Budenofalk Uno

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirios granulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename paketėlyje yra 9 mg budezonido.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekviename paketėlyje yra 828 mg sacharozės, 36 mg laktozės monohidrato ir 900 mg sorbitolio (E 420). 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neirios granulės.

Baltos ar beveik baltos, citrinų kvapo granulės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Remisijos sukėlimas ligoniams, sergantiems vidutinio sunkumu Krono liga, kai liga pažeidžia klubinę žarną ir (ar) kylančiąją gaubtinę žarną.

Remisijos sukėlimas ligoniams, sergantiems ūminiu kolageniniu kolitu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Krono liga ir kolageninis kolitas

Vyresni kaip 18 metų suaugusieji

Rekomenduojama paros dozė yra vienas skrandyje neirių granulių paketėlis, kuriame yra 9 mg budezonido, geriamas kartą per dieną iš ryto pusvalandį iki pusryčių.

Vaikų populiacija (≤ 18 metų)

Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių negali vartoti vaikai ir paaugliai, nes vaistinio preparato vartojimo patirties šio amžiaus grupei nepakanka.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, specifinių dozavimo rekomendacijų nėra (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kadangi informacijos apie šią pacientų populiaciją nepakanka, specifinės dozavimo rekomendacijos nenustatytos (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Skrandyje neirių granulių būtina vartoti prieš pusryčius. Granules reikia supilti ant liežuvio ir nuryti nekramčius, užsigeriant dideliu kiekiu skysčio (pavyzdžiui, stikline vandens). Kad būtų išvengta skrandyje neirių granulių suardymo, jų negalima kramtyti ar trinti. Priešlaikinis suskaidymas gali nenuspėjamai paveikti vaistinį preparatą.

Gydymo trukmė turi apsiriboti 8 savaitėmis.

Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių vartojimas neturi būti nutrauktas staiga. Gydymo pabaigoje Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių turi būti geriama ilgėjančiais intervalais, tai yra, kas antrą dieną taip vartojant iki dviejų savaičių. Po to gydymą galima baigti.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Kepenų cirozė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Gydant Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neiriomis granulėmis, steroidų kiekis kraujyje būna mažesnis, negu vartojant įprastinių geriamųjų gliukokortikoidų preparatų, todėl vietoj kitokių steroidų pradėjus vartoti minėto vaistinio preparato gali atsirasti simptomų, susijusių su steroidų kiekio kraujyje pokyčiais.

Pacientams, sergantiems tuberkulioze, hipertenzija, cukriniu diabetu, osteoporoze, pepsine opa, glaukoma, katarakta, arba kurių artimi giminaičiai sirgo cukriniu diabetu ar glaukoma ar esant bet kuriai kitai būklei, kurios metu gali pasireikšti nepageidaujamas gliukokortikoidų poveikis, būtinas atsargumas.

Šis vaistinis preparatas netinka pacientams, sergantiems Krono liga, kuri pažeidžia viršutinę virškinimo trakto dalį.

Dėl vyraujančio lokalaus vaistinio preparato veikimo būdo nereikia tikėtis naudingo jo poveikio pacientams, kuriems yra kitų (nesusijusių su virškinimo traktu) simptomų, pvz., akių, odos ar sąnarių.

Jei vaistinio preparato vartojama didelėmis dozėmis arba ilgai, galimas sisteminis gliukokortikoidų poveikis. Toks poveikis gali sukelti Kušingo sindromą, antinksčių veiklos slopinimą, augimo sulėtėjimą, kaulų mineralų tankio sumažėjimą, kataraktą, glaukomą ir labai retai įvairaus pobūdžio psichikos ar elgesio pokyčius (žr. 4.8 skyrių).

Infekcija

Uždegimo bei imuninės sistemos slopinimas didina imlumą infekcijai bei jos sukeltos ligos sunkumą. Būtina atsižvelgti į tai, kad gydant gliukokortikoidais gali pasunkėti bakterinė, grybelinė, amebinė ar virusinė infekcinė liga. Infekcinės ligos eiga dažnai gali būti netipinė. O sunkios infekcinės ligos, tokios kaip tuberkuliozė ar sepsis, gali tapti nepastebimos, todėl iki nustatant gali būti toli pažengusios.

Vėjaraupiai

Labai didelis atsargumas būtinas, sergant vėjaraupiais, kadangi šios ligos eiga pacientams, kurių imunitetas nuslopintas, gali būti labai sunki ir net pavojinga gyvybei. Anksčiau vėjaraupiais nesirgusiems pacientams reikia patarti vengti artimo kontakto su žmonėmis, kurie serga vėjaraupiais ar juostine pūsleline, o po ekspozicijos nedelsiant kreiptis į gydytoją. Pasyvioji imunizacija imunoglobulinu nuo vėjaraupių juostinės pūslelinės viruso reikalinga visiems neimunizuotiems žmonėms, kurie vartoja ar per paskutinius tris mėnesius vartojo sisteminio poveikio kortikosteroidų; imunizuoti reikia per 10 dienų nuo ekspozicijos vėjaraupiams (po kontakto su sergančiu vėjaraupiais). Diagnozavus vėjaraupius, būtina specialisto pagalba ir skubus gydymas.

Kortikosteroidų vartojimas neturi būti nutrauktas, o jų dozę gali tekti didinti.

Tymai

Po galimo kontakto su sergančiuoju tymais, pacientams, kurių imuninės sistemos veikla nepakankama, kai tik įmanoma būtina suleisti normaliojo imunoglobulino.

Gyvosios vakcinos

Ilgai kortikosteroidų vartojančių pacientų negalima vakcinuoti gyvosiomis vakcinomis. Po vakcinacijos kitomis vakcinomis antikūnų gamyba gali būti susilpnėjusi.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Remiantis pacientų sergančių vėlyvąja pirminės bilijinės kepenų cirozės stadija, kai pasireiškia kepenų cirozė, patirtimi visiems pacientams, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, galimas sisteminio budezonido prieinamumo padidėjimas. Visgi pacientams, sergantiems kepenų liga be kepenų cirozės, 9 mg budezonido paros dozė buvo saugi ir gerai toleruojama. Nėra įrodymų, kad pacientams, sergantiems kepenų ligomis be cirozės arba tiems, kurių kepenų veikla tik nežymiai sutrikusi, būtini specifiniai dozavimo nurodymai.

Kita

Kortikosteroidai gali slopinti pogumburio, hipofizės ir antinksčių sistemą, todėl gali mažėti organizmo reakcija į stresą. Tokiu atveju ligoniams, kuriems numatyta daryti chirurginę operaciją arba kuriems tikėtinas kitokių priežasčių sukeltas stresas, rekomenduojama papildomai skirti sisteminio poveikio gliukokortikoidų.

Būtina vengti vaistinio preparato vartojimo kartu su ketokonazolu ar kitokiais CYP3A4 grupės fermentų inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės, fruktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, sacharozės izomaltazės nepakankamumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. 

Vartojant Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių gali būti teigiami dopingo mėginio rezultatai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Širdį veikiantys glikozidai

Dėl kalio trūkumo gali stiprėti glikozidų poveikis.

Saluretikai

Gali padidėti kalio šalinimas.

Farmakokinetinė sąveika

Citochromas P450

CYP3A4 inhibitoriai

200 mg ketokonazolo dozė, geriama vieną kartą per parą, maždaug 6 kartus didina kartu vartojamo budezonido (vienkartine 3 mg doze) koncentraciją plazmoje. Ketokonazolo pavartojus praėjus 12 val. po budezonido vartojimo, pastarojo koncentracija padidėjo maždaug 3 kartus. Nesant pakankamai duomenų dozavimo rekomendacijų nustatymui, tokio derinio vartojimo reikia vengti.

Kiti stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, įskaitant ritonavirą, itrakonazolą, klaritromiciną ir greipfrutų sultis, taip pat gali reikšmingai padidinti budezonido koncentraciją plazmoje. Todėl jų vartojimo kartu su budezonidu reikia vengti.

CYP3A4 induktoriai

Vaistiniai preparatai karbamazepinas ir rifampicinas, indukuojantys CYP3A4, gali mažinti sisteminę ekspoziciją, o taip pat ir lokalų budezonido poveikį žarnų gleivinei. Dėl to gali tekti koreguoti budezonido dozę (pvz., vartoti 3 mg budezonido kapsulių).

CYP3A4 metabolizuojami junginiai

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4, gali konkuruoti su budezonidu. Kadangi CYP3A4 afinitetas konkurenciniam junginiui yra stipresnis, plazmoje gali padidėti budezonido koncentracija, todėl gali reikėti koreguoti (ar mažinti) pastarojo vaistinio preparato ar konkurencinio junginio dozę.

Nurodoma, kad moterims, vartojusioms kortikosteroidų kartu su estrogenais ar geriamaisiais kontraceptikais, padidėjo plazmos kortikosteroidų koncentracija ir sustiprėjo jų poveikis. 

Rekomenduojamomis dozėmis cimetidino vartojant kartu su budezonidu, pasireiškia nedidelis ir nereikšmingas poveikis budezonido farmakokinetikai. Kartu vartojamas omeprazolas budezonido farmakokinetikai įtakos nedaro.

Steroidus prijungiantys junginiai

Budezonido sąveikos su steroidus prisijungiančiomis sintetinėmis dervomis, pvz., kolestiraminu ir antacidiniais vaistiniais preparatais galimybės taip pat atmesti negalima. Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių vartojant kartu su minėtais vaistiniais preparatais, gali mažėti budezonido veiksmingumas, todėl šie vaistiniai preparatai nevartotini vienu metu; tarp jų vartojimo turėtų būti mažiausiai dviejų valandų pertrauka.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių vartojimo reikia vengti, nebent tai neabejotinai būtina. Duomenų apie išeitis po geriamojo budezonido vartojimo žmonėms nėštumo metu yra mažai.

Nors inhaliuojamojo budezonido vartojimas daugelio nėštumų atveju nepageidaujamo poveikio nesukėlė, tikėtina, kad gydant Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neiriomis granulėmis didžiausia budezonido koncentracija plazmoje būtų didesnė, nei pavartojus inhaliuojamojo budezonido. Nustatyta, kad vaikingoms patelėms budezonidas, kaip ir kiti gliukokortikosteroidai, sukėlė vaisiaus vystymosi sutrikimų (žr. 5.3 skyrių). Tokio poveikio svarba žmogui nenustatyta.

Žindymas

Budezonido išsiskiria su motinos pienu (yra duomenų apie inhaliuojamojo budezonido patekimą į motinos pieną).

Tačiau terapinių dozių ribose pavartojus Budenofalk Uno žindomam kūdikiui galimas tik nežymus poveikis. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, būtina apsispręsti, ar nutraukti žindymą, ar susilaikyti nuo budezonido vartojimo arba jo vartojimą nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie budezonido poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimais su gyvūnais gydymo budezonidu poveikio vaisingumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo 1/1000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki< 1/1000); ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).>

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje.

Retkarčiais gali pasireikšti sisteminio poveikio gliukokortikoidams būdingas nepageidaujamas poveikis. Jis priklauso nuo dozės, gydymo trukmės, kartu vartojamų ar anksčiau vartotų gliukokortikoidų bei paciento individualaus jautrumo vaistui.

Klinikinių tyrimų duomenimis, su gliukokortikoidais susijusio nepageidaujamo poveikio dažnis, pavartojus Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirių granulių, yra maždaug perpus mažesnis negu vartojant ekvivalentišką geriamojo prednizolono dozę. 

Pacientams, vartojusiems sisteminio poveikio gliukokortikosteroidų ir staiga pradėjus vartoti lokalaus poveikio budezonido, uždegimas, pasireiškęs ne žarnyne (ypač pažeidžiantis odą ir sąnarius), gali paūmėti arba pasikartoti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Iki šiol duomenų apie budezonido perdozavimo atvejus nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - lokaliai veikiantys kortikosteroidai, ATC kodas - A07EA06.

Tikslus budezonido veikimo mechanizmas gydant uždegiminę žarnų ligą, nežinomas. Klinikinės farmakologijos tyrimų ir kitokių kontroliuojamųjų klinikinių stebėjimų duomenys neabejotinai rodo, kad budezonido veiksmingumas daugiausiai priklauso nuo žarnose sukeliamo lokalaus poveikio. Budezonidas yra gliukokortikoidas, kuris stipriai slopina lokalų uždegimą. Budezonido dozė, sukelianti poveikį, ekvivalentišką sisteminio poveikio gliukokortikoidų sukeliamam poveikiui, žymiai mažiau slopina pogumburio, hipofizės ir antinksčių sistemą bei daro mažesnį poveikį uždegimo reakcijoje dalyvaujančioms ląstelėms.

Budenofalk Uno skrandyje neirios granulės sukelia nuo dozės priklausomus kortizolio kiekio plazmoje pokyčius. Vartojant rekomenduojamą 9 mg budezonido paros dozę, minėti pokyčiai būna daug mažesni, negu vartojant ekvivalentišką sisteminio poveikio gliukokortikoidų dozę.

Krono liga sergančių pacientų klinikinis tyrimas

Klinikinio atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto ir dvigubo placebo tyrimo, atlikto su pacientais, sergančiais nesunkia ar vidutinio sunkumo Krono liga (200 < CDAI< 400), pažeidusia terminalinę klubinės žarnos dalį (ileum) ir (arba) kylančią gaubtinę žarną ir vartojančiais vieną kartą per parą 9 mg budezonido, duomenys buvo lyginti su pacientų, vartojančių budezonido 3 mg 3 kartus per parą, duomenimis.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo proporcinga pacientams, kuriems per 8 savaites pasireiškė remisija (CDAI<150).

439 pacientai buvo gydyti pagal protokolą (angl.PP) ir buvo atlikta analizė. Esminio skirtumo tarp abiejų tiriamų žmonių grupių nėra. Atsižvelgiant į patvirtinamosios analizės duomenis, nustatyta, kad 71,3 % pacientų, budezonido vartojusių 9 mg vieną kartą per parą, grupėje pasireiškė remisija, o pacientų, budezonido vartojusių 3 mg tris kartus per parą (angl.TID) (p: 0,01975) duomenys nesiskyrė nuo duomenų, gautų vartojant 9 mg budezonido vieną kartą per parą.

Apie su vaistiniu preparatu susijusio sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejus pranešimų nėra.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Dėl specifinio apvalkalo Budenofalk Uno 9 mg skrandyje neirioms granulėms būdingas 2-3 valandų trukmės absorbcijos uždelsimas. Nevalgiusiems sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę 9 mg budezonido skrandyje neirių granulių dozę, po 6 valandų susidariusi vidutinė plazmos koncentracija buvo lygi 2,2 ng/ml. 

Tyrimai, atlikti su budezonido 3 mg skrandyje neiriomis granulėmis parodė, kad kartu vartojant maisto, maždaug 2‑3 valandomis sulėtėja granulių išsiskyrimas iš skrandžio, todėl absorbcijos uždelsimas pailgėja iki 4-6 valandų, tačiau absorbcijos greitis nekinta.

Pasiskirstymas

Tariamasis budezonido pasiskirstymo tūris yra didelis (maždaug 3 l/kg). Prie plazmos baltymų prisijungia 85‑90 % vaistinio preparato.

Biotransformacija

Budezonidas intensyviai (maždaug 90 % dozės) metabolizuojamas kepenyse į mažo gliukokortikoidinio aktyvumo metabolitus. Palyginti su budezonidu, gliukokortikoidinis pagrindinių metabolitų (6 beta hidroksi budezonido ir 16 alfa hidroksiprednizolono) aktyvumas yra mažesnis negu 1 %.

Eliminacija

Vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3 – 4 valandos. Sveikų savanorių ir nevalgiusių ligonių, sergančių uždegimine žarnų liga, sisteminis prieinamumas yra maždaug 9 – 13 %. Budezonido klirensas yra maždaug 10‑15 l/min. Tik nedidelis budezonido kiekis išsiskiria per inkstus.

Specialių grupių pacientai (ligoniai, kurių kepenų veikla sutrikusi)

Didelė budezonido dalis metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi, dėl susilpnėjusio metabolizmo dalyvaujant CYP3A4 fermentų sistemai, sisteminė budezonido ekspozicija gali padidėti.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikiniais budezonido ūminio, sublėtinio ir lėtinio toksinio poveikio tyrimais nustatyta užkrūčio liaukos ir antinksčių žievės atrofija ir limfocitų kiekio sumažėjimas. Šie poveikiai buvo mažiau išreikšti arba tokie patys, kaip ir nuo kitų gliukokortikosteroidų.

Kaip ir kitų gliukokortikosteroidų, atsižvelgiant į ligą ir priklausomai nuo dozės bei vaistinio preparato vartojimo trukmės, šie poveikiai taip pat gali būti reikšmingi žmogui.

Tyrimų in vitro ir in vivo metu mutageninio budezonido poveikio nepastebėta.

Lėtinio toksiškumo tyrimais su žiurkėmis nustatytas bazofilinis kepenų židinėtumas. Kancerogeninio poveikio tyrimais nustatytas reikšmingas pirminių kepenų ląstelių navikų, astrocitomų (žiurkių patinams) ir krūties liaukos navikų (žiurkių patelėms) atvejų dažnio padidėjimas. Šie navikai galimai susiję su specifiniu poveikiu steroidų receptoriams, padidėjusia kepenų metabolizmo apkrova, anaboliniu poveikiu. Tokį poveikį žiurkėms sukėlė ir kiti gliukokortikoidai, todėl jis atspindi visos klasės poveikį šiai gyvūnų rūšiai.

Budezonidas nedaro poveikio žiurkių vaisingumui. Nustatyta, kad vaikingiems gyvūnams budezonidas, kaip ir kiti gliukokortikosteroidai, sukėlė vaisiaus žūtį ir vaisiaus vystymosi sutrikimų (mažesnės vados, intrauterinis vaisiaus augimo sulėtėjimas, skeleto anomalijos). Nustatyta, kad kai kurie gliukokortikoidai gyvūnams sukėlė gomurio nesuaugimą. Tokio poveikio reikšmė žmogui šiuo metu nežinoma (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Amonio metakrilato kopolimeras A (Eudragit RL)

Amonio metakrilato kopolimeras B (Eudragit RS)

Bevandenė citrinų rūgštis (pH korekcijai)

Laktozė monohidratas

Citrinų aromatinė medžiaga

Magnio stearatas

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato 1:1 kopolimeras (Eudragit L 100)

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato 1:2 kopolimeras (Eudragit S 100)

Povidonas K 25

Sukralozė

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas)

Sorbitolis (E420)

Talkas

Trietilo citratas

Ksantano lipai

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nėra.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Poliesterio/aliuminio/polietileno folijos paketėlis.

Pakuotės dydis: 15, 20, 30, 50, 60 paketėlių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.