Galsya

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Galsya 8 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

8 mg. Kiekvienoje pailginto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 8 mg galantamino (hidrobromido pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė.

8 mg. Baltos spalvos kapsulės su įspaudu,,G8“ ant kapsulės dangtelio. Kapsulės turinys yra vienas baltos spalvos, ovalo formos, pailginto atpalaidavimo tabletės branduolys.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Galsya skiriamas simptominiam lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio tipo demencijos gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusieji ir senyvi pacientai

Dozavimas

Galsya pailginto atpalaidavimo kapsules reikia vartoti vieną kartą per parą ryte, geriausia valgant. Reikia nuryti visą kapsulę užsigeriant skysčiu. Kapsulių negalima kramtyti ar traiškyti.

Pacientams, kuriems sunku nuryti, kapsulę galima ištuštinti ir tabletės branduolį (branduolius) nuryti užsigeriant skysčiu. Kapsulės turinio (tabletės branduolių) negalima kramtyti ar traiškyti.

Gydymo metu reikia gerti pakankamai skysčių (žr. 4.8 skyrių).

Prieš pradedant gydymą

Galimos Alzheimerio tipo demencijos diagnozė turi būti tinkamai patvirtinta, remiantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis (žr. 4.4 skyrių).

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė dozė yra 8 mg per parą 4 savaites.

Palaikomoji dozė

• Reikia reguliariai pakartotinai įvertinti (geriausia per tris mėnesius nuo gydymo pradžios), kaip pacientas toleruoja galantaminą ir nustatyti tinkamą vaistinio preparato dozę. Vėliau, atsižvelgiant į galiojančias klinikines gaires, reikia reguliariai pakartotinai įvertinti palankų klinikinį galantamino poveikį ir kaip pacientas toleruoja gydymą. Palaikomąjį gydymą galima tęsti tol, kol stebimas palankus gydomasis poveikis ir pacientas toleruoja gydymą galantaminu. Jeigu gydomasis poveikis išnyksta arba pacientas gydymo netoleruoja, galantamino vartojimą reikia apgalvotai nutraukti.

• Pradinė palaikomoji dozė yra 16 mg per parą. Pacientas turi vartoti 16 mg dozę per parą ne trumpiau kaip 4 savaites.

• Palaikomąją dozę padidinti iki 24 mg per parą galima tik tinkamai įvertinus klinikinę naudą ir kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą.

• Jeigu pacientui nepasireiškia stipresnis atsakas arba jis netoleruoja 24 mg dozės per parą, dozę apgalvotai reikia sumažinti iki 16 mg per parą.

• Staigiai nutraukus gydymą (pvz., ruošiantis chirurginei operacijai), atoveiksmio poveikio nepasireiškia.

Galsya vartojimas vietoj galantamino tablečių arba galantamino geriamojo tirpalo

Pacientui rekomenduojama skirti tokią pat bendrą galantamino paros dozę. Pacientams, kuriems pradedamas taikyti gydymo planas, pagal kurį vaistinis preparatas turi būti vartojimas vieną kartą per parą, vakare reikia išgerti paskutiniąją galantamino tablečių arba geriamojo tirpalo dozę, o kitą rytą pradėti gerti po vieną Galsya pailginto atpalaidavimo kapsulę per parą.

Vaikams ir paaugliams

Galantaminas nėra skirtas vaikų populiacijai.

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas

Gali padidėti galantamino koncentracija plazmoje pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas. Remiantis farmakokinetikos modeliu, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo pradžioje rekomenduojama vartoti po vieną 8 mg pailginto atpalaidavimo kapsulių dozę kas antrą parą, geriausia ryte, vieną savaitę. Vėliau pacientai turi vartoti 8 mg dozę vieną kartą per parą keturias savaites. Tokiems pacientams negalima viršyti 16 mg paros dozės. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (daugiau kaip 9 balai pagal Child-Pugh), galantamino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozavimo keisti nebūtina.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra didesnis kaip 9 ml/min., dozavimo keisti nebūtina. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 9 ml/min.), galantamino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Kitų vaistų vartojimas kartu

Pacientams, kurie gydomi stipraus poveikio CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitoriais, gali prireikti apgalvotai sumažinti dozę (žr. 4.5 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Duomenų apie galantamino vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (daugiau kaip 9 balai pagal Child-Pugh) ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 9 ml/min.), nėra, todėl šios grupės pacientams galantamino vartoti negalima. Galantamino negalima vartoti pacientams, kuriems yra reikšmingas inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Galsya skiriamas simptominiam lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio tipo demencijos gydymui. Palankus galantamino poveikis pacientams, kuriems yra kitokio tipo demencija arba kitokio tipo atminties sutrikimas, neįrodytas. Dviejų 2 metus trukusių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo asmenys, kuriems pasireiškė vadinamasis lengvas pažinimo sutrikimas (lengvesnio tipo atminties sutrikimas, kuris neatitinka Alzheimerio demencijos kriterijų), gydymas galantaminu neturėjo jokios palankios įtakos lėtinant pažinimo funkcijos blogėjimą arba mažinant klinikinį demencijos pasireiškimą. Mirtingumas galantamino grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje: galantamino grupėje mirė 14 iš 1026 (1,4 %) pacientų, o placebo – 3 iš 1022 (0,3 %) pacientų. Mirties priežastys buvo įvairios. Nustatyta, kad maždaug pusė mirties atvejų galantamino grupėje lėmė įvairūs kraujagyslių sutrikimai (miokardo infarktas, insultas, staigi mirtis). Šio reiškinio reikšmė Alzheimerio liga sergančių pacientų gydymui nežinoma. Buvo atlikti tik 6 mėnesius trukę placebu kontroliuojamieji Alzheimerio demencijos tyrimai. Šiuose tyrimuose mirtingumo padidėjimo galantamino grupėje nepastebėta.

Alzheimerio demencijos diagnozę turi nustatyti patyręs gydytojas, remdamasis galiojančiomis gairėmis. Galantaminu gydomą pacientą turi prižiūrėti gydytojas ir tokį gydymą pradėti galima tik tuo atveju, jeigu pacientas turi slaugytoją, kuris reguliariai prižiūrės, kaip pacientas vartoja vaistinį preparatą.

Pacientų, kurie serga Alzheimerio liga, kūno svoris sumažėja. Gydymas cholinesterazės inhibitoriais, įskaitant galantaminą, susijęs su tokių pacientų kūno svorio mažėjimu. Gydymo metu reikia stebėti paciento kūno svorį.

Galantaminą, kaip ir cholinomimetikus, reikia vartoti atsargiai, toliau išvardytų būklių atveju.

Širdies sutrikimai

Dėl farmakologinio poveikio cholinomimetikai gali sukelti vagotoninį poveikį širdies susitraukimų dažniui (t. y. sukelti bradikardiją). Tai gali būti labai svarbu pacientams, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas arba kiti supraventrikulinio širdies laidumo sutrikimai, arba pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie reikšmingai retina širdies susitraukimus, pavyzdžiui, digoksiną ir beta adrenoreceptorių blokatorius, arba pacientams, kuriems yra nekoreguotas elektrolitų sutrikimas (pvz., hiperkalemija, hipokalemija).

Todėl galantaminą skirti pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga (pvz., netrukus po patirto miokardo infarkto, naujai atsiradusio prieširdžių virpėjimo, antro arba didesnio laipsnio širdies blokados atveju, jeigu pasireiškia nestabilioji krūtinės angina arba stazinis širdies nepakankamumas, ypač III‑IV klasės pagal NYHA), reikia atsargiai.

Bendra placebu kontroliuojamųjų tyrimų analizė parodė tam tikrų kardiovaskulinių reiškinių padažnėjimą Alzheimerio demencija sergantiems galantaminu gydytiems pacientais (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Reikia stebėti, ar neatsiranda simptomų pacientams, kuriems yra padidėjusi pepsinių opų atsiradimo rizika (pvz., jeigu anksčiau buvo opaligė arba yra jautrinamųjų šios būklės veiksnių, įskaitant kartu vartojamus nesteroidinius vaistinius preparatus nuo uždegimo [NVNU]). Pacientams, kuriems yra virškinimo trakto nepraeinamumas arba kurie patyrė chirurginę virškinimo trakto operaciją, galantamino vartoti nerekomenduojama.

Nervų sistemos sutrikimai

Manoma, kad cholinomimetikai susiję su tam tikra priepuolių atsiradimo rizika, vis dėlto priepuoliais gali pasireikšti ir Alzheimerio liga. Retais atvejais dėl cholinerginės sistemos suaktyvėjimo gali pablogėti parkinsonizmo simptomai.

Bendra placebu kontroliuojamųjų tyrimų analizė parodė, kad Alzheimerio demencija sergančius pacientus gydant galantaminu, nedažnai pasireiškia smegenų kraujotakos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Į tai reikia atsižvelgti, skiriant galantaminą pacientams, kurie serga cerebrovaskuline liga.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai

Cholinomimetikus reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems buvo diagnozuota sunki astma, obstrukcinė plaučių liga arba aktyvi plaučių infekcinė liga (pvz., pneumonija).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Pacientams, kuriems yra šlapimo takų obstrukcija arba kurie sveiksta po chirurginės šlapimo pūslės operacijos, galantamino vartoti nerekomenduojama.

Chirurginės ir gydomosios procedūros

Galantaminas, kaip ir cholinomimetikai, gali pernelyg sustiprinti sukcinilcholino tipo raumenų atsipalaidavimą taikant anesteziją, ypač tuo atveju, jeigu organizme trūksta pseudocholinesterazės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Dėl veikimo mechanizmo galantamino negalima vartoti kartu su cholinomimetikais (pvz.: ambenoniu, donepezilu, neostigminu, piridostigminu, rivastigminu ar sisteminio poveikio pilokarpinu). Galantaminas gali veikti priešingai nei anticholinerginiai vaistiniai preparatai. Staigiai nutraukus anticholinerginių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, atropino, vartojimą, kyla rizika, kad sustiprės galantamino poveikis. Kaip ir vartojant cholinomimetikus, gali pasireikšti farmakodinaminė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie reikšmingai retina širdies susitraukimus, pavyzdžiui, digoksinu, beta adrenoreceptorių blokatoriais, tam tikrais kalcio kanalų blokatoriais ir amjodaronu. Atsargiai turi būti vartojami vaistiniais preparatai, kurie gali sukelti torsades de pointes. Tokiais atvejais reikia atsižvelgti į EKG duomenis.

Galantaminas, kaip ir cholinomimetikai, gali pernelyg sustiprinti sukcinilcholino tipo raumenų atsipalaidavimą taikant anesteziją, ypač tuo atveju, jeigu organizme trūksta pseudocholinesterazės.

Farmakokinetinė sąveika

Galantaminas eliminuojamas keliais metabolizmo būdais ir inkstų ekskrecijos būdu. Kliniškai reikšmingos sąveikos tikimybė yra maža. Vis dėlto pavieniai reikšmingos sąveikos atvejai gali būti kliniškai reikšmingi.

Kartu vartojamas maistas lėtina galantamino absorbciją, bet neturi įtakos absorbcijos dydžiui. Galsya rekomenduojama gerti valgant, kad sumažėtų cholinerginis nepageidaujamas poveikis.

Kiti vaistiniai preparatai, kurie veikia galantamino metabolizmą

Oficialūs vaistinių preparatų sąveikos tyrimai parodė, kad kartu su paroksetinu (stipraus poveikio CYP2D6 inhibitoriumi) vartojamo galantamino biologinis prieinamumas padidėjo maždaug 40 %, o vartojant kartu su ketokonazolu ir eritromicinu (abu CYP3A4 inhibitoriai) atitinkamai 30 % ir 12 %. Todėl pradėjus gydymą stipraus poveikio CYP2D6 (pvz.: chinidinu, paroksetinu ar fluoksetinu) ar CYP3A4 (pvz.: ketokonazolu ar ritonaviru) inhibitoriais, pacientui gali dažniau pasireikšti cholinerginės nepageidaujamos reakcijos, ypač pykinimas ir vėmimas. Tokiomis aplinkybėmis, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gali prireikti apgalvotai sumažinti palaikomąją galantamino dozę (žr. 4.2 skyrių).

Dvi paras vartojant 10 mg memantino (N-metil-D-aspartato [NMDA] receptorių blokatorius) dozę vieną kartą per parą ir vėliau 12 parų vartojant 10 mg dozę du kartus per parą, poveikio 16 mg galantamino pailginto atpalaidavimo kapsulių, vartojamų vieną kartą per parą pusiausvyros apykaitos sąlygomis, farmakokinetikai nebuvo.

Galantamino poveikis kitų vaistinių preparatų metabolizmui

Gydomosios 24 mg galantamino paros dozės neturėjo įtakos digoksino kinetikai, nors gali pasireikšti farmakodinaminė sąveika (taip pat žr. Skyrelį,,Farmakodinaminė sąveika“).

Gydomosios 24 mg galantamino paros dozės neturėjo įtakos varfarino kinetikai ir protrombino laikui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie galantamino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Skirti vaistinį preparatą vartoti moteriai nėštumo metu reikia atsargiai.

Žindymas

Nežinoma, ar galantaminas išsiskiria į motinos pieną, todėl tyrimų su žindyvėmis neatlikta. Todėl gydymo galantaminu metu žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Galantaminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gali pasireikšti galvos svaigimas ir somnolencija, ypač per pirmas savaites pradėjus gydymą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau esančioje lentelėje pateikiami duomenys gauti septynių galantamino placebu kontroliuojamų, dvigubai koduotų klinikinių tyrimų (N=4 457), penkių atviro tipo klinikinių tyrimų (N=1 454) metu ir iš po vaistinio preparato pateikimo į rinką gautų pranešimų.Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo pykinimas ir vėmimas. Šių reakcijų dažniausiai atsirado dozės nustatymo laikotarpiu, dauguma atvejų truko trumpiau nei savaitę ir daugeliui pacientų buvo tik vienas tokių reakcijų epizodas. Tokiais atvejais gali būti naudinga paskirti vaistinių preparatų vėmimui slopinti ir gerti pakankamai skysčių.

Atsitiktinių imčių dvigubai aklų placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, gydymo galantamino pailginto atpalaidavimo kapsulėmis vieną kartą per parą saugumo duomenys (nepageidaujamų reakcijų dažnis ir pobūdis) buvo panašūs į tablečių.

Dažnio apibūdinimai:

• labai dažni (≥ 1/10);
• dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);
• labai reti (< 1/10 000);
• dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

* su šia klase susijęs poveikis, pastebėtas vartojant anticholinesterazės, antidemencinius vaistus, pasireiškė priepuoliai/ traukuliai (žr. 4.4 skyriuje skyrelį „Nervų sistemos sutrikimai“)

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Manoma, kad žymiai perdozavus galantamino, pasireiškia panašūs požymiai ir simptomai, kaip ir kitų cholinomimetikų perdozavimo atveju. Dažniausiai pasireiškia poveikis centrinei nervų sistemai, parasimpatinei nervų sistemai ir nervo raumens jungčiai. Kartu su raumenų silpnumu ir fascikuliacijomis, gali pasireikšti kai kurie arba visi cholinerginės krizės simptomai: sunkus pykinimas, vėmimas, virškinimo trakto spazmai, seilėtekis, ašarojimas, šlapinimasis, tuštinimasis, prakaitavimas, bradikardija, hipotenzija, ūminis kraujagyslių funkcijos nepakankamumas (kolapsas) ir traukuliai. Dėl didėjančio raumenų silpnumo kartu su sustiprėjusia trachėjos sekrecija ir bronchų spazmu gali pasireikšti gyvybei pavojingas kvėpavimo sutrikimas.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie torsade de pointes, QT intervalo pailgėjimo, bradikardijos, skilvelinės tachikardijos ir trumpalaikio sąmonės netekimo atvejus, susijusius su atsitiktiniu galantamino perdozavimu. Vienu atveju, kai dozė buvo žinoma, per vieną parą buvo išgertos aštuonios galantamino 4 mg tabletės (iš viso 32 mg).

Dviem kitais 32 mg (pykinimas, vėmimas ir burnos džiūvimas; pykinimas, vėmimas ir krūtinės skausmas po krūtinkauliu) ir vienu 40 mg (vėmimas) atsitiktinio išgėrimo atvejais pacientą prireikė trumpą laiką stebėti ligoninėje, kur pacientas visiškai pasveiko. Vienas pacientas, kuriam buvo skirta 24 mg paros dozė ir per praėjusius dvejus metus buvo patyręs haliucinacijų, 34 paras klaidingai vartojusiam po 24 mg du kartus per parą, pasireiškė haliucinacijos, dėl kurių teko gydyti ligoninėje. Kitas pacientas, kuriam buvo skirta 16 mg geriamojo tirpalo paros dozė, atsitiktinai išgėrusiam 160 mg (40 ml) dozę, po vienos valandos pasireiškė prakaitavimas, vėmimas, bradikardija ir apalpimui artima būklė, dėl kurių teko gydyti ligoninėje. Simptomai išnyko per 24 valandas.

Gydymas

Kaip ir bet kurio kito perdozavimo atveju, reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones. Sunkiais atvejais, kaip priešnuodį cholinomimetikams, galima vartoti anticholinerginį vaistinį preparatą, pavyzdžiui, atropiną. Rekomenduojama pradinė atropino dozė yra 0,5‑1,0 mg į veną, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako.

Perdozavimo gydymo strategijos nuolat kinta, todėl rekomenduojama kreiptis į apsinuodijimų centrą, kad būtų taikomos naujausios perdozavimo gydymo rekomendacijos.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psichoanaleptikai, vaistai demencijai gydyti, ATC kodas – N06DA04.

Galantaminas yra tretinis alkaloidas, kuris selektyviai konkurenciniu būdu grįžtamai slopina acetilcholinesterazę. Be to, galantaminas, greičiausiai susijungdamas su alosterine receptoriaus dalimi, sustiprina būdingą acetilcholino poveikį nikotino receptoriams. Dėl cholinerginės sistemos suaktyvėjimo gali pagerėti Alzheimerio tipo demencija sergančių pacientų pažinimo funkcija.

Klinikiniai tyrimai

Buvo sukurtos originalaus galantamino vaistinio preparato greito atpalaidavimo tabletės, kurios vartojamos du kartus per parą. Penkis šešis mėnesius trukusių placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, 16 mg, 24 mg ir 32 mg galantamino paros dozės buvo veiksmingos. Nustatyta, kad iš šių dozių 16 mg ir 24 mg paros dozių naudos ir rizikos santykis yra geriausias ir jos rekomenduojamos palaikomajam gydymui. Galantamino veiksmingumas įrodytas, naudojant rezultatų vertinimo priemones, kuriomis vertinamos trys pagrindinės ligos simptomų grupės, ir visapusišku įvertinimu: ADAS-cog/11 (pažinimo įvertinimas pagal vykdomą veiklą), DAD ir ADCS-ADL- įvertinimas (pagrindinės ir instrumentinės veiklos kasdieniniame gyvenime įvertinimas), neuropsichinis įvertinimas (elgesio sutrikimų vertinimo skalė) ir CIBIC-plius (nepriklausomo gydytojo atliktas visapusiškas įvertinimas, pagrįstas klinikine paciento ir slaugytojo apklausa).

Bendra pacientų, kurie reagavo į gydymą, analizė, pagrįsta ADAS-cog/11 pagerėjimu bent 4 balais, CIBIC-plius nepakitimu + pagerėjimu (1-4) ir DAD/ADL balo nepakitimu + pagerėjimu, palyginti su pradiniais. Žr. toliau esančią lentelę.

 * ITT (angl. Intent To Treat) – numatyti gydyti pacientai.

+ CMH mėginys, kad skirtumui palyginti su placebu nustatyti.

# LOCF (angl. Last Observation Carried Forward) – paskutiniojo stebėjimo duomenys perkelti į ateitį.

Galantamino pailginto atpalaidavimo kapsulių veiksmingumas buvo tirtas atsitiktinių imčių dvigubai aklų placebu kontroliuojamųjų GAL-INT-10 tyrimų metu, taikant dozės didinimą per 4 savaites ir gydant pagal lanksčių 16 mg ar 24 mg paros dozių planą 6 mėnesius. Buvo sudaryta papildoma teigiamos kontrolės galantamino greito atpalaidavimo tabletėmis (angl., galantamine immediate-release tablets [Gal-IR]) grupė. Veiksmingumas buvo įvertintas pagal ADAS-cog/11 ir CIBIC-plius balus (bendras pagrindinis veiksmingumo kriterijus), bei ADCS-ADL ir NPI balus (antrinė vertinamoji baigtis). Vartojant galantamino pailginto atpalaidavimo kapsules (angl., prolonged-release capsules [Gal-PR]), nustatytas statistiškai reikšmingas ADAS-cog/11 balo pagerėjimas, palyginti su placebu, bet nebuvo statistiškai reikšmingų CIBIC-plius balų skirtumų, palyginti su placebu. ADCS-ADL balai 26-tą savaitę buvo statistiškai reikšmingai geresni, palyginti su placebu.

Bendra pacientų, kurie reagavo į gydymą, analizė 26-ą savaitę, pagrįsta ADAS-cog/11 pagerėjimu bent 4 balais, bendrojo ADL balo nepakitimu + pagerėjimu (0) ir CIBIC-plius nepablogėjimu (1-4), palyginti su pradiniais. Žr. toliau esančią lentelę.

 # Greito atpalaidavimo tabletės.

* Pailginto atpalaidavimo kapsulės.

Dvidešimt šešių savaičių dvigubai aklo placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo kraujagysline demencija sergantys pacientai ir pacientai, kuriems diagnozuota Alzheimerio liga kartu su smegenų kraujagyslių liga (mišri demencija), duomenimis, simptominis galantamino poveikis pacientams, kurie serga Alzheimerio liga kartu su smegenų kraujagyslių liga, išsilaiko (žr. 4.4 skyriuje skyrelį,,Nervų sistemos sutrikimai“). Vėlesnė (post-hoc) pogrupio duomenų analizė statistiškai reikšmingo poveikio pacientų, kuriems diagnozuota tik kraujagyslinė demencija, pogrupyje neparodė.

Kitame 26 savaičių placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems galėjo būti kraujagyslinė demencija, palankaus klinikinio poveikio gydant galantaminu nenustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Galantaminas yra šarminė medžiaga su viena jonizacijos konstanta (pKa 8,2). Tai šiek tiek lipofiliška medžiaga, kurios pasiskirstymo koeficientas (Log P) tarp n-oktanol/buferio tirpalų (pH 12) yra 1,09. Tirpumas vandenyje (pH 6) yra 31 mg/ml. Galantaminas turi tris chiralinius centrus. Natūraliai aptinkamos S, R, S formos. Galantaminas yra iš dalies metabolizuojamas veikiant įvairiems citochromo izofermentams, daugiausia CYP2D6 ir CYP3A4. Kai kurie galantamino apykaitos metu susiformavę metabolitai yra aktyvūs in vitro, bet nereikšmingi in vivo.

Bendrosios galantamino savybės

Absorbcija

Absoliutus galantamino biologinis prieinamumas yra labai didelis (88,5 ± 5,4 %). Atsižvelgiant į AUC_24 val. ir C_min, galantamino pailginto atpalaidavimo kapsulės yra lygiavertės du kartus per parą vartojamoms greito atpalaidavimo tabletėms. C_max pasiekiama po 4,4 valandų ir yra maždaug 24 % mažesnė nei išgėrus tabletę. Maistas neturi reikšmingos įtakos pailginto atpalaidavimo kapsulių AUC. Išgėrus kapsulę po valgio, C_max padidėjo maždaug 12 %, o t_max pailgėjo maždaug 30 minučių. Vis dėlto nesitikima, kad tokie pokyčiai būtų kliniškai reikšmingi.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra 175 l. Maža dalis vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų (18 %).

Biotransformacija

Iki 75 % galantamino eliminuojama metabolizmo būdu. Tyrimai in vitro rodo, kad veikiant CYP2D6, susiformuoja O-demetilgalantaminas, veikiant CYP3A4, atsiranda N-oksido galantaminas. Radioaktyvios medžiagos šalinimo su šlapimu ar išmatomis iš asmenų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas arba stiprus, mastas nesiskyrė. Didžiausia dalis radioaktyvumo tiriamųjų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas arba stiprus, plazmoje buvo susijusi su nepakitusiu galantaminu ir gliukuronidais. Asmenų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas arba stiprus, išgėrusių vienkartinę vaistinio preparato dozę, plazmoje negali būti aptiktas nesusijungęs nei vienas veiklusis metabolitas (norgalantaminas, O-demetilgalantaminas ar O-demetilnorgalantaminas). Kartotines dozes vartojančių pacientų plazmoje aptikta norgalantamino, bet ne daugiau kaip 10 % viso galantamino kiekio. Tyrimai in vitro parodė, kad tikimybė, kad galantaminas slopintų pagrindinius žmogaus citochromo P450 izofermentus, yra labai maža.

Eliminacija

Galantamino koncentracijos plazmoje mažėja bieksponentiniu būdu, galutinis pusinis periodas sveikų tiriamųjų organizme truko maždaug 8‑10 valandų. Kaip parodė greito atpalaidavimo tablečių grupės duomenų analizė, būdingas per burną pavartoto vaistinio preparato klirensas iš tikslinės grupės pacientų organizmo buvo maždaug 200 ml/min., kintamumas atskirų tiriamųjų organizme buvo maždaug 30 %. Praėjus septynioms paroms po vienkartinės 4 mg ³H-galantamino dozės išgėrimo, 90‑97 % radioaktyvumo pasišalino su šlapimu ir 2,2‑6,3 % su išmatomis. Suleidus į veną infuzijos būdu ar pavartojus per burną, 18‑22 % dozės per 24 valandas pasišalino su šlapimu nepakitusio galantamino pavidalu, klirensas per inkstus 68,4 ± 22,0 ml/min., tai sudaro 20‑25 % bendrojo klirenso iš plazmos.

Linijinė/ ne linijinė priklausomybė nuo dozės

Galantamino pailginto atpalaidavimo kapsulių farmakokinetika senyvų ir jaunų asmenų grupėse priklausė nuo dozės tirtų dozių (nuo 8 mg iki 24 mg vieną kartą per parą) ribose.

Pacientų savybės

Klinikinių tyrimų su pacientais duomenys rodo, kad galantamino koncentracijos Alzheimerio liga sergančių pacientų plazmoje yra 30‑40 % didesnės nei sveikų jaunesnių tiriamųjų plazmoje dėl vyresnio amžiaus ir inkstų funkcijos susilpnėjimo. Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, klirensas iš moterų organizmo yra 20 % mažesnis, palyginti su vyrų. Galantamino klirensas iš pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, organizmo yra maždaug 25 % mažesnis, palyginti su pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra stiprus, bet bimodalumo populiacijoje nepastebėta. Todėl manoma, kad paciento metabolizmo būklė neturi klinikinės reikšmės bendrojoje populiacijoje.

Galantamino farmakokinetika tiriamųjų, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (5‑6 balai pagal Child-Pugh), organizme buvo panaši į sveikų tiriamųjų. AUC ir pusinis periodas pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (7‑9 balai pagal Child-Pugh), organizme padidėjo maždaug 30 % (žr. 4.2 skyrių).

Tyrimo, kuriame dalyvavo tiriamieji, kuriems buvo diagnozuotas inkstų funkcijos sutrikimas, duomenimis, galantamino eliminacija mažėjo, mažėjant kreatinino klirensui. Palyginti su Alzheimerio liga sergančiais pacientais, didžiausia ir mažiausia koncentracijos pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo ≥ 9 ml/min., organizme nepadidėjo. Todėl nesitikima, kad padažnėtų nepageidaujami reiškiniai ir prireiktų keisti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Farmakokinetikos / farmakodinamikos ryšys

Dideliuose III fazės tyrimuose pagal gydymo planą vartojant 12 mg ir 16 mg dozes du kartus per parą, aiškaus ryšio tarp vidutinės koncentracijos plazmoje ir veiksmingumo parametrų (t. y. ADAS-cog/11 ir CIBIC-plius pokyčio 6-tą mėnesį) nenustatyta.

Koncentracijos pacientų, kuriems pasireiškė apalpimas, plazmoje buvo tokiose pat ribose, kaip ir kitų pacientų, vartojančių tą pačią dozę.

Pykinimo dažnis nebuvo susijęs su didžiausiomis koncentracijomis plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai parodė nedidelį žiurkių ir triušių vystymosi sulėtėjimą vartojant dozes, kurios buvo mažesnės už ribinę toksinį poveikį patelėms sukeliančią dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pailginto atpalaidavimo tabletės branduolys

Natrio laurilsulfatas

Amonio metakrilato kopolimeras B

Hipromeliozė

Karbomerai

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Talkas

8 mg kapsulės apvalkalas

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Juodasis spausdinimo rašalas:

Šelakas

Propilenglikolis

Amoniako koncentruotas tirpalas

Juodasis geležies oksidas (E172)

Kalio hidroksidas

16 mg ir 24 mg kapsulės apvalkalas

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis spausdinimo rašalas:

Šelakas

Propilenglikolis

Amoniako koncentruotas tirpalas

Juodasis geležies oksidas (E172)

Kalio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinės plokštelės (OPA/aliuminio/PVC/aliuminio arba PVC/PE/PVDC/aliuminio): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ir 100 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.