Divare

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Divare 5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg donepezilo hidrochlorido, atitinkančio 4,56 mg donepezilo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: plėvele dengtoje tabletėje yra 103,3 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Divare 5 mg yra baltos ar balkšvos, apvalios, abipus išgaubtos, apie 6,7 mm diametro plėvele dengtos tabletės, vienoje jų pusėje yra įspaudas „5“, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Divare tabletės skirtos simptominiam lengvos arba vidutinio sunkumo Alzheimerio (Alzheimer) demencijos gydymui.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems ir senyviems pacientams

Pradinė vaistinio preparato dozė yra 5 mg per parą (vartojama kartą per parą). 5 mg paros dozė skiriama ne mažiau kaip vieną mėnesį, kad galima būtų įvertinti ankstyviausią klinikinį atsaką į gydymą ir kad susidarytų pastovi donepezilo hidrochlorido koncentracija. Po mėnesį trunkančio gydymo skiriant 5 mg Divare paros dozę, įvertinus būklę, šią dozę galima padidinti iki 10 mg (vartojama kartą per parą). Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 10 mg. Didesnių kaip 10 mg paros dozių poveikis klinikiniais tyrimais nebuvo tirtas.

Gydymą turėtų pradėti ir pacientą stebėti gydytojas, turintis Alzheimerio (Alzheimer) demencijos diagnostikos ir gydymo patirties. Diagnozę reikia nustatyti pagal pripažintas rekomendacijas (pvz., DSM-IV, TLK-10). Gydymą donepezilo hidrochloridu reikia pradėti tik tada, kai yra ligonį prižiūrintis slaugytojas, kuris reguliariai stebės, kaip pacientas vartos vaistinį preparatą. Palaikomąjį gydymą galima tęsti tol, kol yra teigiamas terapinis poveikis ligonio būklei. Todėl donepezilo hidrochlorido klinikinį poveikį tam tikrais laiko intervalais reikia pakartotinai įvertinti. Jei nustatoma, kad vaistinis preparatas nebesukelia terapinio poveikio, reikėtų apsvarstyti, ar nevertėtų nutraukti gydymo. Individualaus atsako į donepezilo hidrochloridą numatyti negalima.

Nutraukus gydymą, teigiamas Divare poveikis palaipsniui mažėja.

Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, galima taikyti panašią dozavimo schemą kaip ir kitiems, nes šiuo atveju donepezilo hidrochlorido klirensas nekinta.

Esant lengvam ar vidutiniam kepenų funkcijos sutrikimui (žr. 5.2 skyrių), gali padidėti vaistinio preparato koncentracija, todėl šiuo atveju dozę reikėtų didinti atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą. Nėra duomenų apie šio preparato poveikį pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Vaikų populiacija

Divare vartoti vaikams ir paaugliams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Divare geriamas vakare, prieš pat miegą.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas donepezilo hidrochloridui, piperidino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, sergantiems sunkia Alzheimerio (Alzheimer) demencija, kitų tipų demencija arba kitokiais atminties sutrikimais (pvz., pažinimo funkcijos susilpnėjimu dėl amžiaus), donepezilo hidrochlorido vartojimas nėra ištirtas.

Nejautra

Donepezilo hidrochloridas yra cholinesterazės inhibitorius, todėl tikėtina, kad narkozės metu jis stiprina sukcinilcholino tipo raumenų atpalaidavimą.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Cholinesterazės inhibitorių farmakologinis poveikis gali nulemti vagotoninį širdies susitraukimų dažnio efektą (pvz., bradikardiją). Šio poveikio tikimybė ypač aktuali pacientams, kuriems yra „sinusinio mazgo silpnumo sindromas“ arba kitas supraventrikulinis širdies laidumo sutrikimas, pavyzdžiui, sinoatrialinė arba atrioventrikulinė blokada.

Gauta pranešimų apie sinkopę ir traukulius. Tiriant tokius pacientus, reikia pagalvoti apie širdies blokados arba ilgų sinusinių pauzių tikimybę.

Virškinimo trakto sutrikimai

Pacientus, kuriems yra padidėjusi opų susidarymo rizika, pvz., anksčiau sirgusius opalige arba tuo pačiu metu vartojančius nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU), reikia stebėti, ar nepasireiškia simptomai. Tačiau klinikiniai tyrimai su donepezilo hidrochloridu parodė, kad tiek pepsinės opaligės, tiek kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis nebūna didesnis, negu vartojant placebą.

Lytinė sistema ir šlapimo takai

Cholinomimetikai gali sukelti šlapimo nutekėjimo iš šlapimo pūslės obstrukciją, nors atliekant klinikinius tyrimus su donepezilo hidrochloridu to nepastebėta.

Neurologinės būklės

Traukuliai: manoma, kad cholinomimetikai dėl savo savybių kai kada gali sukelti generalizuotus traukulius, tačiau traukuliai gali išsivystyti ir dėl Alzheimerio (Alzheimer) ligos.

Cholinomimetikai gali pasunkinti arba sukelti ekstrapiramidinius simptomus.

Plaučių sutrikimai

Cholinesterazių inhibitoriams būdingas cholinomimetinis poveikis, todėl juos reikia atsargiai skirti pacientams, kurių anamnezėje yra astma arba obstrukcinė plaučių liga.

Negalima tuo pačiu metu skirti donepezilo hidrochlorido ir kitų acetilcholinesterazės inhibitorių, cholinerginės sistemos agonistų arba blokatorių.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Apie vaistinio preparato poveikį pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, duomenų nėra.

Mirštamumo, sergant kraujagysline demencija, klinikiniai tyrimai

Buvo atlikti trys 6 mėnesius trukę klinikiniai tyrimai, kuriuose tirti asmenys, atitinkantys tikėtinos arba galimos kraujagyslinės demencijos NINDS-AIREN kriterijus. Šie kriterijai sukurti siekiant atpažinti pacientus, kurių demenciją lemia tik kraujagyslinės priežastys ir atmesti pacientus, sergančius Alzheimerio (Alzheimer) liga. Pirmajame tyrime mirštamumas buvo 2 iš 198 (1,0 %) vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, 5 iš 206 (2,4 %) vartojant 10 mg donepezilo hidrochlorido ir 7 iš 199 (3,5 %) vartojant placebo. Antrajame tyrime mirštamumas siekė 4 iš 208 (1,9 %) vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, 3 iš 215 (1,4 %) vartojant 10 mg donepezilo hidrochlorido ir 1 iš 193 (0,5 %) vartojant placebo. Trečiajame tyrime mirštamumas buvo 11 iš 648 (1,7 %) vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido ir 0 iš 326 (0 %) vartojant placebą. Bendras visų trijų kraujagyslinės demencijos tyrimų mirštamumo rodiklis donepezilo hidrochlorido grupėje (1,7 %) buvo didesnis, negu placebo grupėje (1,1 %), tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Dauguma donepezilo hidrochloridą arba placebą vartojusių pacientų mirties atvejų įvyko dėl įvairių su kraujagyslėmis susijusių priežasčių, kurios tikėtinos senyvo amžiaus žmonėms, sergantiems kraujagyslių ligomis. Atlikus visų sunkių nemirtinų ir mirtinų kraujagyslinių įvykių analizę, nenustatyta jokio skirtumo tarp šių įvykių dažnio donepezilo hidrochlorido ir placebo grupėse.

Apjungus Alzheimerio (Alzheimer) ligos tyrimus (n = 4 146) ir prie Alzheimerio (Alzheimer) ligos tyrimų prijungus kitų demencijų, įskaitant kraujagyslinę demenciją, tyrimus (iš viso n = 6 888), mirštamumo placebo grupėse rodiklis buvo didesnis negu donepezilo hidrochlorido grupėse.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra pavojų gyvybei kelti galinti būklė, kuriai būdinga hipertermija, raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas, sąmonės sutrikimas ir kreatinfosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas; galimi papildomi požymiai yra mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas.

Gauta labai retų pranešimų apie su donepezilo vartojimu susijusį PNS, ypač pacientams, kurie tuo pat metu vartojo ir vaistinių preparatų nuo psichozės.

Jei pacientui atsiranda su PNS susijusių požymių ir simptomų arba pasireiškia neaiškios priežasties sukeltas karščiavimas be papildomų klinikinių PNS požymių, gydymą būtina nutraukti.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato neturėtų vartoti.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai neslopina teofilino, varfarino, cimetidino ar digoksino metabolizmo žmogaus organizme. Donepezilo hidrochlorido metabolizmo kartu skiriamas digoksinas ar cimetidinas neveikia. In vitro atliktais tyrimais nustatyta, kad į donepezilo hidrochlorido metabolizmą yra įtraukiami citochromo P450 izofermentai 3A4 ir - šiek tiek mažiau - 2D6. In vitro atlikti vaistinio preparato sąveikos tyrimai parodė, kad donepezilo hidrochlorido metabolizmą slopina ketokonazolas ir chinidinas, kurie atitinkamai yra CYP3A4 ir 2D6 inhibitoriai. Todėl šie ir kiti CYP3A4 inhibitoriai, pavyzdžiui, itrakonazolas bei eritromicinas, ir CYP2D6 inhibitoriai, pavyzdžiui, fluoksetinas, gali slopinti donepezilo hidrochlorido metabolizmą. Tyrime su sveikais savanoriais ketokonazolas apytikriai 30 % padidino vidutinę donepezilo hidrochlorido koncentraciją. Fermentų induktoriai, tokie kaip rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas ir alkoholis gali sumažinti donepezilo hidrochlorido koncentraciją. Kadangi slopinamojo arba skatinamojo poveikio apimtis nežinoma, šiuos vaistinių preparatų derinius reikia skirti atsargiai.

Donepezilo hidrochloridas gali sąveikauti su anticholinerginio poveikio vaistiniais preparatais. Jei tuo pat metu skiriama tokių vaistinių preparatų, kaip sukcinilcholino, kitų nervo ir raumens jungtį blokuojančių preparatų, cholinerginių agonistų arba beta adrenoblokatorių, veikiančių širdies laidžiąją sistemą, gali pasireikšti sinergistinis poveikis.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie donepezilo hidrochlorido vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė teratogeninio poveikio, tačiau atskleidė perinatalinį ir postnatalinį toksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Divare nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Donepezilo hidrochlorido žiurkėms išsiskiria į pieną. Nežinoma, ar donepezilo hidrochlorido išsiskiria į motinos pieną, nes su žindyvėmis tyrimų neatlikta. Todėl donepezilo hidrochloridą vartojančios moterys neturėtų žindyti kūdikio.

Vaisingumas

Donepezilo hidrochlorido vartojimas žiurkių vaisingumui įtakos neturėjo.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Donepezilo hidrochloridas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

Demencija gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti arba susilpninti gebėjimą valdyti mechanizmus. Be to, donepezilo hidrochloridas gali sukelti nuovargį, svaigulį ir raumenų mėšlungį, dažniausiai pradedant gydytis arba didinant dozę. Gydantis gydytojas turėtų nuolat vertinti, ar donepezilo hidrochloridą vartojantis pacientas toliau gali vairuoti arba valdyti sudėtingus mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Dažniausi nepageidaujami poveikiai yra viduriavimas, raumenų mėšlungis, nuovargis, pykinimas, vėmimas ir nemiga.

Toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos dažniau nei pavieniais atvejais. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

* Haliucinacijos, nenormalūs sapnai, naktiniai košmarai, susijaudinimas ir agresyvus elgesys praeina sumažinus dozę arba nutraukus gydymą.

** Dėl sinkopės ar traukulių tiriamiems pacientams reikia įvertinti širdies blokados ar ilgų sinusinių pauzių galimybę (žr. 4.4 skyrių).

*** Jei dėl nepaaiškinamų priežasčių sutrinka kepenų funkcija, galbūt donepezilo hidrochlorido vartojimą reikėtų nutraukti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Apskaičiuota geriama vidutinė vienkartinė mirtina donepezilo hidrochlorido dozė, kai ji skiriama pelėms ir žiurkėms, yra atitinkamai 45 ir 32 mg/kg arba apytikriai 225 ir 160 kartų didesnė už maksimalią žmonėms rekomenduojamą 10 mg paros dozę. Gyvūnams buvo pastebėti nuo dozės priklausantys cholinerginio stimuliavimo požymiai: susilpnėjęs savaiminis judrumas, kniūbsčia kūno padėtis, svirduliuojanti eisena, ašarojimas, kloniniai traukuliai, sutrikęs kvėpavimas, seilėtekis, vyzdžių išsiplėtimas, fascikuliacija ir žema kūno paviršiaus temperatūra.

Perdozavus cholinesterazės inhibitorių, gali ištikti cholinerginė krizė, kuriai būdingas stiprus pykinimas, vėmimas, seilėtekis, prakaitavimas, bradikardija, hipotenzija, sutrikęs kvėpavimas, kolapsas ir traukuliai. Gali pasireikšti progresuojantis raumenų silpnumas ir, jei tai apima kvėpuojamuosius raumenis, - baigtis mirtimi.

Kaip ir visais perdozavimo atvejais, reikia taikyti bendras palaikomąsias priemones. Perdozavus donepezilo hidrochlorido, kaip priešnuodį galima skirti tretinių anticholinerginių preparatų, pavyzdžiui, atropino. Rekomenduojama skirti atropino sulfato į veną. Jo dozė pamažu didinama, kol pasiekiamas poveikis: iš pradžių skiriama 1,0–2,0 mg į veną, vėliau leidžiamos papildomos dozės, atsižvelgiant į klinikinį atsaką. Buvo gauta pranešimų apie atipinius kraujospūdžio ir širdies susitraukimų dažnio pokyčius, skiriant kitų cholinomimetikų kartu su ketvirtiniais anticholinerginiais preparatais, pavyzdžiui, glikopirolatu. Nežinoma, ar donepezilo hidrochloridą ir (arba) jo metabolitus galima pašalinti taikant dializę (hemodializę, peritoninę dializę arba hemofiltraciją).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psichoanaleptikai, vaistiniai preparatai nuo demencijos; anticholinesteraziniai preparatai.

ATC kodas – N06DA02

Donepezilo hidrochloridas yra specifinis grįžtamojo poveikio acetilcholinesterazės, kuri yra vyraujanti smegenų cholinesterazė, inhibitorius. In vitro donepezilo hidrochloridas daugiau kaip 1000 kartų stipriau slopina šį fermentą, negu butirilcholinesterazę – fermentą, kurio daugiausia yra ne centrinėje nervų sistemoje.

Alzheimerio (Alzheimer) demencija

Alzheimerio (Alzheimer) liga sergantiems pacientams, dalyvaujantiems klinikiniuose tyrimuose, vieną kartą per parą skiriant 5 mg arba 10 mg donepezilo hidrochlorido, nustatytas atitinkamai 63,6 % ir 77,3 % stabilus acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas, matuojant iš karto po dozės suvartojimo (matuojama eritrocitų membranose). Įrodyta, kad donepezilo hidrochlorido sukeliamas acetilcholinesterazės (AchE) slopinimas raudonosiose kraujo ląstelėse yra susijęs su ADAS-Cog – jautrios skalės, kuri taikoma tiriant pasirinktus pažinimo aspektus – pokyčiais. Nebuvo tirta, ar donepezilo hidrochloridas gali pakeisti pagrindinės neurologinės patologijos eigą. Taigi negalima teigti, kad donepezilo hidrochloridas kaip nors veikia ligos progresavimą.

Gydymo donepezilo hidrochloridu veiksmingumas buvo tirtas atliekant keturis placebu kontroliuojamus tyrimus: du tyrimus, trukusius 6 mėnesius, ir du tyrimus, trukusius 1 metus.

6 mėnesius trukusiame klinikiniame tyrime, baigiant gydymą donepezilo hidrochloridu, buvo atlikta analizė, kuriai taikyti trys veiksmingumo kriterijai: ADAS-Cog (pažinimo funkcijos įvertinimas), pokyčių požymiai sprendžiant pagal klinicisto pokalbį (bendras funkcijos įvertinimas), toliau CIBIC ir klinikinės demencijos vertinimo skalės mažoji skalė, skirta vertinti kasdienei veiklai (gebėjimo orientuotis visuomeniniuose reikaluose, namuose, pomėgiuose ir mokėjimo pasirūpinti savimi įvertinimas).

Laikyta, kad toliau nurodytus kriterijus atitinkantys pacientai pasiekė atsaką į gydymą.

Atsakas = ADAS-Cog rezultatai pagerėjo ne mažiau kaip 4 balais

Nepablogėjo CIBIC + rezultatai

Nepablogėjo klinikinės demencijos vertinimo skalės mažosios skalės, skirtos vertinti kasdienei veiklai, rezultatai

* p < 0,05

** p < 0,01

Vartojant donepezilo hidrochloridą, statistiškai reikšmingai ir priklausomai nuo dozės padidėjo pacientų, kuriems nustatytas atsakas į gydymą, procentinė dalis.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Šio vaistinio preparato pavartojus per burną, maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama apytikriai po 3‑4 valandų. Koncentracija plazmoje ir kreivės ribojamas plotas didėja proporcingai išgertai dozei. Vidutinis galutinio šio vaistinio preparato skilimo pusinės eliminacijos laikas apytikriai yra 70 valandų, taigi, kai daug dienų geriama po vieną dozę per parą, palaipsniui, vidutiniškai per 3 savaites nuo gydymo pradžios, nusistovi stabili koncentracija. Tuomet donepezilo hidrochlorido koncentracija ir su ja susijęs farmakodinaminis aktyvumas per parą svyruoja nežymiai.

Maistas donepezilo hidrochlorido absorbcijos neveikia.

Pasiskirstymas

Vidutiniškai 95 % donepezilo hidrochlorido susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Nežinoma, ar su plazmos baltymais susijungia ir aktyvus metabolitas 6-O-desmetildonepezilis. Donepezilo hidrochlorido pasiskirstymas įvairiuose organizmo audiniuose nėra pakankamai ištirtas. Masės pusiausvyros tyrime su sveikais savanoriais vyrais, paskyrus ¹⁴C žymėtą vienkartinę 5 mg donepezilo hidrochlorido dozę, per 240 valandų apytikriai 28 % pažymėtos medžiagos neišsiskyrė iš organizmo. Tai rodo, kad donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai gali išlikti organizme daugiau kaip 10 parų.

Biotransformacija ir eliminacija

Donepezilo hidrochloridas yra tiek šalinamas nepakitęs su šlapimu, tiek metabolizuojamas citochromo P450 sistemos į daugybę metabolitų, iš kurių ne visi identifikuoti. Paskyrus ¹⁴C žymėtą vienkartinę 5 mg donepezilo hidrochlorido dozę, didžiausias plazmos radioaktyvumas, matuojamas paskirtos dozės procentine dalimi, nustatytas šioms medžiagoms: nepakitusiam donepezilo hidrochloridui (30 %), 6-O-desmetildonepeziliui, (11 % – vieninteliam metabolitui, kurio aktyvumas prilygsta donepezilo hidrochloridui), donepezil-cis-N-oksidui (9 %), 5-O-desmetildonepeziliui (7 %) ir 5-O-desmetildonepezilo junginiui su gliukuronidu (3 %). Apytikriai 57 % visos paskirtos radioaktyvios medžiagos aptikta šlapime (17 % nepakitusio donepezilo hidrochlorido pavidalu) ir 14,5 % - išmatose. Tai rodo, kad biologinė transformacija ir išsiskyrimas su šlapimu yra pagrindiniai šio vaistinio preparato šalinimo būdai. Nėra duomenų, įrodančių donepezilo hidrochlorido ir (arba) jo metabolitų enterohepatinę recirkuliaciją.

Donepezilo hidrochlorido koncentracija plazmoje apytikriai per 70 valandų sumažėja per pusę.

Lytis, rasė ir rūkymo anamnezė donepezilo hidrochlorido koncentracijai plazmoje klinikinės reikšmės neturi. Donepezilo hidrochlorido farmakokinetika sveikiems pagyvenusiems asmenims arba sergantiems Alzheimerio (Alzheimer) ar kraujagysline demencija oficialiai nebuvo tirta. Tačiau vidutinė koncentracija pacientų kraujo plazmoje yra labai panaši į jaunų sveikų savanorių.

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas, pastovi donepezilo hidrochlorido koncentracija yra didesnė; vidutinis AUC padidėja 48 %, o vidutinė C_max – 39 % (žr. 4.2 skyrių).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ekstensyviais eksperimentinių gyvūnų tyrimais įrodyta, kad šis vaistinis preparatas sukelia keletą poveikių, kurie yra kitokie, negu numatomi farmakologiniai poveikiai, būdingi cholinerginiams stimuliatoriams (žr. 4.9 skyrių). Donepezilo hidrochloridas, atliekant bakterijų ir žinduolių ląstelių tyrimus, nesukėlė mutacijų. In vitro pastebėti kai kurie klastogeniniai poveikiai, esant toksinėms koncentracijoms, daugiau kaip 3000 kartų didesnėms už plazmoje pasiekiamą koncentraciją. In vivo, taikant pelės mikrobranduolio modelį, klastogeninio ar kitokio genotoksinio efekto nebuvo pastebėta. Atliekant ilgai trunkančius kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis, nebuvo aptikta jokių onkogeninių savybių požymių.

Donepezilo hidrochloridas neveikia žiurkių vaisingumo, nesukelia teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, tačiau šiek tiek skatina negyvagimių gimimą ir veikia žiurkių naujagimių išgyvenamumą ankstyvoje stadijoje, kai nėščioms žiurkėms skiriamas 50 kartų didesnėmis nei žmogaus dozėmis (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Acesulfamo kalio druska

Tabletės plėvelė

Divare 5 mg tabletės:

Talkas, makrogolis, hipromeliozė, titano dioksidas (E171)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinė plokštelė (kryptinio poliamido/Al/PVC/Al).

Pakuotėse yra 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyt

Specialių reikalavimų nėra.