikolis 700 mg

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Vaistinis pleistras

Baltas hidrogelio pleistras, kurio lipnusis sluoksnis, užteptas ant neausto polietileno tereftalato pagrindo, kuriame įspausta „Lidocaine 5%“, ir padengtas polietileno tereftalato nuimama apsaugine plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Versatis skiriamas suaugusiesiems simptominiam neuropatinio skausmo, susijusio su buvusia juostinės pūslelinės (Herpes zoster) infekcija (poherpetine neuralgija, PHN), malšinimui.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugę ir senyvi pacientai

Priklijuokite pleistrą ant skausmingos srities kartą per parą ne ilgesniam kaip 12 valandų laikotarpiui per 24 valandas. Naudoti tik tiek pleistrų, kiek reikia veiksmingam gydymui. Esant reikalui, prieš nuimant plėvelę, pleistras gali būti žirklėmis sukarpomas į mažesnes dalis. Vienu metu negalima naudoti daugiau nei 3 pleistrų.

Pleistras turi būti klijuojamas ant nepažeistos, sausos, nesudirgintos odos (sugijus juostinei pūslelinei).

Kiekvienas pleistras turi būti naudojamas ne ilgiau 12 valandų. Po to sekantis laikotarpis be pleistro turi trukti mažiausiai 12 valandų. Pleistras gali būti naudojamas dieną arba naktį.

Pleistras turi būti klijuojamas ant odos nedelsiant po to, kai buvo išimtas iš pakuotės ir nuo želė sluoksnio nuimta plėvelė. Pažeistos srities plaukai turi būti nukerpami žirklėmis (ne skutami).

Gydymo rezultatai turi būti vertinami po 2-4 savaičių. Jei per šį laikotarpį nebuvo atsako į gydymą (pleistro naudojimo metu ir (arba) laikotarpiu be pleistro), gydymas turi būti nutrauktas, nes tokiu atveju galima rizika gali nusverti naudą (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Ilgalaikis Versatis naudojimas klinikiniuose tyrimuose parodė, kad naudojamų pleistrų kiekis laikui bėgant sumažėjo. Todėl gydymas turi būti pakartotinai vertinamas reguliariais intervalais, kad būtų nuspręsta, ar galima sumažinti naudojamų pleistrų kiekį, reikalingą padengti skaudamą sritį arba prailginti laikotarpį be pleistro.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems nesunkiu arba vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia.

Versatis reikia naudoti atsargiai pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems nesunkiu arba vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia.

Versatis reikia naudoti atsargiai pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 skyrių).

Vaikams

Versatis saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Duomenų nėra.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pleistro taip pat negalima vartoti pacientams, kuriems žinomas padidėjęs jautrumas kitiems vietiniams amidų grupės anestetikams, pavyzdžiui, bupivakainui, etidokainui, mepivakainui ir prilokainui.

Pleistro negalima klijuoti, jei yra odos uždegimas ar pažeidimas, pavyzdžiui, aktyvios juostinės pūslelinės pažeidimai, atopinis dermatitas ar žaizdos.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pleistro negalima klijuoti ant gleivinės. Reikia vengti pleistro sąlyčio su akimis.

Pleistro sudėtyje yra propilenglikolio, kuris gali sukelti odos sudirginimą. Dar jo sudėtyje yra metilparahidroksibenzoato ir propilparahidroksibenzoato, kurie gali sukelti alergines reakcijas (galimai vėlyvas).

Pleistras turi būti atsargiai skiriamas pacientams su sunkiu širdies, inkstų arba kepenų nepakankamumu.

Vienas iš lidokaino metabolitų 2,6-ksilidinas tyrimuose su žiurkėmis parodė genotoksinį ir kancerogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Antriniai metabolitai parodė mutageninį poveikį. Šių radinių klinikinė reikšmė nėra žinoma. Todėl ilgalaikis gydymas Versatis pateisinamas tik jei yra terapinė nauda pacientui (žr. 4.2 skyrių).

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta. Klinikiniuose tyrimuose su pleistru nebuvo stebėta kliniškai svarbių sąveikų.

Kadangi klinikiniuose tyrimuose su pleistru stebėta didžiausia lidokaino koncentracija plazmoje buvo žema, kliniškai svarbi farmakokinetinė sąveika mažai tikėtina.

Nors paprastai lidokaino absorbcija iš odos yra maža, dėl galimos prisidėjusio sisteminio poveikio rizikos pleistras turi būti atsargiai naudojamas, jei pacientas vartoja I klasės antiaritminius preparatus (pvz., tokainidą, meksiletiną) arba kitus vietinius anestetikus.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Lidokainas pereina placentą. Tačiau reikiamų duomenų apie lidokaino vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimai su gyvūnais nerodo galimo teratogeninio lidokaino poveikio (žr. 5.3 skyrių).

Galimas pavojus žmogui nežinomas. Todėl Versatis nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Lidokainas yra išskiriamas su motinos pienu. Tačiau pleistro naudojimas žindymo laikotarpiu nėra tirtas. Kadangi lidokaino metabolizmas vyksta santykinai greitai ir beveik vien kepenyse, tikėtina, kad tik labai nedidelė lidokaino koncentracija patenka į žmogaus pieną.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie poveikį vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais poveikio moterų vaisingumui neparodė.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus mažai tikėtinas, kadangi yra nedidelė sisteminė absorbcija (žr.5.2 skyrių).

4.8.  Nepageidaujamas poveikis 

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Apytiksliai 16% pacientų gali pasireikšti šalutinės reakcijos. Tai yra vietinės reakcijos, pasireiškiančios dėl vaistinio preparato tipo.

Dažniausiai pasitaikantys šalutiniai poveikiai buvo skyrimo srities reakcijos (tokios, kaip deginimas, dermatitas, paraudimas, niežėjimas, bėrimas, odos sudirginimas ir pūslelės).

Žemiau esančioje lentelėje pateikiami šalutiniai poveikiai pasireiškę poherpetine neuralgija sergantiems tirtiems pacientams, kuriems buvo skirtas pleistras. Sąraše jie pateikti pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažniai apibrėžiami kaip labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Šios reakcijos stebėtos pacientams, kuriems skirtas pleistras vaistui patekus į rinką:

Visos nepageidaujamos reakcijos daugiausia buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Mažiau nei 5% jų sąlygojo gydymo nutraukimą.

Tinkamai naudojant pleistrą sisteminis nepageidaujamas poveikis mažai tikėtinas, kadangi lidokaino koncentracija sisteminėje kraujotakoje yra labai žema (žr. 5.2 skyrių). Sisteminis nepageidaujamas lidokaino poveikis yra panašus į stebimą vartojant kitus amidų grupės vietinius anestetikus (žr. 4.9 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Pleistro perdozavimas yra mažai tikėtinas, bet negalima atmesti, kad netinkamas jo naudojimas, pavyzdžiui, didesnio pleistrų skaičiaus naudojimas vienu metu, ilgesnis klijavimo laikas ar pleistro naudojimas ant pažeistos odos, gali sąlygoti aukštesnę nei įprasta koncentraciją plazmoje. Galimas sisteminis toksiškumas bus panašūs į stebimą po lidokaino, kaip vietinio anestetiko, skyrimo ir gali apimti tokius požymius ir simptomus: galvos svaigimas, vėmimas, svaigulys, traukuliai, vyzdžių išsiplėtimas, bradikardija, aritmija ir šokas.

Be to, perdozavimas gali sąlygoti su vaisto koncentracija sisteminėje kraujotakoje susijusią lidokaino sąveiką su beta adrenoblokatoriais, CYP3A4 inhibitoriais (pvz., imidazolo derivatais, makrolidais) ir antiaritmikais.

Įtariant perdozavimą, pleistras turi būti nuimamas ir, esant klinikiniam poreikiui, imamasi palaikomųjų priemonių. Nėra antidoto lidokainui.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Vietiniai anestetikai, amidai, ATC kodas: N01 BB02.

Veikimo mechanizmas

Versatis turi dvigubą veikimo būdą: farmakologinį lidokaino sklaidymosi veikimą ir mechaninį hidrogelio pleistro, kuris saugo padidėjusio jautrumo sritį, veikimą.

Versatis pleistre esantis lidokainas nuolat sklaidosi į odą, suteikdamas nuskausminantį poveikį. Šio poveikio mechanizmas yra neuronų membranų stabilizavimas, kuris, kaip manoma, sąlygoja natrio kanalų reguliaciją ir skausmo mažinimą.

Klinikinis veiksmingumas

Skausmo valdymas, esant PHN, yra sudėtingas. Yra įrodymų, kad Versatis kai kuriais atvejais simptomiškai palengvina PHN alodininį skausmo komponentą.

Versatis veiksmingumas buvo stebėtas poherpetinės neuralgijos tyrimuose.

Vaistinio 5% lidokaino pleistro veiksmingumas buvo vertintas dviejuose kontroliuojamuose tyrimuose.

Pirmajame tyrime iš populiacijos atrinkti pacientai, kuriems, jau tada manyta, kad pasireikš atsakas į gydymą preparatu. Tai buvo kryžminio modelio tyrimas, kai 14 parų gydyta vaistiniu 5% lidokaino pleistru, po kurio sekė gydymas placebu, arba atvirkščiai. Pirminė vertinamoji baigtis buvo laikas iki pasitraukimo, kai pacientai nutraukdavo gydymą, kadangi skausmo palengvėjimas buvo dviem balais žemiau nei jų normalus atsakas šešių balų skalėje (išsidėsčiusioje nuo stipriausio skausmo iki visiško palengvėjimo). Dalyvavo 32 pacientai, iš kurių 30 užbaigė tyrimą. Laiko iki pasitraukimo mediana placebo grupėje buvo 4 paros, o aktyvaus preparato – 14 parų (p reikšmė <0,001); iš aktyvaus preparato grupės dviejų gydymo savaičių laikotarpyje nepasitraukė nei vienas tiriamasis.

Į antrąjį tyrimą atrinkti 265 pacientai su poherpetine neuralgija ir jiems paskirtas aštuonių savaičių atviras aktyvus gydymas vaistiniu 5% lidokaino pleistru. Šiame nekontroliuojamame tyrime maždaug 50% pacientų gautas atsakas į gydymą, matuojant ne mažiau kaip keturiais balais šešių balų skalėje (išsidėsčiusioje nuo blogiausio iki visiško palengvėjimo). 71 pacientas buvo atsitiktinai paskirstytas į 2-14 parų gydymo placebu arba vaistiniu 5% lidokaino pleistru grupę. Pirminė vertinamoji baigtis buvo apibrėžta kaip veiksmingumo nebuvimas dvi paras iš eilės, nes skausmo palengvėjimas buvo dviem balais žemiau jų normalaus atsako šešių balų skalėje (išsidėsčiusioje nuo blogiausio iki visiško palengvėjimo),  sąlygojantis gydymo nutraukimą. 9 iš 36 aktyvaus preparato grupės ir 16 iš 35 placebo grupės pacientų pasitraukė dėl gydymo veiksmingumo stokos.

Antrojo tyrimo post hoc (vėlyvoji) analizė parodė, kad pirminis atsakas nepriklausė nuo buvusios PHN trukmės. Tačiau pastebėjimas, kad pacientams, kurių PHN trukmė ilgesnė (> 12 mėnesių), aktyvus gydymas labiau padeda, yra paaiškinamas tuo, kad šios grupės pacientai buvo labiau linkę pasitraukti dėl veiksmingumo stokos, kai pereidavo prie gydymo placebu šio tyrimo dvigubai aklo pasitraukimo dalyje.

Kontroliuojamame atvirame tyrime Versatis veiksmingumas buvo panašus į pregabalino 98 pacientams, sergantiems PHN, kartu su palankiu saugumo profiliu.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Naudojant maksimalias rekomenduojamas vaistinio 5% lidokaino pleistro dozes (3 pleistrų klijavimas vienu metu 12 valandų), apie 3 ± 2% visos naudojamos lidokaino dozės patenka į sisteminę kraujotaką – ši dalis panaši skiriant preparatą vieną ar daugiau kartų.

Pacientų sergančių PHN klinikinio veiksmingumo tyrimų populiacinės kinetikos analizė atskleidė didžiausią vidutinę 45 ng/ml lidokaino koncentraciją, vienu metu priklijavus 3 pleistrus 12 val. per parą, po jų daugkartinio naudojimo iki metų. Ši koncentracija remiasi PHN pacientų (52 ng/ml) ir sveikų savanorių (85 ng/ml ir 125 ng/ml) farmakokinetinių tyrimų stebėjimais.

Nebuvo nustatyta lidokaino ar jo metabolitų MEGX (monoetilglicilksilidido), GX (glicilksilidido) ir 2,6-ksilidido kaupimosi, stabilios koncentracijos buvo pasiekiamos per pirmąsias keturias paras. 

Populiacinis kinetikos tyrimas parodė, kad vienu metu naudojamų pleistrų skaičių didinant nuo 1 iki 3, sisteminė ekspozicija didėjo mažiau nei proporcingai naudojamų pleistrų skaičiui.

Pasiskirstymas

Sveikiems savanoriams į veną suleidus lidokaino, nustatytas pasiskirstymo tūris buvo 1,3 ± 0,4 l/kg (vidurkis ± S.N., n = 15). Lidokaino pasiskirstymo tūris rodo priklausomybę nuo amžiaus, jis mažesnis pacientų su perkrovimo širdies nepakankamumu ir didesnis sergančių kepenų ligomis. Naudojant pleistrą, maždaug 70 % į plazmą patenkančio lidokaino susijungia su plazmos baltymais. Placentinį ir hematoencefalinį barjerą lidokainas greičiausiai pereina pasyvios difuzijos būdu.

Biotransformacija

Kepenyse lidokainas greitai metabolizuojamas į tam tikrą skaičių junginių. Pirminis lidokaino metabolizmo kelias yra N dealkilizacija į monoetilglicilksilididą (MEGX) ir glicilksilididą (GX); jie abu yra mažiau aktyvūs nei lidokainas ir randami nedidelėmis koncentracijomis. Jie hidrolizuojami į 2,6-ksilidiną, kuris konvertuojamas į konjuguotą 4-hidroksi-2,6-ksilidiną.

Metabolito 2,6-ksilidino farmakologinis aktyvumas nėra žinomas, tačiau tyrimuose su žiurkėmis jis rodo kardiogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Populiacinis kinetikos tyrimas rodo 9 ng/ml maksimalią vidutinę 2,6-ksilidino koncentraciją po kasdienio pleistro naudojimo iki metų. Šį radinį patvirtinta I fazės farmakokinetinis tyrimas. Nėra duomenų apie lidokaino metabolizmą odoje.

Eliminacija

Lidokainas ir jo metabolitai yra išskiriami per inkstus. Daugiau nei 85 % dozės randama šlapime metabolitų arba aktyvios medžiagos forma. Mažiau nei 10 % lidokaino yra išskiriama nepakitusio. Pagrindinis šlapime randamas metabolitas yra 4-hidroksi-2,6-ksilidino konjugatas, sudarantis 70 - 80% su šlapimu išskiriamos dozės. Su žmogaus šlapimu išskiriamo 2,6-ksilidino koncentracija yra mažesnė nei 1% dozės. Lidokaino pusinės eliminacijos laikas pleistrą priklijavus sveikiems savanoriams yra 7,6 valandos. Lidokaino ir jo metabolitų išskyrimas gali sulėtėti esant širdies, inkstų ar kepenų nepakankamumui.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Neklinikiniuose bendrojo toksiškumo  tyrimuose stebėti poveikiai tik esant didesnėms nei maksimalios žmogui koncentracijoms, todėl jie turi nedaug klinikinės reikšmės.

Tiriant in vitro ir in vivo lidokaino HCl neparodė genotoksinio poveikio. Jo hidrolizės produktai ir metabolitas 2,6-ksilidinas keliuose tyrimuose, ypač po metabolinės aktyvacijos, parodė mišrų genotoksinį poveikį

Kancerogeniškumo tyrimų su lidokainu neatlikta. Tiriamo metabolito 2,6-ksilisino įmaišius į vyriškos ir moteriškos lyties žiurkių maistą, pasireiškė su gydymu susijęs citotoksiškumas, nosies uodžiamojo epitelio hiperplazija ir nosies ertmės karcinomos bei adenomos. Kancerogeninių pokyčių taip pat rasta kepenyse ir poodyje. Kadangi rizika žmogui nėra aiški, reikia vengti ilgalaikio gydymo didelėmis lidokaino dozėmis.

Lidokainas, iki 50 kartų didesnėms koncentracijoms nei pacientų plazmoje, nepaveikė žiurkių reprodukcinių savybių, patelių vaisingumo ar embriono ar vaisiaus vystymosi/teratogeniškumo.

Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį patinų vaisingumui, gimdymui ir postnataliniam vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Lipnusis sluoksnis:

Glicerolis

Skystasis sorbitolis (galintis kristalizuotis)

Karmeliozės natrio druska

Propilenglikolis (E1520)

Urėja

Sunkusis kaolinas

Vyno rūgštis

Želatina

Polivinilo alkoholis

Aliuminio glicinatas

Dinatrio edetatas

Metilo parahidroksibenzoatas (E218)

Propilo parahidroksibenzoatas (E216)

Poliakrilo rūgštis

Natrio poliakrilatas

Išgrynintas vanduo

Pagrindo medžiaga:

Polietileno tereftalatas (PET)

Nuimama apsauginė plėvelė:

Polietileno tereftalatas

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

Po pirmojo paketėlio atidarymo, pleistrai turi būti sunaudojami per 14 parų.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Po pirmojo atidarymo: Paketėlį laikyti sandarų.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakartotinai uždaromas paketėlis, sudarytas iš popieriaus/polietileno/aliuminio/etileno ir metakrilo rūgšties kopolimero, kuriame yra 5 pleistrai.

Kiekvienoje dėžutėje yra 5, 10, 20, 25 arba 30 pleistrų. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Po panaudojimo pleistre lieka veikliosios medžiagos. Nuėmus, naudoti pleistrai turi būti sulenkiami pusiau lipnia puse į vidų taip, kad lipnusis sluoksnis nebūtų išorėje, ir išmetami.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.