Clarithromycin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clarithromycin Actavis 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 500 mg klaritromicino (klaritromicino citrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 293,2 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

Tabletės yra geltonos, pailgos, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele 19,15 (±0,2) mm ilgio, 8,95 (±0,2) mm pločio ir 7,55 (±0,2) mm storio, neženklintos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Clarithromycin Actavis skirtas suaugusių žmonių ir vyresnių negu 12 metų vaikų infekcinėms ligoms, sukeltoms klaritromicinui jautrių mikroorganizmų, gydymui.

• Apatinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, pvz., bakterijų sukeltas lėtinio bronchito paūmėjimas, lengva arba vidutinio sunkumo bendruomenėje įgyta pneumonija.
• Viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, pvz., ūminis bakterinis sinusitas, bakterinis faringitas.
• Lengvos arba vidutinio sunkumo odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos, pvz., folikulitas, celiulitas, rožė.

Reikia atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antimikrobinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems žmonėms

Suaugusiems žmonėms įprastinė rekomenduojama Clarithromycin Actavis paros dozė yra viena 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletė. Ją reikia gerti valgio metu.

Sunkesnėms infekcinėms ligoms gydyti paros dozę galima padidinti iki dviejų 500 mg pailginto atpalaidavimo tablečių, kurias reikia gerti iš karto.

Kiekvieną parą dozę būtina gerti maždaug tokiu pačių laiku.

Įprastinė gydymo trukmė – 6–14 parų.

Vyresniems negu 12 metų vaikams

Vyresniems kaip 12 metų vaikams dozė yra tokia pati, kaip suaugusiems žmonėms.

Jaunesniems negu 12 metų vaikams

Jaunesnių negu 12 metų vaikų Clarithromycin Actavis pailginto atpalaidavimo tabletėmis gydyti nerekomenduojama. Tokio amžiaus vaikus reikia gydyti tinkamesne klaritromicino farmacine forma, pvz., suspensija vaikams.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.), Clarithromycin Actavis pailginto atpalaidavimo tabletėmis gydyti negalima. Klaritromicino dozė turėtų būti sumažinta per pusę, t.y. 250 mg per parą arba 250 mg du kartus per parą sunkesnės infekcijos atveju. Gydymas šiems pacientams neturėtų tęstis ilgiau nei 14 dienų. Kadangi tabletės negalima dalyti, dozė negali būti sumažinta labiau nei 500 mg per parą. Juos reikia gydyti tinkamesne klaritromicino farmacine forma, pvz., greito atpalaidavimo tabletėmis (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą tabletę.

Kiekvieną parą dozę būtina gerti maždaug tokiu pačių laiku.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas klaritromicinui arba bet kuriai pagalbinei Clarithromycin Actavis medžiagai, išvardytai 6.1 skyriuje.

Padidėjęs jautrumas makrolidų grupės antibiotikams.

Kreatinino klirensas < 30 ml/min., kadangi mažesne negu 500 mg paros doze gydyti negalima.

Derinimas su bet kuriuo iš šių vaistinių preparatų: astemizolu, cisapridu, pimozidu ar terfenadinu, kadangi tai gali lemti QT intervalo pailgėjimą ir širdies aritmiją, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (žr. 4.5 skyrių).

Derinimas su tikagreloriu arba ranolazinu.

Derinimas su ergotaminu arba dihidroergotaminu, kadangi tai gali lemti skalsėms būdingą toksinį poveikį (žr.4.5 skyrių).

Anksčiau buvęs QT intervalo pailgėjimas arba skilvelinė širdies aritmija, įskaitant polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Derinimas su 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriais (statinais), kurie yra ekstensyviai metabolizuojami CYP3A4 (lovastatinu ar simvastatinu), kadangi gali padidėti miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Hipokalemija, kadangi gali pailgėti QT intervalas.

Sunkus kepenų nepakankamumas ir kartu inkstų funkcijos sutrikimas.

Kaip su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais, klaritromicino neturėtų vartoti pacientai, vartojantys kolchiciną.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš išrašydamas klaritromicino nėščiai moteriai, ypač pirmųjų trijų nėštumo mėnesių laikotarpiu, gydytojas turi atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.6 skyrių).

Klaritromicinas pašalinamas daugiausia per kepenis, todėl pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šiuo antibiotiku reikia gydyti atsargiai. Atsargiai klaritromicinu reikia gydyti ir pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Buvo mirtino kepenų nepakankamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš tokių pacientų galėjo sirgti kepenų liga prieš pradedant juos gydyti arba vartoti kitokių toksinį poveikį kepenims sukeliančių vaistinių preparatų. Pacientams reikia patarti nutraukti gydymą ir kreiptis į savo gydytoją, jeigu atsiranda kepenų ligos simptomų, tokių kaip anoreksija, gelta, šlapimo patamsėjimas, niežulys ar pilvo jautrumas.

Gydymo beveik bet kokiu antibakteriniu vaistiniu preparatu, įskaitant klaritromiciną, metu buvo pseudomembraninio kolito, kurio sunkumas gali svyruoti nuo lengvo iki pavojingo gyvybei, atvejų.

Gydymo beveik bet kokiu antibakteriniu vaistiniu preparatu, įskaitant klaritromiciną, metu buvo su Clostridium difficile susijusio viduriavimo (CDSV), kurio sunkumas gali svyruoti nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito, atvejų. Gydymas antibakteriniais vaistiniais preparatais keičia storosios žarnos normalią florą, todėl gali pradėti daugėti Clostridium difficile.

Reikia manyti, kad CDSV galimas visiems pacientams, kurie po antibiotikų vartojimo viduriuoja. Būtina kruopščiai išsiaiškinti ligos istoriją, kadangi buvo pastebėta, kad CDSV gali pasireikšti dviejų mėnesių laikotarpiu po gydymo antibakteriniais vaistiniais preparatais. Taigi svarstytinas gydymo klaritromicinu nutraukimas nepaisant indikacijos. Reikia atlikti mikrobiologinį tyrimą ir pradėti tinkamą gydymą. Peristaltiką slopinančiais vaistiniais preparatais gydyti negalima.

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie kartu su klaritromicinu vartojamo kolchicino toksinį poveikį, ypač senyviems žmonėms ir (arba) pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, kuris kai kuriais atvejais buvo mirtinas (žr. 4.5 skyrių). Kartu su kolchicinu klaritromyciną vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Klaritomiciną derinti su triazolbenzodiazepinais, pvz., triazolamu, midazolamu, reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromiciną derinti su kitokiais ototoksinį poveikį darančiais vaistiniais preparatais, ypač aminoglikozidais, reikia atsargiai. Gydymo metu ir po gydymo reikia stebėti vestibuliarinę ir klausos funkciją.

Dėl QT intervalo ilgėjimo rizikos pacientus, kurie serga išemine širdies liga, sunkiu širdies nepakankamumu, hipomagnezemija, bradikardija (< 50 tvinksnių per minutę) arba kurie kartu vartoja kitokių vaistinių preparatų, siejamų su QT intervalo pailgėjimu, klaritromicinu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Pacientus, kuriems yra įgimtas arba dokumentais patvirtintas įgytas QT intervalo pailgėjimas arba kurie yra sirgę skilveline aritmija, klaritromicinu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pneumonija. Kadangi Streptococcus pneumoniae makrolidams gali būti atsparus, todėl klaritromicino skiriant bendruomenėje įgytai pneumonijai gydyti, svarbu nustatyti sukėlėjų jautrumą. Ligoninėje įgytai pneumonijai gydyti klaritromiciną reikia derinti su kitais tinkamais antibiotikais.

Lengvos arba vidutinio sunkumo odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos. Šias ligas dažniausiai sukelia Staphylococcus aureus arba Streptococcus pyogenes. Abu jie gali būti atsparūs makrolidams. Taigi svarbu atlikti sukėlėjų jautrumo tyrimą. Jeigu betalaktaminiais antibiotikais gydyti negalima (pvz., pacientas jiems yra alergiškas), pirmo pasirinkimo gali būti kiti antibiotikai, pvz., klindamicinas.

Šiuo metu manoma, kad makrolidai tinka tik kai kurioms minkštųjų audinių infekcinėms ligoms, pvz., toms, kurias sukėlė Cortynebacterium minutissimum, paprastiesiems spuogams ir rožei gydyti bei tuo atveju, kai negalima gydyti penicilinu.

Jeigu pasireiškia ūminė padidėjusio jautrumo reakcija, pvz., anafilaksija, Stevens-Johnson‘o sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė, klaritromicino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skubiai pradėti taikyti tinkamą gydymą.

Klaritromicinu ir kartu vaistiniais preparatais, indukuojančiais citochromo CYP 3A4 fermentą, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai (statiniai). Kartu su lovastatinu ar simvastatinu klaritromicino vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Reikia būti atsargiems, skiriant klaritromiciną su kitais statinais. Buvo pranešimų apie rabdomiolizės atvejus, kartu vartojant klaritromiciną ir statinus. Taip gydant, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda miopatijos požymių ir simptomų. Kai negalima išvengti klaritromicino ir statinų vartojimo kartu, rekomenduojama skirti mažiausią registruotą statinų dozę. Reikėtų apsvarstyti galimybę gydyti statinu, kurio metabolizmas nepriklauso nuo CYP 3A (pvz., fluvastatinu ) (žr. 4.5 skyrių).

Geriamieji gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai, insulinas. Klaritromicino vartojant kartu su geriamaisiais gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistiniais preparatais (tokiais kaip sulfonilurinai) ir (arba) insulinu, gali pasireikšti reikšminga hipoglikemija. Rekomenduojama atidžiai matuoti gliukozės kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Geriamieji antikoaguliantai. Klaritromicino vartojant kartu su varfarinu, kyla sunkaus kraujavimo ir reikšmingo Tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) padidėjimo bei protrombino laiko pailgėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Klaritromicinu ir kartu geriamaisiais antikoaguliantais gydomiems pacientams reikia dažnai matuoti TNS ir protrombino laiką.

Norint bet kokiais antimikrobiniais vaistiniais preparatais, pvz., klaritromicinu, gydyti Helicobacter pylori sukeliamą infekcinę ligą, galima šiam antibiotikui atsparių mikroorganizmų selekcija.

Ilgalaikis gydymas klaritromicinu, kaip ir kitokiais antibiotikais, sąlygoja nejautrių bakterijų ir grybelių daugėjimą. Pasireiškus superinfekcijai, reikia pradėti taikyti tinkamą gydymą.

Kiekvienoje Clarithromycin Actavis tabletėje yra 293,2 mg laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Reikia kreipti dėmesį į galimą kryžminį atsparumą tarp klaritromicino ir kitų makrolidų grupės preparatų, kaip ir linkomicino bei klindamicino.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl galimos pavojingos sąveikos toliau išvardytų vaistinių preparatų vartoti kartu su klaritromicinu griežtai draudžiama.

Cisapridas, pimozidas, astemizolas ir terfenadinas

Pacientams, kartu su klaritromicinu vartojantiems cisaprido, padidėjo cisaprido kiekis kraujyje. Tai gali sąlygoti QT pailgėjimą ir širdies aritmiją, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją. Panašus poveikis stebėtas pacientams, kurie kartu su klaritromicinu vartojo pimozido (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad makrolidai keičia terfenadino metabolizmą, todėl didėja terfenadino kiekis kraujyje. Retkarčiais padidėjimas buvo susiję su širdies aritmijomis, pvz., QT intervalo pailgėjimu, skilveline tachikardija, skilvelių virpėjimu bei polimorfine skilveline paroksizmine tachikardija (žr. 4.3 skyrių). Vieno tyrimo metu 14 sveikų savanorių klaritromicino vartojimas kartu su terfenadinu lėmė 2–3 kartus didesnę rūgštinio terfenadino metabolito koncetraciją kraujo serume ir QT intervalaso pailgėjimą, kuris kliniškai nustatomo poveikio nelėmė. Panašus poveikis pasireiškė ir pacientams, kurie kartu su astemizolu vartojo kitokių makrolidų.

Ergotaminas, dihidroergotaminas

Pranešimai, gauti po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, rodo, kad gydymas klaritromicinu ir kartu ergotaminu arba dihidroergotaminu buvo susijęs su skalsėms būdingu ūminiu toksiniu poveikiu, kuris reiškėsi kraujagyslių spazmu ir galūnių bei kitų audinių, įskaitant centrinę nervų sistemą, išemija.

Minėtų vaistinių preparatų kartu su klaritromicinu vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai (statiniai)

Kartu su lovastatinu ar simvastatinu klaritromiciną vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių), kadangi šie statiniai yra ekstensyviai metabolizuojami CYP3A4 ir vartojant kartu su klaritromicinu padidėja jų koncentracija kraujo plazmoje, o tai didina miopatijos riziką, įskaitant rabdomiolizę. Pranešimai dėl rabdomiolizės buvo gauti iš pacientu, vartojusių klaritromiciną kartu su šiais statinais. Jei gydymas klaritromicinu yra neišvengiamas, gydymas lovastatinu ar simvastatinu turi būti sustabdytas viso gydymo klaritromicinu kurso metu.

Reikia būti atsargiems, skiriant klaritromiciną su statinais. Kai negalima išvengti klaritromicino ir statinų vartojimo kartu, rekomenduojama skirti mažiausią registruotą statinų dozę. Reikėtų apsvarstyti galimybę gydyti statinu, kurio metabolizmas nepriklauso nuo CYP 3A (pvz., fluvastatinas). Reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda miopatijos požymių ir simptomų.

Kitų vaistinių preparatų poveikis klaritromicinui

Vaistiniai preparatai, indukuojantys CYP 3A fermentą (pvz., rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, paprastosios jonažolės), gali indukuoti klaritromicino metabolizmą. Tai gali lemti mažesnę už terapinę klaritromicino koncentraciją ir mažesnį veiksmingumą. Be to, gali reikėti matuoti CYP 3A induktoiaus kiekį kraujo plazmoje, kadangi dėl klaritromicino sukeliamo CYP 3A aktyvumo slopinimo jis gali padidėti (žr. ir reikšmingą informaciją apie CYP 3A4 inhibitorių vartojimą). Kartu su klaritromicinu vartojant rifabutino, kraujo serume padidėjo rifabutino ir sumažėjo klaritromicino kiekis bei kartu padidėjo uveito rizika

Žinoma arba manoma, kad toliau išvardyti vaistiniai preparatai veikia klaritromicino koncentraciją kraujyje, todėl gali reikėti koreguoti klaritromicino dozę arba taikyti alternatyvų gydymą.

Efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas, rifapentinas

Stipriai veikiantys citochromo P 450 sistemos vykdomo metabolizmo induktoriai, pvz., efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas bei rifapentinas, gali greitinti klaritromicino metabolizmą, todėl klaritromicino koncentracija kraujo plazmoje mažėja, o metabolito 14(R)-hidroksiklaritromicino, kuris mikrobiologiškai irgi yra aktyvus, didėja. Kadangi mikrobiologinis klaritromicino ir 14(R)-hidroksiklaritromicino poveikis skirtingoms bakterijoms skiriasi, kartu su fermentų induktoriais vartojamo klaritromicino numatomas terapinis poveikis gali būti silpnesnis.

Etravirinas

Etravirinas sumažina klaritromicino ekspoziciją; vis tik aktyvaus 14-OH-klaritromicino metabolito koncentracija padidėjo. Kadangi 14-OH-klaritromicino aktyvumas prieš Mycobacterium avium kompleksą (MAK) yra sumažintas, gali pakisti bendras priešpatogeninis aktyvumas; todėl gydant MAK turi būti apsvarstytos alternatyvos klaritromicinui.

Flukonazolas

21 sveikam savanoriui, vartojusiam 200 mg flukonazolo dozę kartą per parą ir kartu 500 mg klaritromicino dozę du kartus per parą, vidutinė mažiausia klaritromicino koncentracija kraujyje (C_min) tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, ir plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) buvo atitinkamai 33% ir 18% didesni. Aktyvaus metabolito 14(R)-hidroksiklaritromicino koncentracijos tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, kartu vartojamas flukonazolas reikšmingai neveikė. Keisti klaritromicino dozę nėra būtina.

Ritonaviras

Farmakokinetikos tyrimai rodo, gydant 200 mg ritonaviro doze, vartojama kas 8 val., ir 500 mg klaritromicino doze, vartojama kas 12 val., ženkliai slopinamas klaritromicino metabolizmas. Su ritonaviru derinamo klaritromicino C_max, C_min ir AUC padidėjo atitinkamai 31%, 182% ir 77%. 14-OH-klaritromicino formavimasis buvo beveik visiškai užslopintas. Kadangi klaritromicino terapinis langas platus, pacientams, kurių inkstų funkcija normali, dozę mažinti nėra būtina.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozę reikia keisti. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–60 ml/min.), klaritromicino dozę reikia mažinti 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min, klaritromicino dozę reikia mažinti 75% ir juos gydyti tinkama klaritromicino farmacine forma, pvz., greito atpalaidavimo tabletėmis, paketėliais arba suspensija vaikams (rinkoje gali būti ne visos farmacinės formos). Didesnės negu 1 000 mg per parą klaritromicino dozės kartu su ritonaviru vartoti negalima.

Panašiai klaritromicino dozę reikia keisti ir pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, jeigu ritonaviru gydoma kitų ŽIV proteazės inhibitorių, įskaitant atazanavirą ir sakvinavirą, farmakokinetikai stiprinti (žr. toliau esantį skyrių „Abipusė farmakokinetinė sąveika“).

Klaritromicino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nuo CYP 3A priklausoma sąveika

Klaritromicino, kuris slopina CYP 3A fermentą, vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja daugiausia CYP 3A, gali būti susijęs su pastarųjų preparatų koncentracijos kraujyje padidėjimu, dėl kurio gali padažnėti arba pailgėti tiek terapinis, tiek nepageidaujamas jų poveikis. Pacientus, vartojančius kitokių vaistinių preparatų, kurie yra CYP 3A fermento substratai, ypač CYP 3A substratų, kurių saugumo ribos mažos (pvz., karbamazepino) arba (ir) kuriuos šis fermentas metabolizuoja ekstensyviai, klaritromicinu reikia gydyti atsargiai. Klaritromicinu gydomiems pacientams gali tekti mažinti vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja daugiausia CYP 3A, dozę ir, jei įmanoma, atidžiai matuoti jų koncentraciją kraujo serume.

Žinoma arba įtariama, kad tas pats CYP 3A fermentas metabolizuoja šiuos vaistinius preparatus arba vaistinių preparatų grupes: alprazolamą, astemizolą, karbamazepiną, cilostazolą, cisapridą, ciklosporiną, dizopiramidą, skalsių alkaloidus, lovastatiną, metilprednizoloną, midazolamą, omeprazolą, geriamuosius antikoaguliantus (pvz., varfariną, žr. 4.4 skyrių), pimozidą, chinidiną, rifabutiną, sildenafilį, simvastatiną, sirolimuzą, takrolimuzą, terfenadiną, triazolamą ir vinblastiną. Panašiu mechanizmu per kitus citochromo P 450 sistemos fermentus sąveikaujantys vaistiniai preparatai yra fenitoinas, teofilinas ir valproatas.

Antiaritminiai vaistiniai preparatai

Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos pasireiškimą pacientams, kurie buvo gydomi klaritromicinu ir kartu chinidinu arba dizopiramidu. Gydant klaritromicinu ir kartu minėtais vaistiniais preparatais, reikia stebėti, ar neilgėja elektrokardiogramos QT intervalas. Be to, reikia matuoti chinino ar dizopiramido koncentraciją kraujo serume, jeigu jų vartojama kartu su klaritromicinu.

Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie hipoglikemijos pasireiškimą pacientams, kartu vartojusiems klaritromiciną ir dizopiramidą. Todėl gliukozės kiekis kraujyje turi būti kontroliuojamas kartu vartojant klaritromiciną ir dizopiramidą.

Geriamieji gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai, insulinas

Tam tikrų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, pvz., nateglinido, repaglinido, vartojant kartu su klaritromicinu, dėl pastarojo preparato sukeliamo CYP 3A fermento slopinimo gali pasireikšti hipoglikemija. Remokenduojama atidžiai matuoti gliukozės kiekį kraujyje.

Omeprazolas

Sveikiems suaugusiems asmenims, kartu su klaritromicinu (500 mg kas 8 val.) vartojusiems omeprazolo (40 mg per parą), omeprazolo koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo didesnė (C_max, AUC_0-24 ir t_1/2 padidėjo atitinkamai 30%, 89% ir 34%). Vartojant vien omeprazolo, vidutinė pH reikšmė 24 valandų laikotarpiu buvo 5,2, vartojant omeprazolo kartu su klaritromicinu - 5,7.

Sildenafilis, tadalafilis ir vardenafilis

Kiekvieną šių fosfodiestarazės inhibitorių bent iš dalies metabolizuoja CYP 3A, o kartu vartojamas klaritromicinas CYP 3A gali slopinti. Klaritromicino vartojimas kartu su sildenafiliu, tadalafiliu ar vardenafiliu, tikriausiai lemtų fosfodiesterazės inhibitorių ekspozicijos padidėjimą. Kartu su klaritromicinu vartojamo sildenafilio, tadalafilio ar vardenafilio dozę reikėtų mažinti.

Teofilinas, karbamazepinas

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad kartu su klaritromicinu vartojamo teofilino ar karbamazepino koncentracija kraujyje gali būti saikingai, tačiau statistiškai reikšmingai (p ≤0,05), didesnė. Gali prireikti mažinti dozę.

Tolterodinas

Tolterodiną metabolizuoja daugiausia citochromo P 450 2D6 izofermentas (CYP 2D6). Tačiau buvo nustatyta, kad CYP 2D6 neturinčių žmonių organizme šį vaistinį preparatą metabolizuoja CYP 3A.

Tokiems žmonėms CYP 3A slopinimas lemia reikšmingai didesnę tolterodino koncentraciją kraujo serume. CYP 3A inhibitorių, pvz., klaritromicino, vartojantiems pacientams, kurių organizme CYP 2D6 vykdomas metabolizmas yra silpnas, tolterodino dozę gali reikėti mažinti.

Triazolbenzodiazepinai (pvz., alprazolamas, midazolamas, triazolamas)

Derinant su klaritromicinu (500 mg 2 kartus per parą), į veną suleisto midazolamo AUC padidėjo 2,7 karto, per burną pavartoto - 7 kartus. Gydyti geriamu midazolamu ir kartu klaritromicinu reikia vengti. Jei gydymo klaritromicinu metu midazolamo leidžiama į veną, pacientą būtina atidžiai stebėti, kad būtų galima koreguoti dozę.

Tokios pačios atsargumo priemonės taikytinos ir kitiems benzodiazepinams, kuriuos metabolizuoja CYP3A, įskaitant triazolamą ir alprazolamą. Benzodiazepinų, kurių CYP 3A nemetabolizuoja (temazepamo, nitrazepamo, lorazepamo), kliniškai svarbi sąveika su klaritromicinu nėra tikėtina.

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie poveikį centrinei nervų sistemai (CNS), pvz., somnolenciją ir konfūziją, kai klaritromicino buvo vartojama kartu su triazolamu. Patariama stebėti, ar pacientui nestiprėja farmakologinis poveikis CNS.

Kitokia sąveika

Aminoglikozidai

Patartina atsargiai skirti klaritromiciną kartu su kitais ototoksinį poveikį darančiais vaistiniais preparatais, ypač aminoglikozidas. Žr. 4.4 skyrių.

Kolchicinas

Kolchicinas yra CYP 3A bei pernašos nešiklio P glikoproteino (Pgp) substratas. Žinoma, kad klaritromicinas ir kiti makrolidai slopina CYP 3A ir Pgp. Gydant klaritromicinu ir kartu kolchicinu, klaritromicino sukeliamas Pgp ir (ar) CYP 3A slopinimas gali lemti kolchicino ekspozicijos padidėjimą. Reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda toksinio kolchicino poveikio klinikinių simptomų (žr. 4.4 skyrių).

Digoksinas

Manoma, kad digoksinas yra pernašos nešiklio P glikoproteino (Pgp), substratas. Žinoma, kad klaritromicinas slopina Pgp. Gydant klaritromicinu ir kartu digoksinu, klaritromicino sukeliamas Pgp slopinimas gali lemti digoksino ekspozicijos padidėjimą. Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie digoksino koncentracijos kraujo serume padidėjimą, kai jo buvo vartojama kartu su klaritromicinu. Kai kuriems pacientams atsirado klinikinių požymių, atitinkančių toksinį digoksino poveikį, įskaitant galimai mirtiną aritmiją. Pacientams, gydomiems digoksinu ir kartu klaritromicinu, reikia atidžiai matuoti digoksino koncentraciją kraujo serume.

Zidovudinas

Gydymas klaritromicino tabletėmis ir kartu zidovudinu, ŽIV užsikrėtusiems suaugusiems pacientams gali lemti zidovudino koncentracijos tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, sumažėjimą. Kadangi klaritromicinas trikdo kartu per burną pavartoto zidovudino absorbciją, šios sąveikos galima plačiu mastu išvengti darant 4 valandų pertrauką tarp klaritromicino ir zidovudino dozių vartojimo. ŽIV užsikrėtusiems vaikams ir paaugliams, vartojantiems klaritromicino suspensijos ir kartu zidovudino ar dideoksinozino, tokios sąveikos atvejų nebuvo. Klaritromicino infuzavus į veną, tokia sąveika nėra tikėtina.

Fenitoinas ir valproatas

Buvo savanoriškų arba publikuotų pranešimų apie CYP 3A inhibitorių, įskaitant klaritromiciną, sąveiką su vaistiniais preparatais, kurių CYP 3A nemetabolizuoja, įskaitant fenitoiną ir valproatą. Reikia matuoti šių vaistinių preparatų kiekį kraujo serume, jeigu gydoma jų ir klaritromicino deriniu. Buvo jų koncentracijos padidėjimo atvejų.

Abipusė farmakokinetinė sąveika

Atazanaviras

Tiek klaritromicinas, tiek atazanaviras yra CYP 3A substratai ir inhibitoriai ir yra abipusės šių vaistinių preparatų sąveikos įrodymų. Klaritromicino (po 500 mg 2 kartus per parą) vartojimas kartu su atazanaviru (400 mg kartą per parą) lėmė klaritromicino ekspozicijos padidėjimą du kartus, 14(R)-
-hidroksiklaritromicino ekspozicijos sumažėjimą 70% ir atazanaviro AUC padidėjimą 28%. Kadangi klaritromicino terapinis langas yra platus, pacientams, kurių inkstų funkcija normali, dozę mažinti nėra būtina.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–60 ml/min.), klaritromicino dozę reikia mažinti 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 30ml/min., klaritromicino dozę reikia mažinti 75% ir juos gydyti tinkama klaritromicino farmacine forma (pvz., greito atpalaidavimo tabletėmis, paketėliais arba suspensija vaikams (gali būti tiekiamos ne visos farmacinės formos)). Didesnės negu 1 000 mg klaritromicino paros dozės kartu su proteazių inhibitoriais vartoti negalima.

Itrakonazolas

Tiek klaritromicinas, tiek itrakonazolas yra CYP 3A substratai ir inhibitoriai ir tai lemia abipusę vaistinių preparatų sąveiką. Klaritromicinas gali didinti itrakonazolo koncentraciją kraujo plazmoje, o itrakonazolas gali didinti klaritromicino koncentraciją kraujo plazmoje. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, vartojantiems klaritromicino ir kartu itrakonazolo, neatsiranda farmakologinio poveikio sustiprėjimo ar pailgėjimo požymių ar simptomų.

Sakvinaviras

Tiek klaritromicinas, tiek sakvinaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai ir yra duomenų apie abipusę šių vaistinių preparatų sąveiką. 12 sveikų savanorių klaritromicino (po 500 mg 2 karus per parą) vartojimas kartu su sakvinaviru (po 1 200 mg 3 kartus per parą minkštųjų želatininių kapsulių pavidalu) lėmė sakvinaviro ploto po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) ir C_max padidėjimą tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, atitinkamai 177% ir 187%, palyginti su nustatomais sakvinaviro monoterapijos metu.

Klaritromicino AUC ir C_max buvo maždaug 40% didesni už nustatomus klaritromicino monoterapijos metu.

Šiais dviem vaistiniais preparatais kartu gydant trumai ir tirtomis jų dozėmis (farmacinėmis formomis), dozę keisti nėra būtina.

Poveikis, stebėtas minkštųjų želatininių kapsulių sąveikos tyrimų metu, gali nebūti būdingas poveikiui, pasireiškiančiam gydymo sakvinaviro kietosiomis želatininėmis kapsulėmis metu.

Poveikis, stebėtas vieno sakvinaviro sąveikos tyrimų metu gali nebūti būdingas poveikiui, pasireiškiančiam gydymo sakvinaviru/ritonaviru metu. Sakvinavirą derinant su ritonaviru, reikia turėti omenyje galimą ritonaviro poveikį klaritromicinui (žr. anksčiau esantį poskyrį „Kitų vaistinių preparatų poveikis klaritromicinui“).

Kalcio kanalų blokatoriai

Patartina atsargiai skirti klaritromiciną kartu su kalcio kanalų blokatoriais, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 (pvz., verapamilis, amlodipinas, diltiazemas), dėl hipotenzijos rizikos. Dėl sąveikos gali padidėti tiek klaritromicino, tiek kalcio kanalų blokatorių koncentracija kraujo plazmoje Pacientams, vartojantiems klaritromicino ir kartu verapamilio, buvo hipotenzijos, bradikardijos ir pieno rūgšties sukeliamos acidozės atvejų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra duomenų apie klaritromicino saugumą, vartojant nėštumo metu. Remiantis įvairiais rezultatais, gautais tyrimu su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis metu, neigiamo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi negalima atmesti. (žr. 5.3 skyrių). Todėl nerekomenduojama vartoti nėštumo metu, išskyrus tuos atvejus, kai gydymo nauda aiškiai persveria riziką.

Žindymas

Nėra duomenų apie klaritromicino saugumą, vartojant žindymo laikotarpiu. Klaritromcino ir aktyvaus jo metabolito išsiskiria su moters pienu. Žindymo metu vartoti rekomenduojama tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Clarithromycin Actavis poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Klaritromicinas gali sukelti svaigulį, galvos sukimąsi (vertigo), konfūziją ir dezorientaciją. Tai pacientai turi turėti omenyje prieš vairuodami ir valdydami mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a) Saugumo santrauka

Tiek suaugusiems žmonėms, tiek vaikams bei paaugliams dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR), pasireiškiančios dažnai, yra pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas ir skonio pojūčio sutrikimas. Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai būna lengvos ir atitinka makrolidų grupės antibiotikų saugumą (žr. 4.8 skyrių, b poskyrį).

Klinikinių tyrimų metu šių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, kurių organizme prieš gydymą buvo mikobakterijų, ir pacientams, kurių organizme jų nebuvo, reikšmingai nesiskyrė.

b) Lentelės forma išdėstyta nepageidaujamų reakcijų suvestinė

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios klaritromicino greito atpalaidavimo tabletėmis, granulėmis geriamajai suspensijai, pailginto atpalaidavimo tabletėmis, milteliams injekciniam tirpalui bei modifikuoto atpalaidavimo tabletėmis gydant klinikinių tyrimų metu bei vaistiniam preparatui patekus į rinką.

Reakcijos, kurios manoma yra bent galbūt priklausomos nuo klaritromicino, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000, labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

 ¹ NR, pasireiškusios tik gydymo milteliais injekciniam tirpalui metu

² NR, pasireiškusios tik gydymo pailginto atpalaidavimo tabletėmis metu

³ NR, pasireiškusios tik gydymo granulėmis geriamajai suspensijai metu

⁴ NR, pasireiškusios tik gydymo greito atpalaidavimo tabletėmis metu

^{5, 7, 9, 10, 12} Žr. poskyrį a

^{6, 8, 11} Žr. poskyrį c

c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kai kuriuose pranešimuose apie rabdomiolizę klaritromicinas buvo vartojamas kartu su statinais, fibratais, kolchicinu ar alopurinoliu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Gauta poregistracinių pranešimų apie vaistų sąveika ir poveikį centrinei nervų sistemai (CNS) (pvz., mieguistumas ir sumišimas), kartu vartojant klaritromiciną ir triazolamą. Siūloma stebėti pacientus dėl padidėjusio farmakologinio poveikio CNS (žr. 4.5 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie tai, kad retais atvejais išmatose buvo rasta klaritromicino pailginto atpalaidavimo tablečių liekanų, daugiausia pacientams, turintiems virškinimo trakto anatominių (ileostomiją arba kolostomiją) ar funkcinių sutrikimų, susijusių su turinio slinkimo virškinimo traktu laiko sutrumpėjimu. Kai kurias atvejais tablečių liekanų buvo rasta dėl viduriavimo. Pacientams, kurie išmatose randa tablečių liekanų ir kurių būklė nelengvėja, pailginto atpalaidavimo tabletes rekomenduojama keisti kitokia klaritromicino farmacine forma (pvz., suspensija) arba kitokiu antibiotiku.

Specialios populiacijos

Nepageidaujamos reakcijos pacientams su imuniteto stoka yra išvardytos poskyryje e „Kitokia speciali populiacija“.

d) Vaikų populiacija

Klinikiniai tyrimai buvo atlikti su 6 mėn.–12 metų vaikais, kurie buvo gydomi geriamąja suspensija vaikams. Taigi jaunesnius negu 12 metų pacientus reikia gydyti geriamąja klaritromicino suspensija vaikams.

Manoma, kad vaikams nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra toks pat kaip suaugusiems žmonėms.

e) Kitokia speciali populiacija

Pacientai su imuniteto stoka

AIDS ar kitokios rūšies imunosupresiją turintiems pacientams, kurie ilgai buvo gydomi didele klaritromicino doze dėl mikobakterijų infekcijos, nepageidaujamus reiškinius, kurie galbūt yra susiję su klaritromicino vartojimu, dažnai buvo sunku atskirti nuo ŽIV sukeltos ligos arba interkurentinių ligų požymių.

Suaugusiems pacientams, gydomiems bendra 1 000 mg arba 2 000 mg klaritromicino paros doze, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, vėmimas, skonio pojūčio pokytis, pilvo skausmas, viduriavimas, išbėrimas, dujų susikaupimas žarnyne, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, klausos sutrikimas, glutamato-oksalacetato transaminazės (GOT) ir glutamato-piruvato transaminazės (GTP) kiekio padidėjimas kraujo serume. Nedažnai pasireiškę reiškiniai yra dispnėja, nemiga ir burnos džiūvimas. 1 000 mg arba 2 000 mg paros doze gydomiems pacientams nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus, tačiau pacientams, gydomiems 4 000 mg paros doze, jis buvo 3–4 kartus didesnis.

Šiems imunosupresiją turintiems pacientams laboratorinių tyrimų duomenų reikšmių padidėjimas buvo apskaičiuotos išanalizavus tas reikšmes, kurios neperžengė pavojingai nenormalaus lygmens ribų (t. y. nebuvo ypatingai didelės arba mažos) specifikuotam tyrimui. Remiantis šiais kriterijais, maždaug 2–3% pacientų, gydomų 1 000 mg arba 2 000 mg klaritromicino paros doze, GOT ir GPT kiekis kraujo serume tapo pavojingai nenormaliai didelis, baltųjų kraujo ląstelių ir trombocitų kiekis - nenormaliai mažas. Mažesniam šių dviem skirtingomis dozėmis gydomų grupių pacientų procentui padidėjo ir šlapalo azoto kiekis kraujyje. 4 000 mg paros doze gydomiems pacientams visų tirtų parametrų, išskyrus baltąsias kraujo ląsteles, reikšmės nuo normos nukrypo šiek tiek dažniau.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gauti pranešimai rodo, kad išgėrus daug klaritromicino, galima tikėtis virškinimo trakto sutrikimo simptomų. Vienam bipoliniu sutrikimu sirgusiam pacientui, išgėrusiam 8 gramus klaritromicino, pakito psichika, elgesys tapo paranoidinis, pasireiškė hipokalemija ir hipoksemija. Perdozavimo atveju atsiradus nepageidaujamų reakcijų, reikia išplauti skrandį ir taikyti palaikomąsias gydymo priemones. Kad klaritromicino, kaip ir kitokių makrolidų, koncentraciją kraujo serume žymiai veiks hemodializė arba peritoninė dializė, nėra tikėtina.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antibakteriniai preparatai sisteminiam vartojimui, makrolidai. ATC kodas – J01FA09.

Veikimo mechanizmas

Klaritromicinas yra makrolidų grupės antibiotikas. Antibakterinį poveikį jis sukelia, slopindamas jautrių bakterijų ląstelės viduje vykstančią baltymų sintezę. Klaritromicinas selektyviai prisijungia prie bakterijų ribosomų 50S subvieneto ir taip stabdo aktyvintų aminorūgščių perkėlimą.

Klaritromicinas daro reikšmingą baktericidinį poveikį kelių rūšių bakterijoms. Tai H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, M. catarrhalis, H. pylori, C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. avium, and M. intracellulare.

Žmogaus organizme antimikrobinį poveikį daro ir klaritromicino metabolitas 14(R)-hidroksiklaritromicinas. Daugumą mikroorganizmų, įskaitant Mycobacterium padermes, šis metabolitas veikia silpniau. Išimtis yra tik Haemophilus influenzae, jį metabolitas veikia 1–2 kartus stipriau negu klaritromicinas. Tiek in vitro, tiek in vivo klaritromicinas kartu su metabolitu sukelia nuo rūšies priklausomą adityvų arba sinergetinį poveikį.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Klaritromicinas plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose ir skysčiuose. Kadangi į audinius jo prasiskverbiai daug, ląstelių viduje koncentracija būna didesnė negu kraujo serume.

Tonzilėse ir visame plaučių audinyje klaritromicino koncentracija būna 2–6 kartus didesnė negu kraujo serume. Tyrimo su greito atpalaidavimo tabletėmis metu audiniuose ir kraujo serume nustatyta koncentracija yra nurodyta toliau esančioje lentelėje.

Per burną pavartotų klaritromicino modifikuoto atpalaidavimo (MA) tablečių farmakokinetika buvo tirta suaugusių žmonių organizme (žr. 5.2 skyrių) ir lyginta su klaritromicino 250 mg ir 500 mg greito atpalaidavimo tablečių farmakokinetika. Buvo nustatyta, kad vartojant ekvivalentišką bendrą paros dozę, absorbcijos dydis, t. y. plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC), yra lygiavertis. Tikėtina, kad lygiaverčio AUC atveju į audinius patenka toks pat kiekis, koks patenka pavartojus greito atpalaidavimo tablečių.

Tyrimais, atliktais su sveikais savanoriais, įrodyta, kad pavartojus MA farmacinę formą epitelinės gleivinės skystyje (EGS) didesnė negu 1 mikrogramas/ml koncentracija išsilaiko 24 val., didesnė negu 10 mikrogramų/ml - 18 val. Daugumai pacientų klaritromicino koncentracija EGS buvo 30 kartų didesnė negu kraujo plazmoje ir šis santykis nuo farmacinės formos ar tyrimo laiko nepriklausė. Pavartojus MA farmacinę formą, didžiausia koncentracija audiniuose buvo didesnė negu 40 mikrogramų/ml, vadinasi, į plaučių audinį klaritromicino patenka daug. Tokia koncentracija yra gerokai didesnė už minimalą slopinamąją koncentraciją (MSK) visiems įprastiniams bendruomenėje įgyjamų kvėpavimo sistemos ligų sukėlėjams.

Daug klaritromicino kaupiasi alveolių makrofaguose (AM). Juose vaistinio preparato koncentracija būna maždaug 100–600 kartų didesnė negu kraujo plazmoje ir 4–18 kartų didesnė negu EGS. 14(R)-hidroksiklaritromicino koncentracija AM kai kuriems pacientams kiekybiškai buvo nenustatoma arba, tikriau sakant, buvo nepastovi. Po modifikuoto ar greito atpalaidavimo tablečių pavartojimo kiekis AM paprastai buvo panašus. Koncentracija AM buvo didesnė negu kraujo plazmoje, tačiau metabolito AM susikaupė mažiau negu klaritromicino.

Atsparumo mechanizmas

H. pneumoniae, S. pyogenes ir S. aureus įgytą atsparumą makrolidams lemia vienas iš dviejų mechanizmų (t. y. erm ir mef arba msr).

Antimikrobinių preparatų prisijungimui prie ribosomų kelią užkerta fermento (erm) sukeliamas ribosomos metilinimas. Be to, antimikrobinių preparatų patekimui prie taikinio-ribosomų kelią gali užkirsti pernaša (mef arba msr), kuria antimikrobinis preparatas išpumpuojamas iš ląstelės. Moraxella ar Haemophilus padermėms įgyto atsparumo mechanizmas neidentifikuotas. Atsparumo makrolidams mechanizmas yra vienodai veiksmingas keturiolikanariams ir penkiolikanariams makrolidams, įskaitant eritromiciną, klaritromiciną, roksitromiciną ir azitromiciną. Atsparumo penicilinams ir atsparumo makrolidams mechanizmai yra nesusiję.

Reikia kreipti dėmesį į nuo erm priklausomą kryžminį atsparumą tarp makrolidų, pavyzdžiui, klaritromicino, ir linkozamidų, tokių kaip linkomicinas ir klindamicinas.

Klaritromicinas naikina betalaktaminių antibiotikų poveikį bakterijoms. Be to, jis naikina linkomicino ir klindamicino poveikį bent in vitro.

Jautrumo ribos

Toliau esančioje lentelėje nurodytos klaritromicino minimalios slopinamosios koncentracijos (MSK) ribos jautriems mikroorganizmams atskirti nuo atsparių. Jos 2009 06 01 buvo nustatytos Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komiteto (angl. the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) (v.1.4).

^D Koreliacija tarp H. influenzae makrolidų MSK ir klinikinių pasekmių yra silpna. Taigi jautrumo makrolidams ir panašiems antibiotikams MSK ribos nepakitusio tipo H. influenzae buvo priskirtos prie vidutinio jautrumo.

Klaritromicinas vartojamas H. pylori infekcijai naikinti. Klinikinių ir laboratorinių standartų institutas (KLSI, angl. the Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) nustatė, kad tam tikslui jautrumo riba yra 0,25 µg/ml MSK.

Tam tikros rūšies atsparių mikroorganizmų kiekis gali skirtis priklausomai nuo geografinės vietos ir laiko, todėl reikia susipažinti su vietine informacija apie atsparumą, ypač gydant sunkias infekcines ligas. Jeigu vietinis mikroorganizmų atsparumas yra toks, kad preparato veiksmingumas nors tik kai kurių rūšių ligų atveju yra abejotinas, galima, jei reikia, kreiptis į ekspertą patarimo.

Klaritromicinas daro aiškų poveikį įvairiems aerobams, anaerobams, gramteigiamoms, gramneigiamoms bei rūgščiai atsparioms bakterijoms.

14(R)-hidroksiklaritromicino aktyvumas prieš Haemophilus influenzae yra didesnis negu klaritromicino. In vitro atlikti tyrimai rodo, kad 14(R)-hidroksiklaritromicino ir nepakitusio klaritromicino aktyvumas prieš H. influenzae yra adityvus. 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną pavartotos modifikuoto atpalaidavimo klaritromicino farmacinės formos farmakokinetika buvo tirta suaugusių žmonių organizme ir lyginama su klaritromicino 250 mg bei 500 mg greito atpalaidavimo tablečių farmakokinetika. Tyrimu buvo nustatyta, kad vartojant ekvivalentiškas paros dozes, absorbcijos dydis yra ekvivalentiškas. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 50%. Vartojant daugkartines dozes, bet kokiame organizme vaistinio preparato kaupiasi mažai arba susikaupimas numatomo lygmens neperžengia, metabolizmas nekinta. Kadangi arborbcija yra ekvivalentiška, toliau pateikti tyrimų in vitro bei in vivo duomenys pritaikomi ir modifikuoto atpalaidavimo farmacinėms formoms.

Pasiskirstymas

In vitro. Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad prie žmogaus kraujo plazmos baltymų klaritromicino tuo metu, kai koncentracija yra 0,45–4,5 mikrogramo/ml, prisijungia vidutiniškai apie 70%. Prisijungimo sumažėjimas iki 41%, kai koncentracija yra 45 mikrogramai/ml, rodo, kad prisijungimo vietos gali būti įsotintos, tačiau tai pasireiškia tik tada, kai koncentracija būna daug didesnė už terapinę.

In vivo. Visuose organizmo audiniuose, išskyrus centrinę nervų sistemą, klaritromicino koncentracija būna kelis kartus didesnė negu kraujyje. Didžiausia koncentracija atsiranda kepenų ir plaučių audinyje, koncentracijos jame ir kraujo plazmoje santykis yra 10–20.

Klaritromicino farmakokinetika nėra tiesinė. Pacientams, valgio metu vartojusiems po 500 mg modifikuoto atpalaidavimo klaritromicino preparato per parą, didžiausia klaritromicino ir aktyvaus metabolito 14-hidroksiklaritromicino koncentracija tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo atitinkamai 1,3 mikrogramo/ml ir 0,48 mikrogramo/ml, paros dozę padidinus iki 1 000 mg, - atitinkamai 2,4 mikrogramo/ml ir 0,67 mikrogramo/ml.

Biotransformacija

Klaritromiciną kepenyse metabolizuoja P 450 citochromo sistema. Identifikuoti trys metabolitai: N-demetilklaritromicinas, dekladinozilklaritromicinas ir 14-hidroksiklaritromicinas. Nepakitusio klaritromicino ar jo metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai 5,3 val. ir 7,7 val.

Vartojant didesnes dozes, klaritromicino ir jo hidroksilintų metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra linkęs ilgėti.

Eliminacija

Maždaug 40% klaritromicino dozės išsiskiria su šlapimu, 30% - su išmatomis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių tyrimų metu klaritromicino toksinis poveikis priklausė nuo dozės dydžio ir gydymo trukmės. Visų rūšių gyvūnams svarbiausias organas-taikinys buvo kepenys, šunims ir beždžionėms kepenų pažaida atsirado po 14 gydymo parų. Su šiuo toksiniu poveikiu susijusi sisteminė ekspozicija nežinoma, tačiau toksinį poveikį dariusios dozės, apskaičiuotos kilogramui kūno svorio, buvo didesnės už rekomenduojamas terapines dozes žmogui.

Daugelio tyrimų in vitro ir in vivo metu mutageninio poveikio klaritromicinas nesukėlė.

Tyrimų metu žiurkių vaisingumui ir reprodukcijai nepageidaujamo poveikio klaritromicinas nedarė.

Teratogeninio poveikio tyrimų metu Wistar žiurkėms (klaritromicino buvo duodama per burną), Sprague-Dawley žiurkėms (klaritromicino buvo duodama per burną arba leidžiama į veną), Naujosios Zelandijos baltiesiems triušiams ir cynomolgus beždžionėms teratogeninio klaritromicino poveikio nepastebėta. Vis dėlto vėlesnio panašaus tyrimo metu Sprague-Dawley žiurkėms nustatytas mažas dažnis (6%) širdies ir kraujagyslių sklaidos trūkumų. Manoma, kad jie priklausė nuo savaiminės genetinių pokyčių raiškos.

Dviem tyrimais pelėms nustatytas įvairus (3–30%) gomurio plyšio dažnis. Beždžionėms buvo embriono gaišimo atvejų, tačiau tik nuo tokios dozės, kurios joms darė aiškų toksinį poveikį.

Kitokių toksinio poveikio sukeltų pokyčių, kurie būtų reikšmingi rekomenduojama doze gydant žmogų, nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Hipromeliozės ftalatas

Talkas

Magnio stearatas

Tabletės apvalkalas

Geltonasis Opadry II

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Chinolino geltonojo aliuminio kraplakas (E 104)

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Makrogolis (PEG) 4 000

Makrogolis (PEG) 400

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės, kartono dėžutė.

Pakuotės dydis

6, 7, 10 arba 14 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.