Yasnal

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Yasnal 5 mg burnoje disperguojamosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Yasnal 5 mg. Kiekvienoje burnoje disperguojamojoje tabletėje yra donepezilo hidrochlorido monohidrato, atitinkančio 5 mg donepezilo hidrochlorido.

Pagalbinės medžiagos:

Yasnal 5 mg. Kiekvienoje burnoje disperguojamojoje tabletėje yra 0,75 mg aspartamo (E951), 0,25 mg sacharozės ir 0,02 mg sorbitolio (E420).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Burnoje disperguojamoji tabletė

Burnoje disperguojamosios tabletės yra baltos, apvalios, nuožulniais kraštais.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Simptominis lengvos arba vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusieji ar senyvi žmonės

Gydymo pradžioje reikia vartoti 5 mg paros dozę (dozuoti vieną kartą per parą). Yasnal tabletes reikia vartoti per burną vakare prieš einant miegoti. Tabletę reikia padėti ant liežuvio ir leisti suirti prieš nuryjant užgeriant arba neužgeriant vandeniu, kaip pageidauja pacientas. Ne trumpiau kaip vieną mėnesį reikia vartoti 5 mg paros dozę, kad būtų galima įvertinti ankstyviausią klinikinį atsaką į gydymą ir kad būtų pasiekta donepezilo hidrochlorido pusiausvyros apykaitos koncentracija. Po vieno mėnesio įvertinus gydymą 5 mg donepezilo hidrochlorido paros doze, donepezilo hidrochlorido dozę galima padidinti iki 10 mg per parą (vartoti vieną kartą per parą). Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 10 mg. Klinikiniai tyrimai su didesnėmis kaip 10 mg paros dozėmis neatlikti.

Gydymą turi pradėti ir pacientą stebėti gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Diagnozę reikia nustatyti pagal pripažintas rekomendacijas (pvz., DSM IV, TLK 10). Gydymas donepezilu gali būti pradėtas tik tuo atveju, jeigu yra globėjai, galintys reguliariai stebėti, kaip pacientas vartoja vaistinį preparatą. Palaikomąjį gydymą galima tęsti tol, kol vaistinis preparatas palankiai veikia pacientą. Todėl reikia reguliariai pakartotinai įvertinti gydymo donepezilu naudą. Jeigu gydomojo poveikio nebėra, gydymą reikia apgalvotai nutraukti. Individualaus atsako į donepezilą numatyti negalima.

Nutraukus gydymą, palankus Yasnal poveikis palaipsniui sumažės.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, galima taikyti panašų dozavimo planą, nes esant tokiai būklei, donepezilo hidrochlorido klirensas nepakinta.

Lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo atveju vaistinio preparato ekspozicija gali padidėti (žr. 5.2 skyrių), todėl dozę reikia didinti, atsižvelgiant į individualų toleravimą. Duomenų apie pacientus, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, nėra.

Vaikai ir paaugliai

Yasnal nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas donepezilo hidrochloridui, piperidino junginiams arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Donepezilo vartojimas pacientams, sergantiems sunkia Alzheimerio demencija, kitų tipų demencija arba kitokiu atminties sutrikimu (pvz., su amžiumi susijusiu pažinimo funkcijos susilpnėjimu), nebuvo tirtas.

Anestezija. Donepezilas yra cholinesterazės inhibitorius, todėl tikėtina, kad taikant anesteziją, jis stiprins sukcinilcholino tipo raumenų atsipalaidavimą.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai. Dėl farmakologinio poveikio cholinesterazės inhibitoriai gali sukelti vagotoninį poveikį širdies susitraukimų dažniui (t. y. sukelti bradikardiją). Tokio poveikio tikimybė gali būti labai svarbi pacientams, kuriems pasireiškia sinusinio mazgo silpnumo sindromas arba kitas supraventrikulinio širdies laidumo sutrikimas, pvz., sinoatrialinė arba atrioventrikulinė blokada.

Gauta pranešimų apie apalpimą ir priepuolius. Tiriant tokius pacientus, reikia apsvarstyti širdies blokados arba ilgų sinusinių pauzių galimybę.

Virškinimo trakto sutrikimai. Reikia stebėti pacientams, kuriems yra padidėjusi opų atsiradimo rizika (pvz., tiems, kurie anksčiau sirgo opalige, arba kartu vartojantiems nesteroidinių vaistų nuo uždegimo [NVNU]), pasireiškiančius simptomus. Vis dėlto klinikiniai donepezilo hidrochlorido tyrimai neparodė pepsinės opaligės arba kraujavimo iš virškinimo trakto padažnėjimo, palyginti su placebu.

Lytinė ir šlapimo išskyrimo sistema. Cholinomimetikai gali sukelti šlapimo tekėjimo iš šlapimo pūslės obstrukciją, nors donepezilo klinikinių tyrimų metu tokio poveikio nepastebėta.

Neurologinės būklės. Priepuoliai. Manoma, kad cholinomimetikai turi nedidelį generalizuotų traukulių sužadinimo potencialą. Vis dėlto priepuoliais gali pasireikšti ir Alzheimerio liga.

Cholinomimetikai gali pasunkinti arba sukelti ekstrapiramidinius simptomus.

Piktybinis neurolepsinis sindromas: yra nedaug pranešimų apie piktybinio neurolepsinio sindromo (PNS), susijusio su donepezilio vartojimu, pasireiškimą, ypač pacientams kartu vartojantiems kitus antipsichotinius preparatus. PNS yra potencialiai gyvybei pavojinga būklė, pasireiškianti hipertermija, raumenų rigidiškumu, autonominės nervų sistemos nestabilumu, sąmonės pasikeitimais bei kreatino fosfokinazės koncentracijos padidėjimu. Be to, gali pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūmus inkstų funkcijos nepakankamumas. Atsiradus minėtiems požymiams arba simptomams arba esant neaiškiam karščiavimui be kitų PNS klinikinių požymių, gydymą būtina nutraukti.

Plaučių sutrikimai. Cholinesterazės inhibitoriai sukelia cholinomimetinį poveikį, todėl juos skirti vartoti pacientams, kurie serga astma arba obstrukcine plaučių liga, reikia atsargiai.

Yasnal negalima vartoti kartu su kitais acetilcholinesterazės inhibitoriais, cholinerginės sistemos agonistais arba antagonistais.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Duomenų apie pacientus, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, nėra.

Sergančiųjų kraujagysline demencija mirtingumo klinikiniai tyrimai

Buvo atlikti trys 6 mėnesių trukmės klinikiniai tyrimai, kurių metu tirti asmenys, atitinkantys tikėtinos arba galimos kraujagyslinės demencijos (KD) NINDS-AIREN kriterijus. NINDS-AIREN kriterijai skirti atpažinti pacientus, kurių demencija pasireiškia dėl kraujagyslinių priežasčių, ir išskirti pacientus, kurie serga Alzheimerio liga. Pirmojo tyrimo duomenimis, mirtingumas buvo 2 iš 198 pacientų (1,0 %) 5 mg donepezilo hidrochlorido grupėje, 5 iš 206 pacientų (2,4%) 10 mg donepezilo hidrochlorido grupėje ir 7 iš 199 pacientų (3,5%) placebo grupėje. Antrojo tyrimo duomenimis, mirtingumas buvo 4 iš 208 pacientų (1,9%) 5 mg donepezilo hidrochlorido grupėje, 3 iš 215 pacientų (1,4%) 10 mg donepezilo hidrochlorido grupėje ir 1 iš 193 pacientų (0,5 %) placebo grupėje. Trečiojo tyrimo duomenimis, mirtingumas buvo 11 iš 648 pacientų (1,7%) 5 mg donepezilo hidrochlorido ir 0 iš 326 pacientų (0%) placebo grupėje. Bendrasis trijų KD tyrimų mirtingumo rodmuo donepezilo hidrochlorido grupėje (1,7%) skaičiumi buvo didesnis nei placebo (1,1%), tačiau šis skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Dauguma donepezilo hidrochloridą arba placebą vartojusių pacientų mirties atvejų įvyko dėl įvairių su kraujagyslėmis susijusių priežasčių, kurių galima tikėtis senyvų žmonių, sergančių kraujagyslių ligomis, grupėje. Visų sunkių nemirtinų ir mirtinų kraujagyslinių reiškinių analizė jokių dažnio donepezilo hidrochlorido grupėje, palyginti su placebu, skirtumų neparodė.

Jungtiniais Alzheimerio ligos tyrimų (n = 4146) duomenimis, ir prie Alzheimerio ligos tyrimų duomenų prijungus kitų demencijos, įskaitant kraujagyslinę demenciją, tyrimų duomenis (iš viso n = 6888), mirtingumas placebo grupėse buvo didesnis nei donepezilo hidrochlorido grupėse.

Svarbi informacija apie kai kurias kitas Yasnal sudėtyje esančias medžiagas

Aspartamas (E 951)

Sudėtyje yra medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas. Gali būti kenksmingas sergantiesiems fenilketonurija.

Gliukozė (dekstrozė)

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Cukrus (sacharozė)

Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Sorbitolis (E 420)

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai neslopina teofilino, varfarino, cimetidino ar digoksino metabolizmo žmogaus organizme. Donepezilo hidrochlorido metabolizmo neveikia kartu vartojami digoksinas ar cimetidinas. Tyrimai in vitro parodė, kad donepezilo metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 ir šiek tiek mažiau 2D6 izofermentai. Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai in vitro parodė, kad donepezilo metabolizmą slopina ketokonazolas ir chinidinas, kurie atitinkamai yra CYP3A4 ir 2D6 izofermentų inhibitoriai. Todėl šie ir kiti CYP3A4 inhibitoriai, pvz., itrakonazolas ir eritromicinas, ir CYP2D6 inhibitoriai, pvz., fluoksetinas, gali slopinti donepezilo metabolizmą. Tyrimo su sveikais savanoriais duomenimis, ketokonazolas padidina vidutinę donepezilo koncentraciją maždaug 30%. Fermentus sužadinantys preparatai, pvz., rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas ir alkoholis gali mažinti donepezilo koncentracijas. Slopinamojo ar sužadinamojo poveikio mastas nežinomas, todėl tokius vaistinių preparatų derinius vartoti reikia atsargiai. Donepezilo hidrochloridas gali sąveikauti su anticholinerginio poveikio vaistiniais preparatais. Be to, vartojant kartu tokius vaistinius preparatus, kaip sukcinilcholiną, kitokius nervo ir raumens jungties blokatorius, cholinerginius agonistus ar beta adrenoreceptorių blokatorius, kurie veikia širdies laidžiąją sistemą, gali pasireikšti sinergetinis poveikis.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie donepezilo hidrochlorido vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai teratogeninio poveikio neparodė, bet pasireiškė perinatalinis ir postnatalinis toksinis poveikis (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Yasnal nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Donepezilas išsiskiria į žiurkių pieną. Nežinoma, ar donepezilo hidrochlorido išsiskiria į motinos pieną, nes tyrimų su žindyvėmis neatlikta. Todėl donepezilą vartojančioms moterims žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Donepezilas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

Demencija gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus. Be to, donepezilas gali sukelti nuovargį, galvos svaigimą ir raumenų mėšlungį, dažniausiai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Gydantysis gydytojas turi reguliariai įvertinti, ar donepezilu gydomas pacientas toliau gali vairuoti arba valdyti sudėtingus mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos yra viduriavimas, raumenų mėšlungis, nuovargis, pykinimas, vėmimas ir nemiga.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė dažniau nei pavieniais atvejais, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

* Tiriant pacientus, kuriems pasireiškė apalpimas arba priepuoliai, reikia apsvarstyti, kad tai gali būti širdies blokada arba ilga sinusinė pauzė (žr. 4.4 skyrių).

** Pranešimų apie haliucinacijas, susijaudinimą ir agresyvų elgesį sumažėjo sumažinus dozę arba nutraukus gydymą.

*** Jeigu dėl nepaaiškinamų priežasčių pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas, reikia apgalvotai nutraukti donepezilo vartojimą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apskaičiuota vidutinė vienkartinė mirtina išgerta donepezilo hidrochlorido dozė pelėms ir žiurkėms yra atitinkamai 45 ir 32 mg/kg arba maždaug 225 ir 160 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę žmogui. Gyvūnams pastebėta nuo dozės priklausomo cholinerginio stimuliavimo požymių: savaiminio judrumo sumažėjimas, kniūbsčia kūno padėtis, svirduliuojanti eisena, ašarojimas, kloniniai traukuliai, kvėpavimo slopinimas, seilėtekis, vyzdžių susiaurėjimas, fascikuliacijos ir kūno paviršiaus temperatūros sumažėjimas.

Perdozavus cholinesterazės inhibitorių, gali ištikti cholinerginė krizė, kuriai būdingas sunkus pykinimas, vėmimas, seilėtekis, prakaitavimas, bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo slopinimas, ūminis kraujagyslių funkcijos nepakankamumas ir traukuliai. Gali pasireikšti didėjantis raumenų silpnumas ir, jeigu jis apima kvėpuojamuosius raumenis, gali ištikti mirtis.

Kaip ir bet kurių kitų vaistinių preparatų perdozavimo atvejais, reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones. Perdozavus Yasnal, galima skirti priešnuodžio tretinių anticholinerginių preparatų, pvz., atropino. Rekomenduojama atsižvelgiant į poveikį, reikia vartoti didėjančias atropino sulfato dozes į veną: pradinė dozė 1,0‑2,0 mg į veną, vėliau vaistinį preparatą reikia vartoti atsižvelgiant į klinikinį atsaką. Vartojant kitokius cholinomimetikus kartu su ketvirtiniais anticholinerginiais preparatais, pvz., glikopirolatu, gauta pranešimų apie atipinį kraujospūdžio ir širdies susitraukimų dažnio atsaką. Nežinoma, ar donepezilą ir (arba) jo metabolitus galima pašalinti atliekant dializę (hemodializę, peritoninę dializę arba hemofiltraciją).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai demencijai gydyti, cholinesterazės inhibitoriai,

ATC kodas – N06DA02 

Donepezilo hidrochloridas yra specifinis grįžtamojo poveikio acetilcholinesterazės, kuri yra svarbiausia cholinesterazė smegenyse, inhibitorius. In vitro donepezilo hidrochloridas šį fermentą slopina daugiau kaip 1000 kartų stipriau nei butirilcholinesterazę (fermentą, kurio daugiausia yra už centrinės nervų sistemos ribų).

Alzheimerio demencija

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems Alzheimerio liga sergantiems pacientams, kurie vartojo 5 mg arba 10 mg Yasnal dozes vieną kartą per parą, pusiausvyros apykaitos sąlygomis pasireiškė atitinkamai 63,6% ir 77,3% acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas, matuojant iš karto po dozės pavartojimo (išmatuota eritrocitų membranose). Nustatyta, kad donepezilo hidrochlorido sukeliamas acetilcholinesterazės (AchE) slopinimas raudonosiose kraujo ląstelėse yra susijęs su ADAS-Cog (jautrios skalės, kuri taikoma, tiriant pasirinktus pažinimo požymius) pokyčiais. Donepezilo hidrochlorido gebėjimas keisti pagrindinės neurologinės patologijos eigą netirtas. Taigi negalima teigti, kad Yasnal kokiu nors būdu veikia ligos progresavimą.

Atlikti keturi placebu kontroliuojamieji Alzheimerio ligos gydymo donepezilu veiksmingumo tyrimai: 2 tyrimai truko šešis mėnesius ir 2 vienerius metus.

Šešis mėnesius trukusio klinikinio tyrimo duomenimis, baigiant gydymą donepezilu, buvo atlikta analizė, kuriai taikyti trys veiksmingumo kriterijai: ADAS-Cog (pažinimo funkcijos įvertinimas), pokyčių įvertinimas pagal pokalbį su gydytoju ir dalyvaujant globėjams (bendrasis funkcijos įvertinimas) ir klinikinės demencijos vertinimo skalės mažoji skalė kasdienei veiklai įvertinti (gebėjimo orientuotis visuomeniniuose reikaluose, namuose, pomėgiuose ir mokėjimo pasirūpinti savimi įvertinimas).

Pacientai, kurie visiškai atitiko toliau nurodytus kriterijus, buvo laikomi tais, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą.

Atsakas =         ADAS-Cog pagerėjimas ne mažiau kaip 4 balais

                     Nėra CIBIC+pablogėjimo

                     Nėra pablogėjimo pagal klinikinės demencijos vertinimo skalės mažąją skalę kasdienei veiklai įvertinti

* p < 0,05

** p < 0,01

Vartojant donepezilą, statistiškai reikšmingai priklausomai nuo dozės padidėjo pacientų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, dalis procentais.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Didžiausios koncentracijos plazmoje atsirado praėjus maždaug 3‑4 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo per burną. Koncentracijos plazmoje ir plotas po kreive didėja proporcingai dozei. Galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 70 valandų, taigi vieną kartą per parą vartojant kartotines vaistinio preparato dozes, palaipsniui pasiekiama pusiausvyros apykaita. Apytikrė pusiausvyros apykaita pasiekiama per 3 savaites nuo gydymo pradžios. Kai tik pasiekiama pusiausvyros apykaita, donepezilo hidrochlorido koncentracija ir su ja susijęs farmakodinaminis aktyvumas paros metu gali šiek tiek kisti.

Maistas neveikia donepezilo hidrochlorido absorbcijos.

Pasiskirstymas. Maždaug 95% donepezilo hidrochlorido prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų. Veikliojo metabolito 6-O-desmetildonepezilio prisijungimas prie plazmos baltymų nežinomas. Donepezilo hidrochlorido pasiskirstymas įvairiuose organizmo audiniuose išsamiai neištirtas. Vis dėlto masės pusiausvyros tyrimo, atlikto su sveikais savanoriais vyrais, duomenimis, praėjus 240 valandų po vienos 5 mg žymėtojo ¹⁴C donepezilo hidrochlorido dozės pavartojimo maždaug 28% žymėtosios medžiagos iš organizmo neišsiskyrė. Tai rodo, kad donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai gali išlikti organizme ilgiau kaip 10 parų.

Metabolizmas ir ekskrecija. Donepezilo hidrochloridas šalinamas nepakitęs su šlapimu ir metabolizuojamas citochromo P450 sistemoje į daugybę metabolitų, iš kurių ne visi nustatyti. Pavartojus vieną 5 mg žymėtojo ¹⁴C donepezilo hidrochlorido dozę, plazmos radioaktyvumas, matuojamas paskirtos dozės procentine dalimi, daugiausiai buvo susijęs su nepakitusiu donepezilo hidrochloridu (30%), 6-O-desmetildonepezilu (11% – tai vienintelis metabolitas, kurios aktyvumas panašus į donepezilo hidrochlorido), donepezil-cis-N-oksidu (9 %), 5-O-desmetildonepezilu (7%) ir 5-O-desmetildonepezilo junginiu su gliukuronidu (3%). Maždaug 57% visos suvartotos radioaktyvios medžiagos aptikta šlapime (17% nepakitusio donepezilo hidrochlorido pavidalu) ir 14,5% išmatose. Tai rodo, kad metabolizmas ir šalinimas su šlapimu yra pagrindiniai šio vaistinio preparato eliminacijos būdai. Duomenų, kurie rodytų donepezilo hidrochlorido ir (arba) jo metabolitų enterohepatinę recirkuliaciją, nėra.

Donepezilo koncentracija plazmoje sumažėja perpus maždaug per 70 valandų.

Lytis, rasė ar rūkymas kliniškai reikšmingos įtakos donepezilo hidrochlorido koncentracijai plazmoje neturi. Oficialių donepezilo farmakokinetikos tyrimų su sveikas senyvais ir Alzheimerio arba kraujagysline demencija sergančiais pacientais neatlikta. Vis dėlto vidutinė koncentracija tokių pacientų plazmoje yra labai panaši į jaunų sveikų savanorių.

Pacientų, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, organizme donepezilo pusiausvyros apykaitos koncentracijos būna didesnės. Vidutinis AUC padidėja 48%, o vidutinė C_max 39% (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dideli eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad kai kuris šios medžiagos poveikis skiriasi nuo numatomo farmakologinio poveikio, kuris būdingas cholinerginiams stimuliatoriams (žr. 4.9 skyrių). Donepezilas nesukėlė mutageninio poveikio bakterijų ir žinduolių ląstelių mėginiuose. Esant ląstelėms aiškiai toksinėms koncentracijoms ir daugiau kaip 3000 kartų didesnėms už pusiausvyros apykaitos koncentracijas plazmoje, in vitro pastebėtas tam tikras klastogeninis poveikis. Taikant mikrobranduolių modelį pelėms in vivo, klastogeninio ar kitokio genotoksinio poveikio nepastebėta. Ilgalaikių kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu onkogeninio poveikio požymių nepastebėta.

Donepezilo hidrochloridas neveikė žiurkių vislumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, tačiau šiek tiek veikė negyvagimių atsivedimą ir ką tik atsivestų žiurkių išgyvenimą, kai žiurkėms veisimosi laikotarpiu buvo vartotos 50 kartų didesnės už žmonių vartojamas dozes (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Mikrokristalinė celiuliozė

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Maltodekstrinas

Dekstrozė

Sacharozė

Gumiarabikas

Sorbitolis (E 420)

Bananų kvapioji medžiaga

Aspartamas (E 951)

Kalcio silikatas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo lizdinėje plokštelėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ir 100 burnoje disperguojamųjų tablečių OPA/Al/PVC plėvelės ir nuplėšiamos PET/Al folijos lizdinėse plokštelėse kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.