Mycofenor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Mycofenor 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 500 mg mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Mycofenor tabletės yra šviesiai violetinės spalvos, kapsulės formos, dengtos plėvele, su užrašu “RDY” vienoje pusėje ir “585” kitoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Mycofenor skiriamas kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Mycofenor pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas

Vartojimas persodinus inkstus

Suaugusiesiems. Geriamąjį mikofenolatą reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos. Pacientams, kuriems persodinti inkstai, rekomenduojama vartoti po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g).

Vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 18 metų). Rekomenduojama mikofenolato mofetilio dozė – vartoti po 600 mg/m² du kartus per parą (neviršyti didžiausios paros dozės - 2 g). Mikofenolato tabletes po 1 g 2 kartus per parą (paros dozė – 2 g) galima skirti tik tiems pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra ne mažesnis kaip 1,5 m². Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), kartais reikia laikinai sumažinti vaistinio preparato dozę arba nutraukti vartojimą; tai turėtų būti daroma, atsižvelgiant į susijusius klinikinius veiksnius, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Vaikų populiacija (< 2 metų amžiaus). Duomenų apie vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą jaunesniems nei 2 metų vaikams yra mažai. Jais remiantis paruošti dozavimo rekomendacijų negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaistinio preparato skirti nerekomenduojama.

Vartojimas po širdies transplantacijos

Suaugusiesiems. Geriamąjį mikofenolatą reikia pradėti vartoti per penkias paras po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies persodinimo yra po 1,5 g du kartus per parą (paros doze – 3 g).

Vaikų populiacija. Apie vaistinio preparato vartojimą vaikams po širdies transplantacijos duomenų nėra.

Vartojimas po kepenų transplantacijos

Suaugusiesiems. Pirmąsias 4 paras po kepenų transplantacijos mikofenolato lašinama į veną; skirti geriamojo preparato reikia pradėti, kai tik pacientas gali jį toleruoti. Pacientams, kuriems transplantuotos kepenys, rekomenduojama geriamoji dozė – 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija. Apie vaistinio preparato vartojimą vaikams po kepenų transplantacijos duomenų nėra.

Senyviems (≥ 65 metų amžiaus) pacientams. Rekomenduojama dozė pacientams, kuriems transplantuoti inkstai, yra 1,0 g du kartus per parą ir pacientams, kuriems transplantuota širdis arba kepenys, 1,5 g du kartus per parą.

Vartojimas, esant inkstų funkcijos sutrikimui

Su transplantuotu inkstu pacientams, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml x min^-1 x 1,73 m^-2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, reikėtų vengti skirti didesnes negu 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti.

Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vartojimas, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia. Duomenų apie sergančiuosius sunkia parenchimine kepenų liga, kuriems persodinta širdis, nėra.

Gydymas per atmetimo epizodus

Mikofenolio rūgštis (MFR) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. 

Inksto transplantato atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl mikofenolato dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Nėra pagrindo keisti mikofenolato dozę po persodintos širdies atmetimo epizodo. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

4.3 Kontraindikacijos

Pastebėta padidėjusio jautrumo mikofenolatui reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Todėl mikofenolato negalima vartoti pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas mikofenolato mofetiliui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Mikofenolato draudžiama vartoti žindyvėms (žr. 4.6 skyrių).

Dėl informacijos apie vartojimą nėštumo metu ar kontracepcijos reikalavimus (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, vartojantiems gydymo schemose imunosupresinių vaistinių preparatų derinius, įskaitant derinius su mikofenolatu, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaistinio preparato vartojimo. Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų, yra riboti kūno ekspoziciją saulės ir ultravioletiniams (UV) spinduliams: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti apsauginį kremą nuo saulės su aukštu apsaugos faktoriumi (SPF).

Mikofenolato vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulu čiulpų slopinimo apraiškoms, jie turi nedelsdami apie tai pranešti gydytojui.

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant mikofenolatu, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinius virusinius atsinaujinimus, tokius kaip hepatito B arba hepatito C atsinaujinimas ir infekcijas, kurias sukėlė poliomos virusai (su BK virusu susijusi nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)). Buvo gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta, blogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų. 

Pacientus, kurie vartoja mikofenolato, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu mikofenolatu, kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį mikofenolato vartojimo mėnesį bendrą kraujo tyrimą reikia atlikti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei vystosi neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1,3 x 10^3/µl), gali prireikti kurį laiką nutraukti arba išvis nebevartoti mikofenolato.

Gydant pacientus mikofenolatu ir kitu imunosupresantų deriniu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus mikofenolato dozę arba nustojus juo gydyti, GELA gali tapti grįžtama. Gydymo mikofenolatu preparatu pakeitimai turi būti pradėti, tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo mikofenolatu metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakcina skiriantis gydytojas turėtų remtis vietinėmis skiepijimo nuo gripo nuorodomis.

Kadangi su mikofenolato vartojimu susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, mikofenolato reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

Mikofenolatas yra inozino monofosfatdehidrogenazės (IMFDH) inhibitorius. Todėl, remiantis teorinėmis prielaidomis, reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Rekomenduojama, kad mikofenolatas nebūtų vartojamas kartu su azatioprinu, nes šio derinio vartojimas netirtas.

Atsižvelgiant į tai, kad kolestiraminas reikšmingai sumažina MFR AUC, kartu su mikofenolatu reikėtų atsargiai skirti tų vaistinių preparatų, kurie veikia enterohepatinę recirkuliaciją, nes dėl to gali mažėti mikofenolato veiksmingumas.

Mikofenolato mofetilis vartojimo kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (žr. taip pat 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika tirta tik suaugusiesiems.

Acikloviras. Kai mikofenolato mofetilio vartojama kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8%) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo pirmtakas, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Antacidiniai vaistiniai preparatai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI). Buvo pastebėta, kad sumažėja mikofenolato mofetilio, vartojamo kartu su antacidiniais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, magnio ir aliuminio hidroksidais, ir PSI, įskaitant lansoprazolą ir pantoprazolą, absorbcija. Palyginus transplantato atmetimo greičius ar transplantato netekimo greičius pacientų, mikofenolato mofetilį vartojančių kartu su PSI, organizme, palyginti su mikofenolato mofetilį vartojančiais pacientais, kurie kartu nevartoja PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šiais duomenimis pagrįsta reiškinio ekstrapoliacija visiems antacidiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas mikofenolato mofetilį vartojant kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais būna žymiai mažesnis nei mikofenolato mofetilį vartojant kartu su PSI.

Kolestiraminas. Sveikiems asmenims, kurie 4 paras vartojo po 4 g kolestiramino, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40% (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti mikofenolato veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai. Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti mikofenolato veiksmingumą.

Ciklosporinas A. Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikė. Ir atvirkščiai, jei kombinuoto gydymo metu ciklosporino vartojimas nutraukiamas, MFR AUC gali padidėti apie 30%.

Gancikloviras. Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį mikofenolato (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistinių preparatų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmu) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčiu neturėtų būti ir mikofenolato dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant mikofenolato, gancikloviro arba jo pirmtako, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų ir pacientus nuolat atidžiai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai. Kartu vartojamas mikofenolatas geriamųjų kontraceptikų vaistinių preparatų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių). 

Rifampicinas. Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu mikofenolato ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC_0-12val.) sumažėjo nuo 18% iki 70%. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentracija ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti mikofenolato dozes. 

Sirolimuzas. Kai pacientai po inksto persodinimo kartu vartojo mikofenolato ir CsA, organizmo ekspozicija MFR, palyginti su pacientais, vartojančiais sirolimuzo ir panašių mikofenolato dozių derinius, sumažėjo 30‑50% (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Sevelameras. Kai mikofenolatas buvo vartojama kartu su sevelameru, pastebėta, kad MFR C_max ir AUC_0-12val. atitinkamai sumažėjo 30% ir 25%, bet klinikiniu pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama mikofenolatą vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį mikofenolatui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas. Poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas. Kai sveiki savanoriai vartojo mikofenolatą kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai jo vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės mikofenolato dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30%. 

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas kartu su klavulano rūgštimi. Gauta pranešimų, kad, persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino ir klavulano rūgšties derinio, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaistinio preparato dozę, sumažėja apie 50%. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendencija silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą parų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo požymių, mikofenolato dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo antibiotikais metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas. Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti mikofenolato ir takrolimuzo, kartu vartojamas takrolimuzas mikofenolato aktyvaus metabolito MFR AUC ir C_max reikšmingai nepaveikė. Tačiau, takrolimuzo po kepenų persodinimo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines mikofenolato dozes (po 1,5 g du kartus per parą, ryte ir vakare), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20%. Pacientams, kuriems persodintas inkstas, mikofenolatas takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (žr. taip pat 4.4 skyrių) 

Kitokia sąveika. Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir padidinti MFRG arba kitų tokiu pačiu būdu sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos. Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Rekomenduojama neskirti mikofenolato tol, kol nebus gautas neigiamas nėštumo testo rezultatas. Prieš pradedant vartoti mikofenolato, vartojimo metu ir dar šešias savaites baigus vartoti, būtina naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.5 skyrių). Pacientėms reikia pasakyti, kad jei jos pastotų, privalo nedelsdamos pasitarti su gydytoju.

Nėštumo laikotarpiu vartoti mikofenolato nerekomenduojama; jo skirtina kaip rezervinio vaistinio preparato tais atvejais, kai jokio tinkamesnio alternatyvaus gydymo nėra. Mikofenolatą nėščiosioms galima skirti tik tuomet, jeigu laukiama nauda yra didesnė negu galimas pavojus vaisiui. Duomenys apie mikofenolato vartojimą nėščioms moterims yra riboti. Tačiau, pacienčių, kurios nėštumo metu vartojo mikofenolato kartu su kitais imunosupresantais, vaikams stebėta įgimtų vystymosi sutrikimų, įskaitant ausies vystymosi sutrikimus (pvz., formavimosi sutrikimai, išorinės ir (ar) vidurinės ausies neišsivystymas). Mikofenolato vartojusioms pacientėms aprašyti savaiminių persileidimų atvejai. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). 

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar ši medžiaga išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, mikofenolato negalima vartoti krūtimi maitinančioms motinoms (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Įvertinus farmakodinamines savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau aprašomos klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos.

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su mikofenolato, ciklosporino ir kortikosteroidu derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat yra įrodymas dažnesnių kai kurių tipų infekcijų (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai 

Pacientams, kurie gydomi gydymo schemomis imunosupresinių vaistinių preparatų deriniais, įskaitant mikofenolatą, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus mikofenolatu (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitu imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6% pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6% pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1% pacientų. Trejų metų duomenys apie vaistinio preparato saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja oportunistinių infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius mikofenolatą (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija ar sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija ar sindromas buvo 13,5% pacientų.

Vaikai ir paaugliai (nuo 2 iki 18 metų amžiaus) 

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 2–18 metų amžiaus 92 vaikai ir paaugliai, vartoję mikofenolato mofetilio po 600 mg/m² du kartus per parą, duomenimis nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai yra panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių mikofenolatą po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcines ligos.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų amžiaus)

Senyviems pacientams (≥ 65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Tokiems pacientams, vartojantiems mikofenolatą kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ar kepenys, pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba gali būti susijusios su mikofenolatu ir kurių pasitaikė ≥ 1/10 ir nuo ≥ 1/100 iki < 1/10 pacientų, vartojusių mikofenolato. 

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolatu ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ar kepenų persodinimo buvo gydyti mikofenolato, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas, atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1 000); labai retas (<1/10 000); nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g mikofenolato per parą), 289 (po 3 g mikofenolato per parą) ir 277 (po 2 g į veną/ 3 g per burną mikofenolato per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, nustatytas po vaistinio preparato pateikimo į rinką

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešama jau pateikus mikofenolato į rinką, pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas atliekant kontroliuojamus tyrimus po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaistinio preparato pateikimo į rinką, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškimo trakto sutrikimai

Dantenų hiperplazija (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo ≥ 1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Su imunosupresija susiję sutrikimai

Sunkios, gyvybei pavojingos infekcines ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija. Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant mikofenolatą, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų. Aprašyta agranulocitozė (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius mikofenolatą pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus mikofenolatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus mikofenolatu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems mikofenolatu, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas mikofenolatą gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Pranešama apie padidėjusio jautrumo reakcijas, tarp jų angioneurozinę edemą ir anafilaksinę reakciją.

Įgimti sutrikimai

Daugiau informacijos žr. 4.6 skyriuje.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus mikofenolato ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučiu ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą klinikinių tyrimų ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinių neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomus duomenis apie vaistinio preparato saugumą.

Tikėtina, kad, perdozavus mikofenolato mofetilio, gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinami kaulų čiulpai (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, mikofenolato reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., kolestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaistinio preparato enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai ATC kodas – L04A A06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2‑morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina de novo guanozino nukleotido sintezė, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybes 

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto ūminio atmetimo reakcijos slopinimo, mikofenolato imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio prieinamumu, pagal MFR AUC, yra 94%. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo rezorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaistinio preparato kartu su maistu, MFR C_max sumažejo 40%. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6‑12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40%; tai rodo ryškią vaistinio preparato enterohepatinę recirkuliaciją. Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97% jos yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei, MFR daugiausia metabolizuojama į MFR fenolio gliukuronidą (MFRG), kuris yra farmakologiškai neaktyvus.

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1% dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93% suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6% – su išmatomis. Daugiausia (apie 87%) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 µg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 parų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30% mažesni, o C_max – maždaug 40% mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3‑6 mėnesiams po transplantacijos).

Sutrikusi inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį(po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min^-1/1,73 m²), buvo 28‑75% didesnis negu sveikų asmenų arba pacientų, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3‑6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija po transplantacijos atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC_{(0- 12val.)} buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC_{(0- 12val.)} buvo 2-3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo uždelsta. Pacientams, kuriu persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad mikofenolato dozę nebūtina tikslinti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems kepenų alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikai ir paaugliai (nuo 2 iki 18 metų amžiaus)

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti, ištyrus 49 vaikus ir paauglius, kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama vartoti po 600 mg/m² mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo mikofenolato po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Senyvi pacientai (≥ 65 metu amžiaus)

Mikofenolato farmakokinetika senyvų žmonių organizme nustatyta nebuvo.

Geriamieji kontraceptikai

Kartu vartojamas mikofenolatas geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos neveikė (žr. 4.5 skyrių). Tyrimo duomenimis, kai kartu su mikofenolatu (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontraceptiniai vaistiniai preparatai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02–0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05–0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05–0,10 mg), 18 neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo mikofenolato poveikio šių vaistinių preparatų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. Liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Taikant eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2‑3 kartus didesnę ekspoziciją vaistiniam preparatui (pagal AUC ar C_max) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3‑2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (AUC ar C_max), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojama 3 g per parą klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaistinio preparato farmakodinaminėmis savybėmis, t. y. nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, skiriamas per burną iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistiniam preparatui, duodant šią dozę, yra 2‑3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto persodinimo, ir 1,3‑2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaistinio preparato poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai, nustatyta, kad skiriamos per burną 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistiniam preparatui buvo tolygi maždaug 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo, duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopija, diafragmos ir bambos išvarža), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistiniam preparatui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Žr. 4.6 skyrių. 

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms, nustatyta, kad vaistinis preparatas daugiausia veikia kraujodaros ir limfinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai pacientams po inkstų persodinimo, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę, sisteminė ekspozicija buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija. Poveikis šunų virškinimo traktui pastebėtas, kai, vartojant rekomenduojamą dozę, sisteminė ekspozicija buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija lygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Duomenys apie mikofenolato mofetilio toksiškumą, nustatytą ikiklinikinių tyrimų metu, atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tikslesnių duomenų apie vaistinio preparato saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbiniu medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas (K-90)

Kroskarmeliozes natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės apvalkalas

Violetinis Opadry 20B50184

Išgrynintas vanduo

Violetinio Opadry 20B50184 sudėtis

Hipromeliozė 3cP

Hidroksipropilceliuliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis/PEG 400

Hipromeliozė 50cP

Indigokarmino aliuminio kraplakas (E132)

Raudonasis geležies oksidas (E172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėje yra 50, 100 ar 150 tablečių PVC/PVdC/Al lizdinėse plokštelėse. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kadangi mikofenolato mofetilis pasižymi teratogeniniu poveikiu žiurkėms ir triušiams, mikofenolato tablečių negalima laužyti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.