Amlessa

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Amlessa 8 mg/10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Amlessa 8 mg/10 mg tabletės

Vienoje tabletėje yra 8 mg tert-butilamino perindoprilio ir 10 mg amlodipino (besilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Tabletė

8 mg/10 mg tabletės yra baltos ar beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos nuožulniais kraštais, su vagele vienoje pusėje.

Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Amlessa skirta pirminės arterinės hipertenzijos ir/arba stabilios išeminės širdies ligos (krūtinės anginos) pakeičiamajam gydymui tiems pacientams, kurių liga jau yra kontroliuojama tokiomis pat kartu vartojamų perindoprilio ir amlodipino dozėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas 

Kombinuotos tabletės nėra tinkamos vartoti pradedant arterinės hipertenzijos gydymą.

Jei dozę reikia keisti, galima pasirinkti kitą Amlessa dozę arba individualiai titruoti atskiromis veikliųjų medžiagų tabletėmis.

Dozavimas senyvame amžiuje ir sergant inkstų ligomis (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvame amžiuje ir sergant inkstų ligomis perindoprilato išskyrimas sulėtėja. Todėl tenka dažnai tikrinti kreatinino ir kalio koncentraciją.

Amlessa galima skirti tuomet, kai kreatinino klirensas viršija 60 ml/min; jei klirensas nesiekia 60 ml/min., patartina individualiai parinkti atskirų komponentų dozes.

Amlodipino koncentracija serume nepriklauso nuo inkstų funkcijos pablogėjimo.

Dozavimas sergant kepenų ligomis žr. 4.4 ir 5.2 skyriuose.

Kokiomis dozėmis skirti šį vaistą sergant kepenų ligomis, nenustatyta. Todėl tokiais atvejais Amlessa reikia skirti atsargiai.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams Amlessa neturėtų būti skiriama, nes tokiame amžiuje perindoprilio ar amlodipino veiksmingumas ir toleravimas nenustatytas.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Vartojama po vieną tabletę vieną kartą per parą, geriausiai ryte, prieš valgį.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba bet kurioms 6.1. skyriuje nurodytoms pagalbinėms medžiagoms.

Susijusios su perindopriliu

• Padidėjęs jautrumas perindopriliui ar bet kuriam kitam AKF inhibitoriui.
• Ankstesnio gydymo AKF inhibitoriais metu nustatyta angioedema.
• Įgimta ar idiopatinė angioedema.
• Antras ar trečias nėštumo trimestras (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Susijusios su amlodipinu

• Sunki hipotenzija.
• Padidėjęs jautrumas amlodipinui ar bet kuriam kitam dihidropiridino dariniui.
• Šokas, įskaitant kardiogeninį.
• Pablogėjęs kraujo ištekėjimas iš kairioje skilvelio (t.y. aukšto laipsnio aortos stenozė).
• Nestabilioji krūtinės angina (išskyrus Prizmentalio krūtinės anginą).
• Hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto.

Susijusios su Amlessa

Visos aukščiau išvardintos kontraindikacijos, susijusios su atskirais Amlessa komponentais, galioja ir fiksuotų dozių derinio formai.

• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Amlessa negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Visi perspėjimai, susiję su kiekviena iš žemiau išvardintų veikliųjų medžiagų, galioja ir kombinuotam vaistui Amlessa.

Susiję su perindopriliu:

Perspėjimai

Padidėjęs jautrumas/Angioedema:

Pacientus gydant AKF inhibitoriais, tame tarpe ir perindopriliu, retai pasitaikydavo pranešimų apie veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, balso plyšio ir/arba gerklės angioedemą (žr. 4.8 skyrių). Tokiais atvejais reikia tuoj pat nutraukti gydymą Amlessa ir imti stebėti pacientą kol simptomai pilnai išnyks. Jei patinsta tik veidas ir lūpos, tokia būklė paprastai praeina be gydymo, nors priešhistamininiai vaistai gali palengvinti simptomus.

Jei patinsta gerklė, pacientas gali mirti. Todėl tokiais atvejais, kai tinsta liežuvis, balso plyšys ar gerklė ir dėl to kvėpavimo takai gali tapti nepraeinami, tuoj pat turi būti suteikta skubioji pagalba. Jos metu skiriamas adrenalinas ir/arba palaikomas kvėpavimo takų praeinamumas. Pacientas turi būti intensyviai stebimas kol simptomai pilnai išnyks ir būklė stabilizuosis.

Pacientams, kuriems angioedema buvo atsiradusi ne dėl AKF inhibitorių, jos pavojus padidėja, jei AKF inhibitoriai paskiriami (žr. 4.3 skyrių).

Žarnyno angioedema, gydant AKF inhibitoriais, pasitaikydavo retai. Pacientai skųsdavosi pilvo skausmu (taip pat pykinimu ir vėmimu, nors ne visada); kartais C-1 esterazės koncentracija būdavo normali, o būklės pradžioje veidas nepatindavo. Žarnyno angioedemą nustatydavo po pilvo kompiuterinės tomografijos, tyrimo ultragarsu ar operacijos metu. Simptomai išnykdavo savaime nutraukus gydymą AKF inhibitoriumi.

Atliekant AKF inhibitoriais gydomų ir pilvo skausmu besiskundžiančių pacientų diferencinę diagnostiką turi būti atsižvelgiama į žarnyno angioedemos galimybę (žr. 4.8 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos mažo tankumo lipoproteinų (LDL) aferezės metu:

Atliekant mažo tankumo lipoproteinų aferezę dekstrano sulfatu pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, pasitaikydavo, nors retai, gyvybei gresiančios anafilaktoidinės reakcijos. Šių reakcijų pavykdavo išvengti prieš kiekvieną aferezės seansą trumpam nutraukiant gydymą AKF inhibitoriumi.

Anafilaktoidinės reakcijos desensibilizacijos metu:

Buvo pastebėtos anafilaktoidinės reakcijos tiems pacientams, kurie vartodavo AKF inhibitorius desensibilizacijos metu (pvz., plėviasparnių vabzdžių nuodais). Reakcijų pavykdavo išvengti laikinai nutraukus AKF inhibitorių vartojimą, bet jos vėl atsirasdavo, jei kitos desensibilizacijos metu ši atsargumo priemonė nebuvo taikoma.

Neutropenija/Agranulocitozė/Trombocitopenija/Anemija:

Buvo gauta pranešimų apie neutropenijos/agranulocitozės, trombocitopenijos ir anemijos atsiradimą gydant AKF inhibitoriais. Neutropenija atsiranda retai, jei paciento inkstų funkcija normali ir nėra kitų komplikuojančių veiksnių. Sergant kraujagyslių kolagenoze, gydant imunosupresantais, alopurinoliu ar prokainamidu, arba esant šių veiksnių deriniui, ypač jei inkstų funkcija jau prieš gydymą yra sutrikusi, perindoprilį reikėtų skirti ypatingai atsargiai. Keletui tokių pacientų išsivystė sunkios infekcijos, kurios kartais nereaguodavo į intensyvų gydymą antibiotikais. Jei tokiems pacientams vis tik skiriamas perindoprilis, patariama laikas nuo laiko tikrinti leukocitų skaičių, o pacientai turi būti perspėti, kad praneštų apie bet kokį atsiradusį infekcijos simptomą.

Nėštumas:

Nėštumo metu pradėti gydymą AKF inhibitoriais negalima. Pacientėms, kurios planuoja nėštumą, turi būti paskirtas kitas priešhipertenzinis gydymas, kurio saugumas nėštumo metu yra patikrintas, nebent gydymas AKF inhibitoriumi laikomas neišvengiamu. Nustačius nėštumą, gydymas AKF inhibitoriais turi būti nedelsiant nutrauktas ir, jei reikia, pradėtas alternatyvus gydymas (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Atsargumo priemonės

Hipotenzija:

AKF inhibitoriai kraujo spaudimą gali sumažinti per daug. Sergantiems nekomplikuota hipertenzija simptominė hipotenzija nustatoma retai ir pasitaiko dažniau, jei pacientas netenka skysčių (gydant diuretikais, dietoje apribojus druską, po dializės, po viduriavimo ar vėmimo) arba pacientams, kurių pažengusios stadijos hipertenzija priklauso nuo renino (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Amlessa gydant pacientus, kuriems gresia simptominė hipotenzija, turi būti atidžiai stebimas kraujo spaudimas, inkstų funkcija ir kalio koncentracija serume.

Panašiai reikia elgtis gydant išemine širdies liga ar galvos smegenų kraujagyslių liga sergančiuosius, nes pernelyg žemas kraujo spaudimas jiems gali sukelti miokardo infarktą ar insultą.

Atsiradus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir, jei reikia, į veną suleisti 0,9 % natrio chlorido tirpalo. Laikinas kraujo spaudimo sumažėjimas nėra kontraindikacija tolesniam gydymui, dozės nekeičiamos, jei, atstačius tūrį, kraujo spaudimas pakilo.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė / hipertrofinė kardiomiopatija:

Pacientams, turintiems mitralinio vožtuvo stenozę ir apsunkintą nutekėjimą iš kairiojo skilvelio dėl aortos stenozės ar hipertrofinės kardiomiopatijos, perindoprilis turi būti skiriamas atsargiai, kaip ir kiti AKF inhibitoriai.

Inkstų funkcijos sutrikimas:

Inkstų funkcijai sutrikus (kai kreatinino klirensas < 60 ml/min) individualią dozę patartina titruoti kiekvienam komponentui atskirai (žr. 4.2 skyrių).

Kalio ir kreatinino koncentracijų stebėjimas sutrikus inkstų funkcijai yra įprastos medicininės praktikos dalis (žr. 4.8 skyrių).

AKF inhibitoriais gydant pacientus su abipuse ar vienpuse inkstų arterijų stenoze buvo pastebėtas laikinas šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas, kuris paprastai išnykdavo gydymą nutraukus. Tai ypač būdinga pacientams, turintiems inkstų nepakankamumą. Jei hipertenzijos priežastis yra inkstų kraujagyslių susiaurėjimas, išauga inkstų nepakankamumo ir grėsmingos hipotenzijos rizika. Šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume nors ir nežymiai bei laikinai padidėdavo ir kai kuriems hipertenzija be inkstų kraujagyslių patologijos sergantiems pacientams, jei gydymas perindopriliu būdavo papildytas diuretiku. Tai atsitinka dažniau esant inkstų pakenkimui.

Kepenų nepakankamumas:

Kartais pavartojus AKF inhibitorių išsivystydavo sindromas, kuris prasidėdavo cholestatine gelta, peraugdavo į žaibišką kepenų nekrozę ir (kartais) baigdavosi mirtimi. Šio sindromo mechanizmas yra nežinomas. Jei vartodamas AKF inhibitorius pacientas pagelsta, arba žymiai padidėja jo kepenų fermentų koncentracija, gydymą AKF inhibitoriais reikia nutraukti, o pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Rasė:

Juodaodžiams AKF inhibitoriai angioedemą sukelia dažniau nei kitiems. Perindoprilis, kaip ir kiti AKF inhibitoriai, juodaodžiams kraujo spaudimą gali mažinti ne taip veiksmingai kaip kitiems, galbūt todėl, kad maža renino koncentracija hipertenzija sergančių juodaodžių serume nustatoma dažniau.

Kosulys:

Pastebėta, kad vartojant AKF inhibitorius, atsiranda kosulys. Šis kosulys neproduktyvus, atkaklus, nutraukus gydymą praeina. Atliekant kosulio diferencinę diagnostiką reikia atsižvelgti į AKF inhibitorių sukeltą kosulį.

Chirurginės operacijos/Anestezija:

Jei pacientui anestezija sukeliama medžiagomis, kurios mažina kraujo spaudimą, perindoprilio ir amlodipino derinys gali neleisti susidaryti kompensacinei angiotenzino II koncentracijai. Gydymą reikia nutraukti vieną dieną prieš operaciją. Jei manoma, kad operacijos metu hipotenzija atsirado dėl šios priežasties, ją galima kompensuoti suleidus daugiau skysčių.

Hiperkalemija:

Gydant AKF inhibitoriais, tame tarpe perindopriliu, kai kuriems pacientams buvo nustatyta padidėjusi kalio koncentracija serume. Hiperkalemijos riziką didina šios aplinkybės: inkstų funkcijos sutrikimas ar nepakankamumas, vyresnis amžius (> 70 metų), cukrinis diabetas, dehidratacija, ūmus širdies nepakankamumas, metabolinė acidozė, kalį tausojančių diuretikų vartojimas (pavyzdžiui, spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų ar kalio turinčių druskos pakaitalų vartojimas; taip pat kitų vaistų, didinančių kalio koncentraciją (pavyzdžiui, heparino) vartojimas. Kalio papildų, kalį tausojančių diuretikų ar kalio turinčių druskos pakaitalų vartojimas, ypač jei inkstų funkcija sutrikusi, gali žymiai padidinti kalio koncentraciją serume. Hiperkalemija gali sukelti grėsmingas, kartais mirtinas aritmijas. Tačiau, jei perindoprilio ir bet kurios iš išvardintų medžiagų vartojimas tuo pačiu metu laikomas tinkamu, kalio koncentraciją serume būtina dažnai tikrinti (žr. 4.5 skyrių).

Diabetas:

Gydymą peroraliniais priešdiabetiniais vaistais arba insulinu derinant su gydymu AKF inhibitoriais, pirmąjį mėnesį turi būti atidžiai stebima glikemija (žr. 4.5 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Susiję su amlodipinu:

Perspėjimai

Kepenų funkcijos sutrikimai:

Kepenų funkcijai sutrikus, amlodipino, kaip ir kitų kalcio antagonistų, pusinės eliminacijos laikas pailgėja. Todėl vaistą tokiems pacientams reikia skirti atsargiai, atidžiai stebint kepenų fermentų koncentraciją.

Širdies nepakankamumas:

Širdies nepakankamumą turinčius pacientus gydyti reikia atsargiai.

Ilgalaikiame placebo kontroliuojamame amlodipino tyrime nustatyta, kad neišeminės kilmės ryškų širdies nepakankamumą (III ir IV NYHA klasė) turintiems pacientams amlodipinas dažniau sukeldavo plaučių edemą, nors, lyginant su placebo, širdies nepakankamumo nepablogindavo (žr. 5.1 skyrių).

Susiję su Amlessa

Atsargumo priemonės

Sąveika

Nerekomenduojama kartu su Amlessa skirti ličio, kalio tausojančių diuretikų ar kalio papildų, taip pat ir dantroleno (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Susijusi su perindopriliu

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Nerekomenduojama vartoti kartu su

Kalį tausojančiais diuretikais, kalio papildais ar kalio turinčiais valgomosios druskos pakaitalais:

AKF inhibitorai stabdo diuretikų sukeliamą kalio šalinimą. Kalį tausojantys diuretikai, pavyzdžiui, spironolaktonas, triamterenas arba amiloridas, kalio papildai ar kalio turintys valgomosios druskos pakaitalai gali žymiai padidinti kalio koncentraciją serume, todėl nerekomenduojami (žr. 4.4 skyrių). Jei šių preparatų reikia dėl nustatytos hipokalemijos, jie turi būti vartojami atsargiai, dažnai tikrinant kalio koncentraciją serume.

Litis:

Vartojant kartu su AKF inhibitoriais, ličio koncentracija periodiškai padidėdavo ir sukeldavo sunkų neurotoksiškumą. Perindoprilio derinimas su ličiu nerekomeduojamas. Jei derinti vis dėlto tenka, patariama atidžiai stebėti ličio koncentraciją (žr. 4.4 skyrių).

Estramustinas:

Padidėja nepageidaujamo poveikio – angioneurotinės edemos (angioedemos)– rizika.

Vartojimas kartu, kai reikia ypatingos priežiūros:

Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ir aspirinas ≥ 3 g/parą:

Kartu su AKF inhibitoriais paskyrus nesteroidinį priešuždegiminį vaistą gali pablogėti inkstų darbas (imtinai iki ūmaus inkstų nepakankamumo) ir padidėti kalio koncentracija serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija buvo prasta. Šis derinys turi būti skiriamas atsargiai, ypač vyresniame amžiuje. Pacientai turi pakankamai vartoti skysčių, o inkstų funkcija turi būti ištirta tokio gydymo pradžioje ir laikas nuo laiko tikrinama.

Priešdiabetiniai vaistai (insulinas, hipoglikeminiai sulfonamidai):

Paskyrus AKF inhibitorius insulinu ar hipoglikeminiais sulfonamidais gydomiems diabetikams gali sustiprėti hipoglikeminis poveikis. Hipoglikeminiai priepuoliai pasitaiko labai retai (turbūt dėl pagerėjusios gliukozės tolerancijos ir sumažėjusio insulino poreikio).

Vartojimas kartu, į kurį reikia atkreipti dėmesį:

Diuretikai:

Diuretikais gydomus pacientus, ypač tuos, kurie neteko druskų ar skysčių, pradėjus gydyti dar ir AKF inhibitoriais, kraujo spaudimas gali sumažėti per daug. Pradedant gydyti mažomis ar didėjančiomis perindoprilio dozėmis, hipotenzinio poveikio galimybę galima sumažinti nutraukiant diuretiko vartojimą, pavartojus daugiau skysčių ar druskų.

Simpatomimetikai:

Simpatomimetikai gali sumažinti AKF inhibitorių priešhipertenzinį poveikį.

Auksas:

Injekuojamą auksą (natrio aurotiomalatą) skiriant kartu su AKF inhibitoriais (tame tarpe ir perindopriliu) retai gali pasireikšti nitritoidinės reakcijos (veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Susiję su amlodipinu

Nerekomenduojama vartoti kartu su:

Dantroleno infuzija: bandomiesiems gyvuliukams verapamilį paskyrus kartu su intraveniniu dantrolenu buvo pastebėtos letalinės skilvelių fibriliacijos. Todėl amlodipino ir dantroleno derinio reikia nevartoti.

Vartojimas kartu, kai reikia ypatingos priežiūros: 

CYP3A4 inhibitoriai:

Jauniems pacientams paskyrus CYP3A4 inhibitorių eritromiciną, o vyresnio amžiaus – diltiazemą, amlodipino koncentracija išaugo atitinkamai 22% ir 50 %. Tačiau klinikinė šio fakto reikšmė neaiški. Negalima atmesti galimybės, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (pavyzdžiui, ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras) gali padidinti amlodipino koncentraciją dar labiau nei diltiazemas. Kartu su CYP3A4 inhibitoriais amlodipinas turi būti vartojamas atsargiai. Tačiau apie su tokia sąveika susijusį nepageidaujamą poveikį nepranešta.

CYP3A4 induktoriai:

Kaip CYP3A4 induktoriai veikia amlodipiną duomenų nėra. CYP3A4 induktorius (pzv., rifampiciną, jonažolės preparatus) vartojant kartu su amlodipinu, pastarojo koncentracija serume gali sumažėti. Kartu su CYP3A4 induktoriais amlodipinas turi būti vartojamas atsargiai.

Klinikiniai vaistų sąveikos tyrimai rodo, kad greipfrutų sultys, cimetidinas, aliuminio ir magnio hidroksidai (antacidai) bei sildenafilis amlodipino farmakokinetikos neveikia.

Vartojimas kartu, į kurį reikia atkreipti dėmesį:

Beta-blokatoriai, vartojami širdies nepakankamumui gydyti (bisoprololis, karvedilolis, metoprololis):

Hipotenzijos rizika, širdies nepakankamumo padidėjimas – latentinis ar nekontroliuojamas (dėl sustiprėjusio neigiamo inotropinio poveikio). Be to, beta-blokatoriai gali susilpninti simpatinį refleksą, atsirandantį dėl hemodinaminio aido.

Kiti deriniai:

Amlodipinas yra saugiai vartojamas su tiazidiniais diuretikais, beta-blokatoriais, AKF inhibitoriais, ilgo veikimo nitratais, nitroglicerinu (po liežuviu), digoksinu, varfarinu, atorvastatinu, sildenafiliu, vaistais nuo skrandžio rūgštingumo (aliuminio hidroksido geliu, magnio hidroksidu, simetikonu), cimetidinu, nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistais, antibiotikais ir peroraliniais hipoglikeminiais vaistais.

Kai kurių vaistų specifiniai tyrimai parodė, kad amlodipino veikimas nesikeičia:

• Amlodipiną paskyrus su cimetidinu, pirmojo farmakokinetika nepasikeitė.
• Kartu paskyrus sildenafilį ir amlodipiną, vienas kitam netrukdė ir kito veiklos nepotencijavo.
• Greipfrutų sultys: 10 mg peroralinio amlodipino paskyrus su 240 ml greipfrutų sulčių 20-čiai sveikų savanorių nustatyta, kad amlodipino farmakokinetika nepasikeitė.

Be to, tam tikri tyrimai, atlikti su keliais vaistais parodė, kad amlodipinas neveikia jų farmakokinetinių parametrų:

• atorvastatinas: daug kartų 10 mg amlodipino skiriant kartus su 80 mg atorvastatino, pastarojo pusiausvyrinė farmakokinetika žymiau nesikeitė.
• digoksinas: sveikiems savanoriams amlodipiną skiriant kartu su digoksinu, nesikeitė nei pastarojo koncentracija serume, nei klirensas.
• varfarinas: sveikiems savanoriams vyrams amlodipiną skiriant kartu su varfarinu, pastarojo poveikis protrombino veikimo trukmei nesikeitė.
• ciklosporinas: farmakokinetiniai tyrimai su ciklosporinu parodė, kad amlodipinas žymiau nekeičia ciklosporino farmakokinetikos.

Vartojimas kartu, kai reikia ypatingos priežiūros:

Baklofenas potencijuoja amlodipino priešhipertenzinį poveikį. Reikia stebėti kraujo spaudimą ir inkstų funkciją, esant reikalui koreguoti priešhipertenzinio vaisto dozę.

Vartojimas kartu, į kurį reikia atkreipti dėmesį:

• Priešhipertenzinius vaistus (tokius kaip beta‑blokatoriai) ir vazodiliatatorius vartojant kartu su perindopriliu ir amlodipinu gali sustiprėti jų hipotenzinis poveikis.
• Vartojant kartu su nitroglicerinu ir kitais nitratais ar kitais vazodilatatoriais gali dar labiau mažinti kraujo spaudimas, todėl į tai reikia atkreipti dėmesį.
• Kortikosteroidai, tetrakosaktidai: priešhipertenzinis poveikis susilpnėja (kortikosteroidai sulaiko druskas ir vandenį).
• Alfa-blokatoriai (prazozinas, alfuzozinas, doksazozinas, tamsulozinas, terazozinas): priešhipertenzinis poveikis sustiprėja, o ortostatinės hipotenzijos pavojus išauga.
• Amifostinas gali potencijuoti amlodipino priešhipertenzinį poveikį.

Tricikliniai antidepresantai/antipsichotikai/anestetikai: priešhipertenzinis poveikis sustiprėja, o ortostatinės hipotenzijos pavojus padidėja.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Susiję su perindopriliu

Pirmojo nėštumo trimestro metu vartoti AKF inhibitorius nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu vartoti AKF inhibitorius kontraindikuojama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Iš epidemiologinių duomenų, susijusių su teratogenezės rizika pirmajame nėštumo trimestre vartojant AKF inhibitorius, jokių išvadų padaryti nepavyko; tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Pacientėms, kurios planuoja pastoti, turi būti paskirtas alternatyvus priešhipertenzinis gydymas, kurio saugumas nėštumo metu nustatytas, nebent tolimesnis gydymas AKF inhibitoriais laikomas labai svarbiu. Kai tik nustatomas nėštumas, gydymas AKF inhibitoriais tuoj pat turi būti nutrauktas ir, jei reikia, paskirtas alternatyvus gydymas.

Žinoma, kad AKF inhibitorių vartojimas antrame ir trečiame trimestre gali toksiškai paveikti vaisių (pakenkti inkstų funkcijai, sukelti oligohidramnioną, sulėtinti kaukolės kaulėjimą) ir naujagimį (sukelti inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Jei antrame nėštumo trimestre AKF inhibitorių nebuvo išvengta, patariama ultragarsu patikrinti inkstų funkciją ir kaukolės būklę. Naujagimiai, kurių motinos vartojo AKF inhibitorius, turi būti atidžiai stebimi dėl hipotenzijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Susiję su amlodipinu

Amlodipino saugumas nėštumo metu nėra įvertintas.

Reprodukciniuose tyrimuose su žiurkėmis, skiriant dozes, 50 kartų viršijančias žmogui maksimaliai rekomenduojamas, toksiškumas nepastebėtas, išskyrus ilgesnę nėštumo ir gimdymo trukmę.

Vartojimas nėštumo metu rekomenduojamas tik tada, jei saugesnės alternatyvos nėra ir pati liga kelia didesnę grėsmę motinai ir vaisiui, nei gydymas.

Susiję su Amlessa

Pirmojo nėštumo trimestro metu Amlessa nerekomenduojama. Kai nėštumas planuojamas ar jo buvimas jau patvirtintas, alternatyvus gydymas turi būti paskirtas kaip galima greičiau.

Antrojo ir trečiojo trimestro metu Amlessa kontraindikuotina.

Jei Amlessa buvo gydoma antrojo ar trečiojo nėštumo trimestro metu, rekomenduojamas ultragarsinis inkstų funkcijos ir kaukolės ištyrimas.

Naujagimiai, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorius, turi būti atidžiai stebimi dėl hipotenzijos, oligurijos ir hiperkalemijos.

Žindymas

Susiję su perindopriliu

Kadangi žinių apie Amlessa vartojimą žindymo metu nėra, šis vaistas nerekomenduojamas ir pirmenybė teikiama alternatyviam gydymui, kurio saugumas žinomas, ypač žindant ką tik gimusį ar neišnešiotą naujagimį.

Susiję su amlodipinu

Nežinoma ar amlodipinas išskiriamas kartu su pienu. Spręsti ar tęsti/nutraukti žindymą arba tęsti/nutraukti gydymą amlodipinu reikia atsižvelgiant į žindymo naudą naujagimiui ir gydymo amlodipinu naudą motinai.

Susiję su Amlessa

Klinikinio patyrimo vartojant perindoprilį ar amlodipiną (atskirai ar kartu) žindymo metu nėra. Todėl krūtimi maitinančiai motinai gydymas Amlessa nerekomenduojamas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Amlessa poveikis sugebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus klinikiniuose tyrimuose neištirtas. Vairuojant ar valdant mechanizmus turi būti atsižvelgta į tai, kad kartais gali pasireikšti nuovargis ar svaigulys.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant perindopriliu ir amlodipinu (kiekvienu atskirai) buvo pastebėtas žemiau išvardintas nepageidaujamas poveikis, kuris sugrupuotas pagal sistemas naudojant MedDRA klasifikaciją. Poveikio pasireiškimo dažnumas vertinamas taip: 

• Labai dažnai (≥1/10)
• Dažnai (≥1/100 to <1/10)
• Nedažnai (≥1/1,000 to <1/100)
• Retai (≥1/10,000 to <1/1,000)
• Labai retai (<1/10,000)
• Nežinoma (naudojant turimus duomenis neįmanoma įvertinti)

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamo poveikio dažnumas pateikiamas mažėjimo tvarka. 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apie Amlessa perdozavimą duomenų nėra.

Susiję su amlodipinu

Simptomai

Turimi duomenys leidžia spėti, kad žymus perdozavimas gali sukelti perteklinį periferinių kraujagyslių išsiplėtimą ir galimai refleksinę tachikardiją. Buvo pranešimų apie pastebimą ir galbūt ilgai trunkančią hipotenziją iki mirtino šoko imtinai.

Gydymas

Dėl amlodipino perdozavimo atsiradus kliniškai reikšmingai hipotenzijai reikia pakelti galūnes, dažnai vertinti širdies veiklą ir kvėpavimo darbą, atkreipti dėmesį į cirkuliuojančio skysčio tūrį bei šlapinimąsi.

Vazokonstriktoriai, jei nėra kontraindikacijų jų panaudojimui, gali atstatyti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį. Į veną suleistas kalcio gliukonatas gali būti naudingas sumažinant kalcio kanalų blokados pasekmes.

Tam tikrais atvejais gali būti naudinga išplauti skrandį. Pastebėta, kad sveikiems savanoriams pavartojus aktyvuotos anglies praėjus dviem valandoms nuo 10 mg amlodipino išgėrimo, jo absorbcija sulėtėjo. Kadangi didelė amlodipino dalis būna sujungta su baltymais, nepanašu, kad dializė duotų naudos.

Apie perindoprilio perdozavimą duomenų yra nedaug. Perdozavus AKF inhibitorių gali atsirasti hipotenzija, hemodinaminis šokas, elektrolitų sutrikimai, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, širdies plakimas, bradikardija, svaigulys, nerimas ir kosulys.

Perdozavimą patartina gydyti fiziologinio tirpalo infuzija. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti šoko pozicijoje. Esant reikalui galima gydyti angiotenzino II infuzija ir/arba suleidžiant katecholaminus į veną. Iš sisteminės kraujotakos perindoprilį galima pašalinti hemodializuojant (žr. 4.4 skyrių). Jei bradikardija nepasiduoda kitokiam gydymui, indikuotina širdies stimuliacija. Nuolat turi būti stebimi gyvybiniai požymiai, elektrolitų ir kreatinino koncentracija serume.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė: AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai, ATC kodas: C09BB04.

Perindoprilis

Perindoprilis yra fermento, konvertuojančio angiotenziną I į angiotenziną II, inhibitorius (Angiotenziną Konvertuojantis Fermentas - AKF). Konvertuojantis fermentas, arba kinazė, yra egzopeptidazė, kuri angiotenziną I konvertuoja į angiotenziną II (vazokonstriktorių), o taip pat kraujagysles plečiantį bradikininą paverčia neaktyviu heptapeptidu. AKF slopinimas sumažina angiotenzino II koncentraciją serume, todėl padidėja serume esančio renino aktyvumas (slopinant renino išskyrimo neigiamą grįžtamąjį ryšį) ir sumažėja aldosterono sekrecija. Kadangi AKF inaktyvuoja bradikininą, AKF slopinimas padidina vietinės ir kraujyje esančios kalikreino-kinino sistemos aktyvumą (taigi, ir prostaglandino sistemos aktyvumą). Gali būti, kad šis mechanizmas stiprina AKF inhibitorių kraujo spaudimą mažinantį poveikį ir, iš dalies, sukelia tam tikrą pašalinį poveikį (pavyzdžiui, kosulį). Perindoprilis veikia per savo aktyvų metabolitą, perindoprilatą. Kiti metabolitai in vitro AKF neslopina.

Hipertenzija:

Perindoprilis veikia bet kokio laipsnio hipertenziją (lengvą, vidutinę, sunkią); mažina sistolinį ir diastolinį spaudimą tiek gulint, tiek stovint.

Perindoprilis mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą taip sumažindamas kraujo spaudimą. Kraujo tėkmė periferinėse kraujagyslėse padidėja, nors širdies susitraukimų dažnis lieka nepakitęs.

Paprastai pagerėja kraujotaka inkstuose, nors glomerulų filtracijos greitis nesikeičia. Priešhipertenzinis veikimas būna didžiausias praėjus 4-6 valandoms po vienkartinės dozės ir išsilaiko mažiausiai 24 valandas: veikimas dozavimo laikotarpio pabaigoje sudaro apie 87‑100% maksimalaus veikimo.

Kraujo spaudimas sumažėja greitai. Jei pacientui gydymas tinka, kraujospūdis normalizuojasi per mėnesį ir toks išlieka be tachifilaksijos požymių.

Nutraukus gydymą, atgalinio poveikio nebūna.

Perindoprilis mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Perindoprilio vazodiliatacinis poveikis žmogaus organizmui patvirtintas klinikiniuose tyrimuose. Perindoprilis pagerina didžiųjų kraujagyslių elastingumą ir sumažina mažų kraujagyslių sienelės vidurinio sluoksnio ir spindžio santykį.

Stabili krūtinės angina:

Klinikinis tyrimas EUROPA buvo multicentrinis, tarptautinis, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas placebo ir truko 4 metus.

12218 vyresnių nei 18 metų pacientų buvo atsitiktinai paskirstyti į dvi grupes: 6110 buvo gydomi 8 mg perindoprilio tert-butilaminu, o 6108 – placebu.

Tiriamųjų grupėse buvo sergančių krūtinės angina, bet nebuvo turinčių širdies nepakankamumą. Bendrai paėmus, 90% pacientų buvo persirgę miokardo infarktu ir/arba buvo revaskuliarizuoti. Dauguma pacientų tiriamąjį vaistą vartojo šalia įprastinio gydymo, tame tarpe trombocitų agregaciją slopinančių vaistų, lipidų koncentraciją mažinančių vaistų ir beta-blokatorių.

Pagrindiniu veiksmingumo kriterijumi buvo mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų, neletalus miokardo infarktas ir/arba sėkmingai atstatytas širdies sustojimas. Gydant 8 mg perindoprilio tert-butilaminu kartą per parą, šiuo kriterijumi aprašytų būklių bendrai paėmus reikšmingai sumažėjo - 1.9% (santykinė rizika sumažėjo 20%, 95%CI [9.4; 28.6] ‑ p<0.001).

Persirgusiųjų miokardo infarktu ir/arba gydytų revaskuliarizacija tarpe, kriterijumi aprašytų būklių sumažėjo 2.2%, o tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] ‑ p<0.001), palyginus su placebo. 

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Amlodipinas

Amlodipinas yra kalcio antagonistas, jis slopina kalcio jonų patekimą į širdies ir kraujagyslių sienelių lygiuosius raumenis. Priešhipertenzinio veikimo mechanizmas pagrįstas tiesioginiu atpalaiduojančiu poveikiu kraujagyslių lygiesiems raumenims. Tikslus mechanizmas kaip amlodipinas palengvina krūtinės anginą nėra žinomas, bet priklauso nuo šių dviejų veiksnių:

1. Amlodipinas išplečia periferines arterioles taip sumažindamas bendrą periferinį pasipriešinimą (pokrūvį) širdies darbui. Toks krūvio širdžiai sumažinimas leidžia suvartoti mažiau energijos ir deguonies.
2. Amlodipinas taip pat galbūt išplečia pagrindines vainikines kraujagysles ir jų arterioles. Tokiu būdu Prinzmetal’o anginos atveju į miokardą patenka daugiau deguonies. Skiriant kartą per parą hipertenzija sergančiųjų kraujo spaudimas (tiek gulint, tiek stovint) kliniškai reikšmingai sumažėja 24 valandoms.

Sergant krūtinės angina, amlodipinas prailgina fizinių pratimų trukmę, laikotarpį iki anginos pasireiškimo ir laikotarpį, per kurį ST segmentas nusileidžia vieną milimetrą. Amlodipinas sumažina anginos priepuolių dažnumą ir glicerino nitrato vartojimą.

Vartojimas esant širdies nepakankamumui

Hemodinaminiai tyrimai ir kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kuriuose II-IV NYHA klasės pacientams buvo skiriami fiziniai pratimai parodė, kad amlodipinas nepablogina pacientų būklės, kuri vertinama pagal toleranciją fiziniam krūviui, kairiojo skilvelio išmetimo frakciją bei klinikinius požymius ir simptomus.

PRAISE – placebo kontroliuojamas tyrimas, kuriame III-IV NYHA klasių širdies nepakankamumu sergantys pacientai buvo gydomi digoksinu, diuretikais ir AKF inhibitoriais, parodė, kad amlodipinas nepadidino mirties rizikos ar bendrai paėmus mirtingumo nuo ir sergamumo širdies nepakankamumu.

Toliau ilgą laiką stebint pacientus iš PRAISE tyrimo (PRAISE 2), kuriems nebuvo išeminės ligos požymių ir kuriems AKF inhibitorių, digitalio ir diuretikų dozavimas nesikeitė, amlodipinas neturėjo įtakos bendram mirtingumui ar mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Tame pačiame tyrime amlodipino grupėje plaučių edemos dažnumas buvo didesnis, nors, lyginant su placebo, širdies nepakankamumo pablogėjimo atvejų nebuvo daugiau.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Perindoprilio ir amlodipino absorbcijos greitis ir mastas vartojant Amlessa tabletes reikšmingai nesiskyrė nuo šių medžiagų absorbcijos greičio ir masto vartojant atskiras tabletines formuluotes.

Perindoprilis

Pavartojus peroraliai perindoprilio absorbcija būna greita, pikinė koncentracija pasiekiama per vieną valandą. Perindoprilio pusinės eliminacijos laikotarpis lygus vienai valandai.

Perindoprilis yra provaistas. 27 % išgerto perindoprilio pasiekia kraujotaką kaip aktyvus metabolitas perindoprilatas. Be perindoprilato, perindoprilis skyla į dar penkis metabolitus, bet jie visi neaktyvūs. Perindoprilato pikinė koncentracija serume pasiekiama per 3-4 valandas.

Kadangi maistas sulėtina perindoprilio virtimą perindoprilatu, taigi, bioprieinamumą, perindoprilio argininas turi būti geriamas kartą per parą, ryte prieš valgį.

Nustatyta, kad tarp perindoprilio dozės ir ploto po koncentracijos serume kreive yra linijinė priklausomybė. 

Nesujungto perindoprilato pasiskirstymo tūris maždaug lygus 0.2 l/kg. Prie serumo baltymų, daugiausia prie angiotenziną konvertuojančio fermento, jungiasi 20% perindoprilato ir ši proporcija priklauso nuo perindoprilato koncentracijos. Perindoprilatas šalinamas su šlapimu, nesujungtos frakcijos galutinis pusinės eliminacijos laikas yra apie 17 valandų, todėl pusiausvyrinė būklė pasiekiama per keturias dienas.

Perindoprilatas lėčiau šalinamas vyresniame amžiuje ir sergant širdies ar inkstų nepakankamumu (žr. 4.2 skyrių). Todėl stebint pacientą reikia dažnai tikrinti kreatinino ir kalio koncentraciją serume.

Dializuojant perindoprilato klirensas siekia 70 ml/min.

Perindoprilio kinetika sergant ciroze yra kitokia: provaisto klirensas kepenyse sumažėja perpus. Tačiau pagaminto perindoprilato kiekis nesikeičia, todėl dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Amlodipinas

Išgėrus terapinę dozę, amlodipinas lengvai absorbuojamas, pikinė serumo koncentracija pasiekiama per 6-12 valandų. Absoliutus bioprieinamumas būna nuo 64 iki 80%. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. Maistas bioprieinamumui įtakos neturi. In vitro tyrimuose nustatyta, kad maždaug 97.5% cirkuliuojančio amlodipino yra sujungtas su serumo baltymais.

Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 35‑50 valandos, tad dozavimas kartą per parą yra pagrįstas.

Amlodipinas kepenyse metabolizuojamas į neaktyvius metabolitus. Apie 60% paskirtos dozės išskiriama su šlapimu, 10% - nepakitusio.

Vartojimas vyresniame amžiuje: Laikotarpis iki pikinės koncentracijos serume jaunesnio ir vyresnio amžiaus pacientams yra panašus. Vyresniame amžiuje amlodipino klirensas mažėja, todėl auga plotas po koncentracijos kreive ir ilgėja pusinės eliminacijos laikas. Rekomenduojamas dozavimas vyresniame amžiuje yra toks pat, tačiau didinti dozę reikia atsargiai.

Vartojimas esant inkstų nepakankamumui: žr. 4.2 skyrių.

Vartojimas esant kepenų funkcijos sutrikimui: kaip ir visų kalcio antagonistų, amlodipino pusinės eliminacijos laikas pablogėjus kepenų veiklai pailgėja.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Perindoprilis

Ilgalaikio peroralinio toksiškumo tyrimuose (su žiurkėmis ir beždžionėmis), organas – taikinys yra inkstai. Pažeidimas būna grįžtamas.

Nei in vitro, nei in vivo tyrimuose mutageniškumas nenustatytas. 

Reprodukcinio toksiškumo tyrimuose (su žiurkėmis, pelėmis, triušiais ir beždžionėmis) embriotoksiškumo ar teratogeniškumo požymių nepastebėta. Tačiau angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, kaip klasė, sukelia nepageidaujamą poveikį vėlyvam vaisiaus vystymuisi, dėl kurio graužiko ar triušio vaisius gali žūti ar apsigimti: padidėja perinatalinis ir postnatalinis mirtingumas, pažeidžiami inkstai.

Ilgalaikiuose tyrimuose su žiurkėmis ir pelėmis karcinogeniškumo nepastebėta.

Amlodipinas

Toksikologiniai tyrimai su gyvuliukais neatskleidė rizikos žmogui farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, karcinogeniškumo, vaisingumo ir pakartotinių dozių tyrimų požiūriu. Reprodukcinio toksiškumo tyrimuose su žiurkėmis nustatytas nėštumo trukmės ir perinatalinio bei postnatalinio mirtingumo padidėjimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio-vandenilio karbonatas

Pregelifikuotas krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Lizdinė plokštelė (OPA/Al/PVC/Al): 28, 30, 50, 60, 90 ir 100 tablečių dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.