Esomeprazole Ranbaxy

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Esomeprazole Ranbaxy 20 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg ezomeprazolo (amorfinės ezomeprazolo magnio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra ne daugiau kaip 27,45 mg sacharozės. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Skrandyje neiri tabletė.

20mg: Tabletė yra šviesios plytinio raudonumo arba rudos spalvos, ovali, abipus išgaubta, dengta plėvele, jos vienoje pusėje įspausta „E5“, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Suaugusiems žmonėms

Skrandyje neirios tabletės skiriamos toliau išvardytais atvejais.

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL):

• erozinio refliuksinio ezofagito gydymas;
• ilgalaikė ezofagito atsinaujinimo profilaktika sugijus stemplei;
• gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) simptominis gydymas.

Helicobacter pylori išnaikinimas (kartu su tinkamais antibakteriniais vaistiniais preparatais) ir:

• su Helicobacter pylori susijusios dvylikapirštės žarnos opos užgydymas;
• su Helicobacter pylori susijusios pepsinės opos atsinaujinimo profilaktika.

Pacientams, kuriems reikia ilgą laiką vartoti nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU):

• su NVNU susijusios skrandžio opos užgydymas;
• su NVNU susijusios skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos profilaktika, kai yra jos pavojus.

Tęstinis gydymas po į veną vartojamu preparatu pradėtos pepsinių opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktikos.

Zollinger-Ellison sindromo gydymas.

12 metų ir vyresniems paaugliams 

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL):

• refliukso sukelto erozinio ezofagito gydymas;
• ilgalaikė ezofagito recidyvo profilaktika sugijus stemplei;
• simptominis gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) gydymas.

Helicobacter pylori infekcijos sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas, derinant su antibiotikais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Reikia nuryti visą tabletę, užgeriant skysčiu. Tabletės negalima kramtyti ar smulkinti.

Jeigu ligoniui sunku nuryti tabletę, ją galima ištirpinti pusėje stiklinės negazuoto vandens. Kiti skysčiai neturėtų būti vartojami, nes juose gali ištirpti tabletę dengianti plėvelė. Maišykite vandenį, kol tabletė suirs, ir išgerkite skystį su tabletės dalelėmis iškart arba per 30 minučių. Į tą pačią stiklinę įpilkite pusę stiklinės vandens, praskalaukite ir išgerkite. Tabletės dalelių negalima kramtyti ar smulkinti.

Jeigu ligonis negali nuryti, tabletę galima ištirpinti negazuotame vandenyje ir supilti per skrandžio vamzdelį. Svarbu įsitikinti, kad pasirinktas tinkamas švirkštas ir vamzdelis.

Nurodymai, kaip paruošti ir vartoti vaistą, pateikiami 6.6 skyriuje.

Suaugusiems ir paaugliams nuo 12 metų

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL)

• Erozinio refliuksinio ezofagito gydymas

40 mg vieną kartą per parą, 4 savaites.

Ligoniams, kuriems ezofagitas neišgijo arba simptomai neišnyko, rekomenduojama vaistinį preparatą vartoti dar 4 savaites.

• Ilgalaikė ezofagito kontrolė, siekiant išvengti ligos atsinaujinimo:

20 mg vieną kartą per parą.

• Gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) simptominis gydymas:

ezofagitu nesergantiems ligoniams skiriama 20 mg vieną kartą per parą. Jeigu po 4 savaičių simptomai neišnyksta, pacientui turėtų būti atlikti tolesni tyrimai. Jeigu simptomai išnyksta, tolesnė jų kontrolė galima vartojant 20 mg vieną kartą per parą. Suaugusieji gali vartoti 20 mg per parą, atsižvelgiant į poreikį. NVNU vartojantiems pacientams, kuriems padidėjusi skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų išsivystimo rizika, simptominis gydymas pagal poreikį nerekomenduotinas.

Suaugusiems

Skiriama kartu su tinkamais antibakteriniais vaistais siekiant išnaikinti Helicobacter pylori, taip pat:

• Helicobacter pylori sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas;
• siekiant išvengti Helicobacter pylori sukeltos pepsinės opos atsinaujinimo.
• 20 mg ezomeprazolo, 1 g amoksicilino ir 500 mg klaritromicino – visų vaistinių preparatų 2 kartus per parą, septynias paras.

Pacientams, kurie tęstinai gydomi nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU):

• su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo susijusios skrandžio opos gydymas:

Įprastinė dozė yra 20 mg vieną kartą per parą. Gydymo trukmė – 4‑8 savaitės.

• Profilaktiškai skiriama ligoniams, kuriems yra rizika susirgti skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa vartojant NVNU:

20 mg vieną kartą per parą.

Tęstinis gydymas po į veną vartojamu preparatu pradėtos pepsinių opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktikos.

40 mg vieną kartą per parą, keturias savaites po į veną vartojamu preparatu pradėtos pepsinių opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktikos.

Zollinger-Ellison‘o sindromo gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė – po 40 mg ezomeprazolo 2 kartus per parą. Vėliau dozę reikėtų koreguoti atsižvelgiant į individualius poreikius, o vaisto vartojimo trukmė priklauso nuo klinikinės situacijos. Remiantis esamais klinikiniais duomenimis, daugumos pacientų būklę galima kontroliuoti skiriant nuo 80 iki 160 mg ezomeprazolo per parą. Dozės, viršijančios 80 mg parą, turėtų būti suvartojamos per du kartus.

12 metų ir vyresni paaugliai

Helicobacter pylori infekcijos sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas

Parenkant tinkamą sudėtinį gydymą, reikia atsižvelgti į oficialius nacionalinius, sritinius ir vietinius nurodymus dėl bakterijų atsparumo, gydymo trukmės (dažniausiai 7 paros, tačiau kartais net 14 parų) ir tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo. Gydymą turi prižiūrėti specialistas.

Rekomenduojamas dozavimas

Vaikams iki 12 metų

Jaunesniems kaip 12 metų vaikams Esomeprazole Ranbaxy vartoti negalima, nes nėra duomenų. Gali būti tiekiamos jiems tinkamesnės ezomeprazolo farmacinės formos.

Sutrikusi inkstų funkcija

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Nesant pakankamai patirties vartojant šį vaistą sergantiesiems sunkiu inkstų nepakankamumu, šio vaisto turi būti skiriama laikantis atsargumo (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Ligoniams, kurių kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis lengvas ar vidutinis, dozės koreguoti nereikia. Ligoniams, kurių kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis sunkus, ezomeprazolo paros dozė neturėtų viršyti 20 mg (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ezomeprazolui, modifikuotam benzimidazolui arba bet kuriai šio vaisto sudedamajai medžiagai, kurios išvardintos 6.1 skyriuje.

Ezomeprazolo negalima vartoti kartu su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jeigu pasireiškia pavojingų simptomų (pvz., specialiai to nesiekiant, žymiai sumažėja kūno svoris, paskartojantis vėmimas, disfagija, hematemezė ar melena) arba įtarus ar diagnozavus skrandžio opą, būtina ištirti, ar pacientas neserga piktybine liga, nes Esomeprazole Ranbaxy gali palengvinti ligos simptomus ir dėl to ji bus pavėluotai nustatyta.

Ilgą laiką šį vaistą (ypač tada, jeigu vartojama ilgiau kaip metus) vartojančių pacientų būklę reikia nuolat stebėti.

Pacientus, kurie vartoja šį vaistą pagal poreikį, reikia įspėti, susisiektų su gydytojų, jeigu simptomų pobūdžis pasikeistų,. Skiriant ezomeprazolo pagal poreikį, reikia atsižvelgti į galimą jo sąveiką su kitais vaistais, nes ezomeprazolo koncentracija plazmoje kinta (žr. 4.5 skyrių).

Kai ezomeprazolas skiriamas Helicobacter pylori išnaikinti, svarbu atsižvelgti į galimą visų trijų derinio komponentų sąveiką su kitais vaistais. Klaritromicinas stipriai slopina CYP3A4, todėl, reikia atsižvelgti į kontraindikacijas klaritromicinui vartoti ir jo sąveiką su kitais vaistais, kai skiriamas minėtas trijų vaistų derinys ligoniams, vartojantiems kitas CYP3A4 metabolizuojamas veikliąsias medžiagas, tokias kaip cisapridą.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra gliukozės. Pacientams, kurie yra paveldėję retą sutrikimą – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės nepakankamumas – neturėtų vartoti šio vaisto.

Gydymas protonų siurblio inhibitoriais gali nežymiai padidinti virškinimo trakto infekcijos (pvz., sukeltos Salmonella ir Campylobacter bakterijų) atsiradimo riziką (žr. 5.1 skyrių).

Nerekomenduojama kartu skirti ezomeprazolo ir atazanaviro (žr. 4.5 skyrių). Jeigu nuspręsta, jog neišvengiamai reikia skirti atazanaviro ir protonų siurblio inhibitoriaus, skiriant atazanaviro iki 400 mg kartu su 100 mg ritonaviro, rekomenduojama pacientą atidžiai kliniškai tirti. Negalima viršyti 20 mg ezomeprazolo dozės.

Ezomeprazolas, kaip visi rūgšties išsiskyrimą slopinantys vaistiniai preparatai, dėl sukeltos hipochlorhidrijos arba achlorchidrijos gali mažinti vitamino B₁₂ (cianokobalamino) absorbciją. Į tai reikia atsižvelgti gydant pacientus, kurių organizme vitamino B₁₂ atsargos sumažėjusios arba kuriems yra jo absorbcijos sumažėjimo ilgalaikio gydymo metu rizikos veiksnių.

Ezomeprazolas yra CYP2C19 inhibitorius. Pradedant ir baigiant gydymą ezomeprazolu, reikia atsižvelgti į sąveikos su CYP2C19 metabolizuojamais vaistais galimybę. Pastebėta sąveika tarp klopidogrelio ir ezomeprazolo (žr. 4.5 skyrių), kurios klinikinė reikšmė nežinoma. Dėl atsargos, ezomeprazolo vartojimas kartu su klopidogreliu turėtų būti varžomas.

Pacientams, kurie mažiausiai 3 mėnesius, bet dažniausiai ilgiau nei metus, buvo gydomi protonų siurblio inhibitoriais (PSI), tokiais kaip ezomeprazolas, buvo sunkios hipomagnezemijos atvejų. Galimi sunkūs hipomagnezemijos simptomai, pvz., nuovargis, tetanusas, delyras, konvulsijos, galvos svaigimas ir sklilvelinė aritmija, tačiau jie gali atsirasti paslėptai ir būti nepastebėti. Daugumai tokių pacientų hipomagnezemija praėjo po gydymo magnio preparatais ir PSI vartojimo nutraukimo. Pacientams, kurie numatomi gydyti ilgai arba kurie kartu su PSI vartoja digoksino ar vaistinių preparatų, galinčių sukelti hipomagnezemiją (pvz., diuretikų), magnio kiekį kraujyje sveikatos priežiūros specialistai turi matuoti prieš pradedant gydyti PSI ir periodiškai gydymo metu.

Ilgalaikis (>1 metus) PSI vartojimas didėlėmis dozėmis gali nežymiai padidinti šlaunikaulio, riešo ar stuburo lūžio riziką, ypač senyvo amžiaus žmonėms ir esant kitiems rizikos faktoriams. Stebėjimo tyrimai rodo, kad PSI gali padidinti lūžių riziką vidutiniškai 10-40 %, kartais dėl kitų rizikos faktorių buvimo. Pacientai, turintys padidintą osteoporozės riziką turi būti stebimi pagal galiojančias klinikines gaires, be to, jie turi papildomai gauti atitinkamą vitamino D ir kalcio kiekį.

Įtaka laboratoriniams tyrimams

Padidėjęs cromogranino (CgA) kiekis gali trukdyti neuroendokrininių navikų tyrimams. Norint to išvengti, gydymas ezomeprazoliu turėtų būti laikinai sustabdytas likus mažiausiai penkioms dienoms iki CgA nustatymo.

Ezomeprazolas, kaip ir visi kiti rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, dėl sukeliamos hipochlorhidrijos ar achlorhidrijos gali sumažinti vitamino B12 (cianokobalamino) absorbciją. Į tai reikia atsižvelgti, jeigu ezomeprazolas ilgai vartojamas esant sumažėjusioms vitamino B12 atsargoms organizme arba jeigu yra jo absorbcijos sumažėjimo rizikos veiksnių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. 

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai 

Vaistiniai preparatai, kurių rezorbcija priklauso nuo pH

Skrandžio vidaus rūgštingumo sumažėjimas ezomeprazolo ar kitų PSI vartojimo metu gali didinti arba mažinti vaistinių preparatų, kurių absorbcija priklauso nuo skrandžio pH, absorbciją. Kaip ir kitokių vaistinių preparatų, mažinančių skrandžio vidaus rūgštingumą, atveju, gydymo ezomeprazolu metu vaistinių preparatų, tokių kaip ketokonazolas, itrakonazolas ir erlotinibas, absorbcija gali sumažėti, o digoksino padidėti.

Kartu vartojant 20 mg ezomeprazolo per parą, digoksino biologinis prieinamumas sveikiems savanoriams padidėjo 10% (iki 30% dviems iš dešimties asmenų). Retai gauta pranešimų apie digoksino toksinį poveikį. Vis dėlto, jei ezomeprazolą didelėmis dozėmis vartoja senyvas pacientas, reikia laikytis atsargumo priemonių. Turi būti atidžiau stebimas gydomasis digoksino poveikis. 

Yra duomenų, jog omeprazolas sąveikauja su kai kuriais proteazių inhibitoriais. Šių sąveikų mechanizmas, taip pat jų klinikinis reikšmingumas nėra visais atvejais žinomas.

Padidėjęs skrandžio pH gydant omeprazoliu, gali pakeisti proteazių inhibitorių absorbciją. Kiti galimi sąveikos mechanizmai yra slopinat CYP 2C19. Kuomet buvo skiriamas atazanaviras ir nelfinaviras kartu su omeprazoliu, pranešta, jog sumažėjo pastarųjų koncentracija serume. Dėl šios priežasties šių vaistinių preparatų kartu skirti nerekomenduojama.

Sveikiems savanoriams vartojant omeprazolą (40 mg vieną kartą per parą) kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro deriniu, gerokai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (AUC, C_max ir C_min – sumažėjo maždaug 75%). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo poveikio atazanaviro ekspozicijai nekompensavo. Protonų siurblio inhibitorių (įskaitant ezomeprazolą) kartu su atazanaviru vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Sveikiems savanoriams kartu skiriant omeprazolio (20mg vieną kartą per parą) su atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg atazanaviro ekspozicija sumažėjo maždaug 30% lyginant su atazanaviro 300 mg/ritonaviro 100 mg skiriant jų vieną kartą per parą be omeprazolio 20mg vieną kartą per parą.

Kartu skiriant omeprazolio (40mg vieną kartą per parą) nelfinaviro AUC, C_max ir C_min vidutiniškai sumažėjo 36–39 %, o farmakologiškai aktyvaus metabolito M8 AUC, C_max ir C_min vidutiniškai sumažėjo 75 – 92%. Buvo pranešta, jog vartojant kartu su 40 mg omeprazolio vieną kartą per parą sakvinaviro (vartojant kartu su ritonaviru) koncentracija serume padidėjo (80 – 100%). Skiriant omeprazolio 20 mg vieną kartą per parą poveikio darunaviro (skiriamo kartu su ritonaviru) ir amprenaviro (skiriamo kartu su ritonaviru) ekspozicijai nebuvo. Skiriant omeprazolio 20 mg vieną kartą per parą poveikio amprenaviro (skiriamo vieno arba kartu su ritonaviru) ekspozicijai nebuvo. Skiriant omeprazolio 40 mg vieną kartą per parą poveikio lopinaviro (skiriamo kartu su ritonaviru ekspozicijai nebuvo. Dėl panašių omeprazolio ir ezomeprazolo farmakokinetinių ir farmakodinaminių savybių, nerekomenduojama kartu skirti ezomeprazolo ir atazanaviro, o ezomeprazolo ir nelfinaviro skirti kartu kontraindikuotina.

Vaistai, kuriuos metabolizuoja CYP2C19

Ezomeprazolas slopina CYP2C19 – pagrindinį šį vaistą metabolizuojantį fermentą, todėl gali padidėti kartu vartojamų CYP2C19 metabolizuojamų vaistinių preparatų, kaip diazepamas, citalopramas, imipraminas, klomipraminas, fenitoinas ir kt.. koncentracija plazmoje, ir dėl to gali prireikti mažinti jų dozes. Tuomet, kai ezomeprazolo skiriama pagal poreikį, į tai itin svarbu atsižvelgti. Kartu vartojant ezomeprazolo 30 mg, 45 % sumažėjo CYP2C19 substrato diazepamo klirensas. Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, 13 % padidėjo mažiausia pusiausvyrinė fenitoino koncentracija epilepsija sergančių ligonių plazmoje. Pradėjus ar nutraukus gydymą ezomeprazolu, rekomenduojama ištirti fenitoino koncentraciją plazmoje. Omeprazolas (40 mg vieną kartą per parą) padidino vorikonazolo (CYP2C19 substrato) C_max ir AUC – atitinkamai 15% ir 41%.

Klinikinio tyrimo metu varfariną vartojantiems pacientams kartu vartojant ir ezomeprazolą 40 mg dozėmis, krešėjimo laikas buvo priimtinose ribose. Vis dėlto, vaistui pasirodžius rinkoje, užfiksuota keletas atvejų, kai kliniškai reikšmingai padidėjo INR (tarptautinis normalizuotas santykis) minėtus vaistus vartojant kartu. Vartojant varfariną ar kitus kumarino darinius, rekomenduotina stebėsena pradedant ir baigiant gretutinį gydymą ezomeprazolu.

Omeprazolas, kaip ir ezomeprazolas, slopina CYP 2C19. Kryžminio tyrimo metu sveikiems savanoriams 40 mg omeprazolo dozės vartojimas kartu su cilostazolu lėmė cilostazolo C_max ir AUC padidėjimą atitinkamai 18% ir 26%, o vieno jo aktyvaus metabolito C_max ir AUC padidėjimą atitinkamai 29% ir 69%.

Sveikiems savanoriams kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, cisaprido AUC (kreivėje koncentracijos-laiko plazmoje užimamas plotas) padidėjo 32 %, o pusinis eliminacijos laikas (t1/2) pailgėjo 31 %, tačiau didžiausia koncentracija plazmoje reikšmingai nepadidėjo. Vartojant vien cisapridą, užfiksuotas šiek tiek pailgėjęs koreguotas QT (QTc) intervalas, kuris, kartu vartojant ezomeprazolą, daugiau nepailgėjo (taip pat žr. 4.4 skyrių). 

Nustatyta, kad ezomeprazolas neturi kliniškai reikšmingos įtakos amoksicilino ir chinidino farmakokinetikai.

Atlikus trumpalaikius tyrimus, kai buvo kartu skiriama vartoti ezomeprazolo ir naprokseno arba rofekoksibo, kliniškai reikšminga farmakokinetinė sąveika nenustatyta.

Tyrimo su sveikais savanoriais metu buvo nustatyta, kad farmakokinetinė (PK)/ farmakodinaminė (PD) sąveika tarp klopidogrelio (300 mg įsotinimo dozė, paskui 75 mg per parą) ir esomeprazolio (40 mg per parą) sumažino klopidogrelio aktyvaus metabolito ekspozicija vidutiniškai 40%, o trombocitų agregaciją susilpnino vidutiniškai 14%.

Kitas tyrimas parodė, kad klopidogrelio ir omeprazolo vartojimas skirtingu laiku neapsaugo nuo jų tarpusavio sąveikos, kuri tikėtina, kad pasireiškia dėl omeprazolo slopinamojo poveikio CYP 2C19. Nepastovūs duomenys apie šios farmakokinetinės/farmakodinaminės sąveikos klinikinę reikšmę svarbesnių kardiovaskulinių reiškinių atžvilgiu buvo gauti stebimųjų ir klinikinių tyrimų metu.

Nepastovūs duomenys apie šios farmakokinetinės/farmakodinaminės sąveikos klinikinę reikšmę svarbesnių kardiovaskulinių reiškinių atžvilgiu buvo gauti stebimųjų ir klinikinių tyrimų metu.

Nežinomas mechanizmas

Buvo pranešta apie kartu su PSI vartojamo metotreksato kiekio padidėjimą kai kurių pacientų kraujyje. Gydant didele metotreksato doze, ezomeprazolo vartojimą gali reikėti laikinai nutraukti.

Kitų vaistinių preparatų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu su ezomeprazolu vartojant CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg 2 kartus per parą), ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padidėjo du kartus.

Kartu vartojant ezomeprazolą bei CYP2C19 ir CYP 3A4 slopinančių vaistų derinį, ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau kaip 2 kartus. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas padidina omeprazolo AUCt 280%. Paprastai tokiais atvejais ezomeprazolo dozės koreguoti nereikia, vis dėlto tą būtina apsvarstyti, jeigu pacientui nustatytas sunkus kepenų nepakankamumas ir jeigu reikalingas ilgalaikis gydymas.

Veikliosios medžiagos, kurios indukuoja CYP2C19 ar CYP3A4 (tokios, kaip rifampicinas, jonažolė), didindamos ezomeprazolo metabolizmo greitį gal sumažinti jo kiekį serume

4.6 Vaisingumo, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Klinikinių duomenų apie ezomeprazolo poveikį vartojant jį nėštumo laikotarpiu nepakanka. Remiantis epidemiologinių raceminio mišinio (omeprazolo) tyrimų duomenimis, jį vartojus didesniam skaičiui nėščiųjų, apsigimimus sukeliantis ar fetotoksinis poveikis nenustatytas. Atlikus tyrimus su gyvūnais, kai buvo tiriamas ezomeprazolas, tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Atlikus raceminio mišinio tyrimus su gyvūnais, tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio vaikingumui, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi nenustatyta. Nėščiosioms šio vaisto turėtų būti skiriama atsargiai. 

Nežinoma, ar ezomeprazolo patenka į motinos pieną. Tyrimų su žindančiomis moterimis neatlikta, todėl žindyvės Esomeprazole Ranbaxy vartoti neturėtų.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ezomeprazolas neturi įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atliekant ezomeprazolo klinikinius tyrimus ir vaistui pasirodžius rinkoje, nustatyta arba įtarta žemiau išvardytų nepageidaujamų poveikių. Nė vieno iš jų ryšio su doze nenustatyta. Nepageidaujami reiškiniai skirstomi pagal dažnį: labai dažnas - ≥1/10; dažnas – nuo ≥1/100 iki <1/10; nedažnas – nuo ≥1/1000 iki <1/100; retas – nuo ≥1/10000 iki <1/1000; labai retas – mažiau kaip 1/10000; dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: leukopenija, trombocitopenija.

Labai reti: agranulocitozė, pancitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., karščiavimas, angioneurozinė angioedema ir anafilaksinė reakcija arba šokas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: periferinė edema.

Reti: hiponatremija.

Dažnis nežinomas: Hipomagnezemija (žr. 4.4 skyrių); sunki hipomagnezemija gali sietis su hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių ‘‘Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės‘‘.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nemiga.

Reti: sujaudinimas, sumišimas, depresija.

Labai reti: agresija, haliucinacijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: galvos svaigimas, parestezija, mieguistumas.

Reti: skonio sutrikimas.

Akių sutrikimai

Reti: neryškus matymas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos svaigimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Retai: bronchų spazmai.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, pilvo pūtimas, pykinimas ar vėmimas.

Nedažni: burnos džiūvimas.

Reti: stomatitas, skrandžio ir žarnyno kandidozė.

Dažnis nežinomas: Mikroskopinis kolitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: padidėjusi kepenų fermentų koncentracija.

Reti: hepatitas su gelta ar be jos.

Labai reti: kepenų nepakankamumas, encefalopatija (pacientams, iki tol sirgusiems kepenų liga).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dermatitas, niežulys, išbėrimas, dilgėlinė.

Reti: alopecija, padidėjęs jautrumas šviesai.

Labai reti: daugiaformė eritema, Stevens-Johnson‘o sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (TEN).

Skeleto, raumenų, ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: Šlaunikaulio, riešo ar stuburo lūžiai (žr. 4.4 skyrių).

Reti: artralgija, mialgija.

Labai reti: raumenų silpnumas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti: intersticinis nefritas, kai kuriais atvejais kartu pasireiškė ir inkstų nepakankamumas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Reti: bendras negalavimas, padidėjęs prakaitavimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie tyčinį perdozavimą yra labai mažai. Pacientams, pavartojusiems 280 mg, pasireiškė skrandžio ir žarnyno sistemos sutrikimų bei silpnumas. Vienkartinės 80 mg ezomeprazolo dozės pasekmių nesukėlė. Specifinio priešnuodžio nežinoma. Daug ezomeprazolo prisijungia prie plazmos baltymų, todėl dializuojant jis greitai nepasišalina. Perdozavus šio vaisto (kaip ir kitų), reikia skirti simptominį gydymą ir taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – protonų siurblio inhibitorius, ATC kodas – A02B C05.

Ezomeprazolas yra omeprazolo S izomeras, mažinantis skrandžio rūgšties sekreciją ir veikiantis specifiniu tiksliu mechanizmu. Šis vaistas yra specifinis rūgšties siurblio inhibitorius parietalinėse ląstelėse. Omeprazolo R ir S izomerų farmakodinaminis veikimas yra panašus. 

Veikimo mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė. Jis koncentruojamas ir įgauna aktyvią formą labai rūgščioje parietalinių ląstelių sekrecinių kanalėlių terpėje, kur slopina fermentą – H+K+-ATPazę – rūgšties siurblį, todėl slopina bazinę ir stimuliuojamąją rūgšties sekreciją.

Poveikis skrandžio rūgšties sekrecijai

Išgėrus 20 mg arba 40 mg ezomeprazolo, poveikis pasireiškia per vieną valandą. Kartotinai vartojant 20 mg ezomeprazolo vieną kartą per parą penkias dienas, vidutinis didžiausios rūgšties sekrecijos (po stimuliavimo pentagastrinu) sumažėjimas 5-ąją parą, praėjus 6‑7 valandoms nuo vaisto vartojimo, būna 90 %.

Pacientų, kuriems pasireiškę GERL simptomai ir kurie vartojo ezomeprazolą 20 mg ir 40 mg dozėmis penkias paras, skrandžio pH per 24 valandas išliko aukštesnė kaip 4 vidutiniškai 13 valandų ir 17 valandų, atitinkamai.. Dalis pacientų, vartojusių ezomeprazolą 20 mg dozėmis, kurių skrandžio pH išliko aukštesnė kaip 4, atitinkamai buvo: mažiausiai 8 valandų – 76 % pacientų, mažiausiai 12 valandų – 54 % ir mažiausiai 16 valandų – 24 %. Vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, ši dalis buvo atitinkamai – 97 %, 92 % ir 56 %. 

Taikant AUC kaip pakaitinį parametrą koncentracijai plazmoje nustatyti, nustatytas ryšys tarp rūgšties sekrecijos slopinimo ir vaisto ekspozicijos.

Rūgšties sekrecijos slopinimo sukeliamas gydomasis poveikis

Vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, refliuksinis ezofagitas per keturias savaites išgydomas maždaug 78 %, o per aštuonias savaites – 93 % pacientų.

Vieną savaitę vartojant po 20 mg ezomeprazolo du kartus per parą kartu su tinkamais antibiotikais, maždaug 90 % pacientų veiksmingai išnaikinama Helicobacter pylori.

Per savaitę išnaikinus Helicobacter pylori, tolesnė monoterapija sekrecijos slopinamaisiais vaistais esant nekomplikuotai dvylikapirštės žarnos opai ir simptomų pašalinimui nereikalinga.

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu pacientai, kuriems endoskopija buvo patvirtintas Ia, Ib, IIa arba IIb klasės (atitinkamai 9%, 43%, 38% ir 10% pacientų) pagal Forrest klasifikaciją kraujavimas iš pepsinės opos, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes ir gydyti infuziniu ezomeprazolo tirpalu (n = 375) arba placebu (n = 389). Endoskopija sustabdžius kraujavimą, pacientai 72 valandas buvo gydomi per 30 min. į veną infuzuojama 80 mg ezomeprazolo doze, po kurios buvo nepertraukiamai infuzuojama po 8 mg/val. ezomeprazolo arba placebo. Po pradinio 72 valandų gydymo visi pacientai 27 paras atviru būdu gėrė po 40 mg ezomeprazolo rūgšties sekrecijai slopinti. Per 3 paras kraujavimas atsinaujino 5,9% ezomeprazolu gydytų tiriamųjų ir 10,3% vartojusių placebo, per 30 parų – atitinkamai 7,7% ir 13,6% pacientų.

Kitas poveikis, susijęs su rūgšties sekrecijos slopinimu

Gydymo sekrecijos slopinamaisiais vaistais metu dėl rūgšties sekrecijos sumažėjimo padidėja gastrino koncentracija serume. Dėl skrandžio vidaus rūgštingumo sumažėjimo padidėja ir chromogranino A (CgA) kiekis. Norint to išvengti, gydymas protnų siurblio inhibitoriais turėtų būti laikinai sustabdytas likus mažiausiai 5 dienoms iki CgA nustatymo. Jei CgA rodmenys po 5 dienų pertraukos nebūna stabilizavęsi, CgA nustatymą reiktų pakartoti po 14 dienų gydymo esomeprazolu pertraukos.

Kai kuriems ilgai ezomeprazolą vartojusiems suaugusiems ir vaikams nustatytas padidėjęs enterochromafininių ląstelių skaičius gali būti susijęs su gastrino koncentracijos serume padidėjimu. Šie duomenys yra laikomi kliniškai patikimais.

Pastebėta, kad dėl ilgalaikio gydymo sekrecijos slopinamaisiais vaistais šiek tiek dažniau atsiranda skrandžio liaukinių cistų. Šiuos fiziologinius pokyčius sukelia stiprus skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas. Tokie pokyčiai būna gerybiniai ir grįžtamojo pobūdžio.

Dėl bet kurių priežasčių sumažėjęs skrandžio rūgštingumas, įskaitant protonų siurblio inhibitorių vartojimą, padidina bakterijų, kurios įprastai būna virškinimo trakte, kiekį skrandyje. Gydant protonų siurblio inhibitoriais, nežymiai gali padidėti virškinimo trakto infekcijų, tokių kaip Salmonella and Campylobacter, hospitalizuotiems pacientams - galbūt ir Clostridium difficile, rizika.

Dviejų tyrimų, atliktų ezomeprazolo ir ranitidino (kaip aktyvaus lyginamojo preparato) poveikiui palyginti, duomenimis, ezomeprazolas geriau veikia skrandžio opų gijimą vartojant nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, įskaitant selektyvius ciklooksigenazei-2.

Atlikus du tyrimus, kur buvo lyginamas ezomeprazolo ir placebo poveikis, nustatytas palankesnis ezomeprazolo poveikis skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos profilaktikai vartojant nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, įskaitant selektyvius ciklooksgenazei-2 (vyresniems kaip 60 metų ir (ar) anksčiau opa sirgusiems pacientams).

Vaikų populiacija

Tyrimo, kurio metu GERL sergantiems vaikams ir paaugliams (< 1–17 metų) buvo taikomas ilgalaikis gydymas PSI, metu 61% tiriamųjų atsirado mažo laipsnio ECL ląstelių hiperplazija, kurios klinikinė reikšmė nežinoma ir kuri nesąlygojo atrofinio gastrito ar karcinoidinių navikų atsiradimo.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbija ir pasiskirstymas

Ezomeprazolas neatsparus rūgščiai, geriamas, yra skrandyje neirių granulių pavidalo. Virtimas R izomeru in vivo nereikšmingas. Ezomeprazolas rezorbuojamas greitai: didžiausia koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug 1 – 2 valandoms nuo vaisto išgėrimo. Išgėrus vieną 40 mg dozę, absoliutus biologinis prieinamumas yra 64 %, o pakartotinai vartojant vaistą vieną kartą per parą padidėja iki 89 %. Ezomeprazolą vartojant 20 mg dozėmis, šios reikšmės atitinkamai yra 50 % ir 68 %. Sveikų asmenų tariamasis pasiskirstymo tūris, esant pusiausvyrinei koncentracijai, yra apytikriai 0,22 l/kg kūno svorio. 97 % ezomeprazolo prisijungia prie plazmos baltymų.

Maistas lėtina ezomeprazolo rezorbciją ir mažina rezorbuojamą jo kiekį, tačiau tai neturi reikšmingos įtakos tam, kaip šis vaistas veikia skrandžio sulčių rūgštingumą.

Biotransformacija ir eliminacija

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Pagrindinė ezomeprazolo metabolizmo dalis priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, atsakingam už šio vaisto hidroksilinių ir desmetilinių metabolitų susidarymą. Likusios vaisto dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izoformos – CYP3A4, atsakingos už ezomeprazolo sulfono (pagrindinio plazmoje randamo metabolito) susidarymą.

Iš žemiau pateikiamų parametrų matyti šio vaisto farmakokinetika žmonių, turinčių veikiantį CYP2C19 fermentą, ekstensyvių metabolizuotojų, organizme.

Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę, suminis plazminis klirensas yra apie 17 l/val., o vartojant pakartotinai – apie 9 l/val. Pakartotinai vartojant ezomeprazolą vieną kartą per parą, pusinis eliminacijos laikas plazmoje yra maždaug 1,3 valandos. Farmakokinetika tirta ezomeprazolo vartojant iki 40 mg du kartus per parą. Ezomeprazolą vartojant pakartotinai, jo AUC plazmoje didėja. Šis didėjimas priklauso nuo dozės, vartojant kartotines dozes AUC proporcingai didėja daugiau nei dozė. Priklausomybę nuo laiko ir dozės lemia pirminio metabolizmo ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kurį veikiausiai sąlygoja ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamas fermento CYP2C19 slopinimas. Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę, jis visiškai pasišalina iš plazmos iki kitos dozės vartojimo laiko, todėl, vartojant vieną kartą per parą, organizme šis vaistas nesikaupia.

Pagrindiniai ezomeprazolo metabolitai neturi įtakos skrandžio rūgšties sekrecijai. Beveik 80 % išgertos ezomeprazolo dozės kaip metabolitai pasišalina su šlapimu, o likusioji dalis patenka į išmatas. Šlapime randama mažiau kaip 1 % nepakitusio vaisto.

Ypatingos populiacijos

Apytikriai 2,9±1,5% populiacijos neturi veikiančio CYP2C19 fermento ir yra vadinami silpnais metabolizuotojais. Jų organizme pagrindinis ezomeprazolo metabolizmo katalizatorius veikiausiai yra CYP3A4. Pakartotinai vartojant 40 mg ezomeprazolo vieną kartą per parą, vidutinis AUC silpnų metabolizuotojų plazmoje yra maždaug 100 % didesnis negu žmonių, kurių CYP2C19 fermentas veikia (ekstensyvių metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje būna didesnė maždaug 60 %. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Senyvo (71 – 80 metų) amžiaus pacientams reikšmingo pokyčio ezomeprazolo metabolizmui nenustatyta.

Išgėrus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, vidutinis AUC moterų plazmoje būna apytikriai 30 % didesnis negu vyrų. Pakartotinai vartojant šį vaistą vieną kartą per parą, su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos nepakankamumui. Sunkiai sutrikus kepenų funkcijai, ezomeprazolo metabolizavimo greitis sumažėja, o jo plazmos AUC padidėja du kartus. Todėl sergantiesiems sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu negalima vartoti šio vaisto didesnėmis kaip 20 mg dozėmis. Ezomeprazolas ir pagrindiniai jo metabolitai neturi polinkio kauptis organizme, kai šis vaistas vartojamas vieną kartą per parą.

Sutrikusi inkstų funkcija

Ezomeprazolo tyrimų neatlikta su pacientais, kurių inkstų funkcija pablogėjusi. Kadangi per inkstus šalinami ezomeprazolo metabolitai, o ne nepakitęs vaistas, ezomeprazolo metabolizmo pokyčių neturėtų atsirasti tiems pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams nuo 12 iki 18 metų

Pakartotinai vartojant 20 mg ir 40 mg ezomeprazolo, suminė ekspozicija (AUC) ir didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje susidarymo laikas (t_max) 12‑18 metų vaikų ir paauglių buvo panašūs kaip suaugusiųjų, vartojančių ezomeprazolą tokiomis pačiomis dozėmis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Atlikus įprastinius ikiklinikinius pakartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus, pavojaus žmonėms nenustatyta. Atlikus raceminio mišinio kancerogeninio poveikio tyrimus su žiurkėmis, nustatyta skrandžio enterochromafininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Ši poveikį žiurkių skrandžiui lėmė skandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija ir tai pasireiškia ilgą laiką duodant žiurkėms skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

20 mg tabletės

Tabletės branduolys:

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Krospovidonas (A tipo)

Tabletės plėvelė:

Povidonas (K30)

Makrogolis 400

Makrogolis 4000

Makrogolis 6000

Hipromeliozės ftalatas (HP-55S)

Hipromeliozės ftalatas (HP-50)

Dietilo ftalatas

Hidroksipropilceliuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė (PH 101)

Mikrokristalinė celiuliozė (PH 112)

Krospovidonas (B tipo)

Natrio stearilfumaratas

Opadry 03B86651 rudasis

(HMPC 2910/Hipromeliozė 6cP

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis/PEG 400

Raudonasis geležies oksidas (E172))

Cukriniai branduoliai (gliukozė ir kukurūzų krakmolas)

Talkas (E553b)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

OPA-Al-PE – sausiklio-DTPE/Al lizdinė plokštelė:

3 metai.

Poliamido-Al-PVC/Al šaltu būdu formuota laminuota lizdinė plokštelė: 2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30°C tem­pe­ratūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

20mg:

OPA-Al-PE – sausiklio-DTPE/Al lizdinė plokštelė ir Poliamido-Al-PVC/Al šaltu būdu formuota laminuota lizdinė plokštelė: 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ir 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimas per skrandžio vamzdelį

1. Įdėkite tabletę į tinkamą švirkštą, pritraukite į jį maždaug 25 ml vandens ir maždaug 5 ml oro. Kai kuriuose švirkštuose tabletę disperguoti reikia 50 ml vandens, kad granulės neužkimštų vamzdelio.
2. Iš karto pradėkite kratyti švirkštą ir tęskite tai maždaug 2 minutes, kad tabletė disperguotųsi.
3. Laikydami švirkštą galiuku aukštyn, patikrinkite, ar galiukas neužsikimšęs.
4. Toliau laikydami švirkštą kaip nurodyta aukščiau, pritvirtinkite jį prie vamzdelio.
5. Pakratę švirkštą ir apvertę galiuku žemyn, iš karto sušvirkškite 5‑10 ml į vamzdelį. Sušvirkštę apverskite švirkštą ir pakratykite, laikydami galiuku aukštyn, kad neužsikimštų.
6. Apverskite švirkštą galiuku žemyn ir nedelsiant sušvirkškite dar 5‑10 ml į vamzdelį. Kartokite šią procedūrą tol, kol švirkštas liks tuščias.
7. Pripildykite švirkštą 25 ml vandens ir 5 ml oro, pakartokite 5 veiksmą, jei to reikia švirkšte likusioms nuosėdoms nuplauti. Kai kuriems vamzdeliams reikia 50 ml vandens.