Avixar

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Avixar 100 mg kramtomosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje kramtomojoje tabletėje yra 100 mg sildenafilio susidariusio in situ iš 140,48 mg sildenafilio citrato.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: 8,60 mg aspartamo (E 951), 281,83 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kramtomoji tabletė.

100 mg: balta, trikampio formos, kraštinės ilgis 11,8 mm, abipus išgaubta, su įspaudu „100“ vienoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Avixar skirtas suaugusiųjų vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo, kai vyras negali pasiekti ar išlaikyti varpos erekcijos, būtinos visaverčiam lytiniam aktui atlikti, gydyti.

Kad Avixar būtų veiksmingas, būtina seksualinė stimuliacija.

4.2  Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimas

Suaugusiesiems pacientams:

Rekomenduojama dozė yra 50 mg. Prireikus ji geriama likus maždaug valandai iki lytinio akto. Prieš nuryjant, tabletę reikia sukramtyti.

Atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą, dozę galima padidinti iki 100 mg arba sumažinti iki 25 mg. Didžiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg. Didžiausias rekomenduojamas vartojimo dažnis yra vieną kartą per parą. Avixar tabletę išgėrus valgant, poveikis gali pasireikšti vėliau, nei išgėrus nevalgius (žr. 5.2 skyrių).

Specialiosios populiacijos

Senyviems pacientams

Senyviems (65 metų ir vyresniems) pacientams dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min.), tinka dozavimo rekomendacijos, pateiktos poskyryje „Suaugusiesiems pacientams“.

Kadangi pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), organizme sildenafilio klirensas yra sumažėjęs, todėl pradžioje jiems reikia gerti 25 mg dozę. Atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą, jeigu reikia, dozę galima didinti palaipsniui nuo 50 mg iki 100 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kadangi pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi (pvz., dėl cirozės) organizme sildenafilio klirensas yra mažesnis, todėl pradžioje jiems reikia gerti 25 mg dozę. Atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą, jeigu reikia, dozę galima didinti palaipsniui nuo 50 mg iki 100 mg.

Vaikų populiacija

Avixar neskirtas vartoti jaunesniems kaip 18 metų asmenims.

Vartojimas pacientams, kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų

Pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių, išskyrus ritonavirą, kurio kartu su sildenafiliu vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių), pradžioje patartina gerti 25 mg dozę (žr. 4.5 skyrių).

Siekiant iki minimumo sumažinti ortostatinės hipotenzijos pasireiškimo galimybę alfa adrenoreceptoriųs vartojantiems pacientams, prieš pradedant gydyti sildenafiliu, reikia stabilizuoti gydymą alfa adrenoblokatoriais. Be to, gydyti reikia pradėti 25 mg sildenafilio doze (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Dėl žinomo poveikio azoto oksido arba ciklinio guanozinmonofosfato (cGMF) reakcijų grandinei (žr. 5.1 skyrių) sildenafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį, todėl azoto oksido donorų (pvz., amilnitrito) arba nitratų bet kokiu pavidalu kartu su sildenafiliu vartoti draudžiama.

Vaistinių preparatų nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, tarp jų sildenafilio, negalima vartoti vyrams, kuriems nepatariamas lytinis aktyvumas (pvz., sergantiesiems sunkiomis širdies ligomis, tokiomis kaip nestabilioji krūtinės angina ar sunkus širdies nepakankamumas).

Avixar draudžiama vartoti pacientams, kurie apako viena akimi dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy - NAION), nepaisant to, ar šis epizodas buvo, ar nebuvo susijęs su ankstesne fosfodiesterazės FDE5 inhibitorių ekspozicija (žr. 4.4 skyrių).

Sildenafilio saugumas netirtas šių pogrupių pacientams: sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, hipotenzija (kraujospūdis <90/50 mm Hg), neseniai patyrusiems smegenų insultą ar miokardo infarktą, sergantiems paveldima degeneracine tinklainės liga, pavyzdžiui, pigmentiniu retinitu (kai kuriems iš pastarąja liga sergančių ligonių būna genetinis tinklainės fosfodiesterazės sutrikimas); todėl šiuos pacientus sildenafiliu gydyti draudžiama.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš nusprendžiant taikyti farmakologinį gydymą, reikia nustatyti (pacientą ištyrus ir susipažinus su jo ligos istorija) erekcijos sutrikimą ir galimas jo priežastis.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksniai

Prieš pradėdamas gydyti bet kokį erekcijos sutrikimą, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi yra su lytiniu aktyvumu susijusio širdies sutrikimo rizika. Sildenafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių). Prieš išrašydamas sildenafilio, gydytojas turi atidžiai įvertinti, ar jų pacientams, kuriems būdinga tam tikra būklė, dėl kraujagyslių išsiplėtimo nepasireikš nepalankus poveikis, ypač seksualinio aktyvumo metu. Kraujagyslių plečiamiesiems vaistiniams preparatams jautresni pacientai, kuriems yra kraujo ištekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija (pvz.: aortos stenozė, hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija) arba retas daugelio organų sistemų atrofijos sindromas, pasireiškiantis sunkiu autonominės kraujospūdžio kontrolės sutrikimu.

Avixar stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Sildenafiliu gydant po to, kai jis pateko į rinką, gauta pranešimų apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, tarp jų miokardo infarktą, nestabiliąją krūtinės anginą, staigią širdinę mirtį, skilvelinę aritmiją, kraujo išsiliejimą smegenyse, praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį, arterinę hipertenziją ir hipotenziją, kurie buvo laikinai susiję su Avixar vartojimu.

Dauguma, tačiau ne visi šių pacientų turėjo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių. Daugumas reiškinių pasireiškė lytinio akto metu ar netrukus po jo, keli − netrukus po Avixar pavartojimo, nesant seksualinio aktyvumo. Neįmanoma nustatyti, ar šie reiškiniai yra tiesiogiai susiję su minėtais ar kitais veiksniais.

Priapizmas

Pacientus, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz.: anguliacija, akytkūnio fibrozė arba Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz.: pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukemija), vaistiniais preparatais, vartojamais esant erekcijos funkcijos sutrikimui, įskaitant sildenafilį, reikia gydyti atsargiai.

Vartojimas su kitomis gydymo priemonėmis nuo erekcijos sutrikimo

Sildenafilio vartojimo saugumas ir veiksmingumas kartu su kitomis gydymo priemonėmis nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirti, todėl tokiu deriniu gydyti nerekomenduojama.

Poveikis regėjimui

Spontaniškai nustatyti regos sutrikimai ir, susiję su sildenafilio bei kitų FDE5 inhibitorių vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Spontaniškai ir stebėjimo tyrimo metu nustatyta ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatija,  kaip reta būklė, susijusi su sildenafilio bei kitų FDE5 inhibitorių vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Pacientus reikia įspėti, kad tuo atveju, jeigu pasireiškia bet koks staigus regos sutrikimas, jie turi Avixar vartojimą nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimas kartu su ritanoviru

Kartu su ritonaviru sildenafilio vartoti nepatariama (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su alfa adrenoblokatoriais

Alfa adrenoblokatorių vartojančius pacientus sildenafiliu reikia gydyti atsargiai, kadangi šių vaistinių preparatų derinimas kai kuriems jautriems asmenims gali sukelti simptominę hipotenziją (žr. 4.5 skyrių). Ji labiausiai tikėtina 4 valandų laikotarpiu po sildenafilio dozės pavartojimo. Kad iki minimumo sumažėtų ortostatinės hipotenzijos pasireiškimo galimybė, prieš pradedant gydyti sildenafiliu, alfa adrenoblokatorių vartojančių pacientų hemodinamika turi būti stabili. Gydyti reikia pradėti 25 mg sildenafilio doze (žr. 4.2 skyrių). Be to, gydytojas pacientui turi patarti, kaip elgtis, atsiradus ortostatinės hipotenzijos simptomų.

Poveikis kraujavimui 

Tyrimai su žmogaus trombocitais rodo, kad in vitro sildenafilis stiprina antiagregacinį natrio nitroprusido poveikį. Ar saugu sildenafilio vartoti vyrams, kuriems yra kraujavimo sutrikimų arba aktyvus pepsinis išopėjimas, informacijos nėra. Todėl jiems šio vaistinio preparato galima skirti tik atidžiai įvertinus gydymo naudos ir rizikos santykį.

Moterys

Avixar neskirtas vartoti moterims.

Avixar sudėtyje yra fenilalanino šaltinio aspartamo. Tai gali būti žalinga sergantiesiems fenilketonurija.

Avixar sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti vyrams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų įtaka sildenafilio poveikiui

Tyrimai in vitro

Daugiausia sildenafilį metabolizuoja citochromo P450 (CYP) 3A4 (svarbiausias metabolizmo būdas) ir 2C9 (mažai svarbus metabolizmo būdas) izofermentai. Vadinasi, šių izofermentų inhibitoriai gali mažinti sildenafilio klirensą.

Tyrimai in vivo

Populiacijos klinikinių tyrimų duomenų farmakokinetikos analizė rodo, kad kartu su CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ketokonazolu, eritromicinu, cimetidinu) vartojamo sildenafilio klirensas yra mažesnis.

Nors pacientams, sildenafilio vartojusiems kartu su CYP3A4 inhibitoriais, nepageidaujamų reiškinių dažniau nestebėta, tokius pacientus reikia pradėti gydyti 25 mg sildenafilio doze. 

ŽIV proteazės inhibitoriaus ritonaviro, kuris yra labai stiprus P450 inhibitorius, vartojančių (po 500 mg 2 kartus per parą) pacientų, vieną 100 mg sildenafilio dozę išgėrusių tuo metu, kai ritonaviro koncentracija tapo pusiausvyrinė, organizme sildenafilio C_max padidėjo 300% (4 kartus), AUC − 1000% (11 kartų). Praėjus 24 valandoms, sildenafilio koncentracija kraujo plazmoje vis dar buvo apie 200 ng/ml, tuo tarpu išgėrus vien sildenafilio, ji tokiu pačiu laikotarpiu būna maždaug 5 ng/ml. Tai atitinka stiprų ritonaviro poveikį daugeliui P450 substratų. Ritonaviro farmakokinetikai sildenafilis įtakos nedaro. Remiantis šiais farmakokinetikos tyrimų duomenimis, sildenafilio vartoti kartu su ritonaviru nepatariama (žr. 4.4 skyrių) ir bet kokiu atveju 48 valandų laikotarpiu jokiomis aplinkybėmis sildenafilio dozė neturi būti didesnė kaip 25 mg.

CYP3A4 slopinančio ŽIV proteazės inhibitoriaus sakvinaviro vartojančių (po 1200 mg 3 kartus per parą) pacientų, vieną 100 mg sildenafilio dozę išgėrusių tuo metu, kai sakvinaviro koncentracija tapo pusiausvyrinė, organizme sildenafilio C_max padidėjo 140%, AUC − 210%. Sakvinaviro farmakokinetikai sildenafilis įtakos nedarė (žr. 4.2 skyrių). Tikėtina, kad stipresnio poveikio CYP3A4 inhibitoriai ketokonazolas ir itrakonazolas gali daryti stipresnį poveikį.

Specifinio CYP3A4 inhibitoriaus eritromicino vartojančių (5 paras po 500 mg 2 kartus per parą) pacientų, vieną 100 mg sildenafilio dozę išgėrusių tuo metu, kai eritromicino koncentracija tapo pusiausvyrinė, organizme sisteminė sildenafilio ekspozicija (AUC) padidėjo 182%. Sveikiems savanoriams vyrams azitromicinas (vartojamas po 500 mg per parą 3 paras) poveikio sildenafilio AUC, C_max, t_max ir eliminacijos greičio konstantai arba sildenafilio ir jo svarbiausio kraujyje esančio metabolito pusinės eliminacijos laikui nedarė. Kartu su cimetidinu (800 mg), kuris yra citochromo P450 inhibitorius ir nespecifinis CYP3A4 inhibitorius, sildenafilio (50 mg) išgėrusių sveikų savanorių kraujo plazmoje sildenafilio koncentracija padidėjo 56%.

Greipfrutų sultys yra silpno poveikio CYP3A4, dalyvaujančio žarnų sienelėje vykstančiame metabolizme, inhibitorius, todėl jos gali vidutiniškai padidinti sildenafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Pavienės skrandžio rūgštingumą mažinančių (antacidinių) vaistinių preparatų (magnio hidroksido ar aliuminio hidroksido) dozės sildenafilio biologinio prieinamumo neveikia.

Nors specifinės sąveikos tyrimai atlikti ne su visais vaistiniais preparatais, tačiau populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad kartu vartojami CYP2C9 inhibitoriai (pvz.: tolbutamidas, varfarinas, fenitoinas), CYP2D6 inhibitoriai (pvz.: selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, tricikliai antidepresantai), tiazidiniai bei panašūs diuretikai, kilpiniai bei kalį sulaikantys diuretikai, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, kalcio kanalų blokatoriai, beta adrenoblokatoriai ar CYP450 metabolizmo induktoriai (pvz.: rifampicinas, barbitūratai) sildenafilio farmakokinetikos nekeičia.

Nikorandilis yra kalio kanalų aktyviklio ir nitrato hibridas. Dėl šio vaistinio preparato sudėtyje esančio nitrato galima sunki jo sąveika su sildenafiliu.

Sildenafilio įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui 

Tyrimai in vitro

Sildenafilis silpnai slopina citochromo P450 izofermentus 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4

(IC50 >150 mkmol). Įvertinus tai, kad pavartojus rekomenduojamą dozę didžiausia sildenafilio koncentracija kraujo plazmoje būna maždaug 1 mikromolis, mažai tikėtina kad Avixar galėtų keisti šių fermentų substratų klirensą.

Apie sildenafilio ir neselektyvaus poveikio fosfodiesterazės inhibitorių, pavyzdžiui, teofilino ar dipiridamolio, sąveiką duomenų nėra.

Tyrimai in vivo

Žinant sildenafilio poveikį azoto oksido ir cGMF reakcijų grandinei (žr. 5.1 skyrių), nustatyta, kad jis stiprina hipotenzinį nitratų poveikį; todėl sildenafilio vartoti kartu su azoto oksido donorais ar nitratais bet kokiu pavidalu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Nedaugeliui jautrių pacientų sildenafilio vartojimas kartu su alfa adrenoblokatoriais gali lemti simptominę hipotenziją. Ji labiausiai tikėtina 4 valandų laikotarpiu išgėrus sildenafilio dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Trijų specifinių vaistinių preparatų sąveikos tyrimų metu gerybine prostatos hiperplazija (GPH) sergantys pacientai, kurių būklę stabilizavo gydymas doksazosinu, kartu su alfa adrenoblokatoriumi doksazosinu (4 mg arba 8 mg) vartojo sildenafilio (25 mg, 50 mg ar 100 mg).

Nustatyta, kad tiriamųjų grupių pacientams papildomas vidutinis kraujospūdžio sumažėjimas gulint ant nugaros buvo atitinkamai 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg ir 8/4 mm Hg, stovint atitinkamai 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg ir 4/5 mm Hg. Pacientams, kurių būklė buvo stabilizuota gydymu doksazosinu, sildenafilio vartojant kartu su doksazosinu simptominė ortostatinė hipotenzija pasireiškė nedažnai. Jos metu buvo svaigulys ir apkvaitimas, bet ne alpulys.

Sildenafilio (50 mg) vartojant kartu su CYP2C9 metabolizuojamais vaistiniais preparatais tolbutamidu (250 mg) ar varfarinu (40 mg), reikšminga sąveika nepasireiškė.

Sildenafilis (50 mg) nestiprino acetilsalicilo rūgšties (150 mg) sukeliamo kraujavimo laiką ilginančio poveikio. 

Sildenafilis (50 mg) nestiprino alkoholio sukeliamo hipotenzinio poveikio sveikiems savanoriams, kurių kraujo plazmoje vidutinė didžiausia alkoholio koncentracija buvo 80 mg/dl.

Išvardytų antihipertenzinių vaistinių preparatų grupių: diuretikų, beta adrenoreceptorių blokatorių, AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių, antihipertenzinių vaistinių preparatų (kraujagysles plečiančių ir centrinio poveikio preparatų), adrenerginių neuronų blokatorių, kalcio kanalų blokatorių bei alfa adrenoblokatorių, nepageidaujamas poveikis sildenafilio vartojantiems pacientams nesiskyrė nuo poveikio pacientams, vartojantiems placebo. Specifinės sąveikos tyrimo metu arterine hipertenzija sergantiems pacientams, sildenafilio (100 mg) vartojusiems kartu su amlodipinu, papildomai sistolinis kraujospūdis gulint ant nugaros sumažėjo 8 mm Hg, diastolinis atitinkamai tokio tyrimo metu− 7 mm Hg. Šio papildomo kraujospūdžio sumažėjimo dydis buvo panašaus į stebėtą sveikiems savanoriams, vartojusiems vien sildenafilio (žr. 5.1 skyrių).

Sildenafilis (100 mg), poveikio ŽIV proteazės inhibitorių sakvinaviro ar ritonaviro, kurie yra CYP 3A4 substratai, farmakokinetikai tuo metu, kai jų koncentracija pusiausvyrinė, nedarė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims gydyti Avixar netinka.

Tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis ar krūtimi maitinančiomis moterimis nebuvo atlikta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu duodant enteriniu būdu sildenafilio žiurkėms ir triušiams jis reikšmingo nepageidaujamo poveikio nesukėlė.

Sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę sildenafilio 100 mg dozę, poveikis spermos judrumui ar morfologijai nebuvo nustatytas (žr. 5.1 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Kadangi klinikinių tyrimų metu sildenafilis sukėlė svaigulį ir regos pokyčius, todėl prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą pacientai turi suprasti, kaip jie į Avixar reaguoja.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Avixar saugumo duomenys gauti atlikus 67 placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 8691 pacientas, vaistinio preparato vartojęs rekomenduojama doze. Klinikinių tyrimų metu sildenafilio vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamo poveikio reakcijos buvo galvos skausmas, trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, dispepsija, regos sutrikimai, nosies užgulimas, svaigulys ir spalvinio matymo sutrikimas.

Nepageidaujamo poveikio reakcijos, pasireiškusios vaistinio preparato vartojant nusistovėjus rinkodarai, yra sukauptos per ilgesnį kaip 9 metų stebėjimo laikotarpį. Jų dažnio tiksliai nustatyti neįmanoma, kadangi rinkodaros teisės turėtojai pranešė ne apie visas nepageidaujamo poveikio reakcijas ir įtraukė jas į saugumo duomenų bazes.

Lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos

Gydymo požiūriu svarbios nepageidaujamos reakcijos, kurios klinikinių tyrimų metu sildenafilio vartojusiems pacientams pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo, išvardytos toliau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥ /100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000).

Be to, į lentelę įtrauktos gydymo požiūriu svarbios nepageidaujamos reakcijos pastebėtos gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, kurių dažnis apibūdinamas kaip nežinomas.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamo poveikio reakcijos išvardyto mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Gydymo požiūriu svarbios nepageidaujamo poveikio reakcijos, kurios kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu sildenafilio vartojusiems pacientams pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo, bei gydymo požiūriu svarbios nepageidaujamo poveikio reakcijos, kurios buvo pastebėtos vaistinio preparato stebėjimo rinkoje metu

* Ausų sutrikimai: staigus prikurtimas. Pranešama, kad vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką ir klinikinių tyrimų metu nedideliam skaičiui pacientų, vartojusių bet kokio FDE5 inhibitoriaus, įskaitant sildenafilį, pasireiškė staigus klausos susilpnėjimas arba prikurtimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ne didesnė kaip 800 mg sildenafilio dozė sveikiems savanoriams sukėlė panašias nepageidaujamo poveikio reakcijas kaip ir mažesnės dozės, tačiau jos pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnės. Didesnės negu 200 mg dozės nebuvo labiau veiksmingos, tačiau dažniau pasitaikė nepageidaujamo poveikio reakcijų (galvos skausmas, trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, svaigulys, dispepsija, nosies užgulimas, regos pokytis).

Perdozavus vaistinio preparato, taikomos, jei reikia, įprastinės palaikomojo gydymo priemonės. Kadangi sildenafilis gerai susijungia su kraujo plazmos baltymais ir su šlapimu nepašalinamas, nėra tikėtina, kad inkstų dializė greitintų jo klirensą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - urologiniai preparatai, vaistai vartojami esant erekcijos sutrikimams, ATC kodas − G04B E03.

Veikimo mechanizmas

Sildenafilis yra geriamasis vaistinis preparatas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti. Įprastinėmis sąlygomis, tai yra seksualinės stimuliacijos metu, jis atgaivina sutrikusią erekcijos funkciją, padidindamas kraujo pritekėjimą į varpą.

Fiziologinis varpos erekcijos mechanizmas susijęs su azoto oksido (NO) išsiskyrimu į varpos akytkūnius seksualinės stimuliacijos metu. Išsiskyręs azoto oksidas aktyvina fermentą guanilciklazę, didinančią ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) kiekį, kuris atpalaiduoja lygiuosius akytkūnių raumenis ir leidžia į juos įtekėti kraujui. 

Sildenafilis yra stiprus ir selektyvus akytkūniuose esančios cGMF specifinės 5-ojo tipo fosfodiesterazės (FDE5), ardančios cGMF, inhibitorius. Sildenafilio poveikis erekcijai yra periferinis. Izoliuoto žmogaus akytkūnio vaistinis preparatas tiesiogiai neatpalaiduoja, tačiau stipriai sustiprina NO sukeliamą atpalaiduojamąjį poveikį šiam audiniui. Kai NO ir cGMF reakcijų grandinė suaktyvinama, pavyzdžiui, seksualinės stimuliacijos metu, sildenafilis, slopindamas FDE5, padidina cGMF kiekį akytkūniuose. Taigi, norimam palankiam farmakologiniam sildenafilio poveikiui pasireikšti būtina seksualinė stimuliacija.

Farmakodinaminis poveikis 

Tyrimais in vitro nustatyta, kad sildenafilis selektyviai veikia erekcijos procese dalyvaujančią FDE5. FDE5 jis slopina daug stipriau negu kitas žinomas fosfodiesterazės. FDE5 sildenafilis veikia 10 kartų selektyviau negu FDE6, kuri dalyvauja tinklainėje šviesos perdavimo procese. Didžiausia rekomenduojama sildenafilio dozė FDE5 veikia 80 kartų selektyviau negu FDE1 ir 700 kartų selektyviau negu FDE2, FDE3, FDE4, FDE7, FDE8, FDE9, FDE10 ar FDE11. FDE5 vaistinis preparatas veikia 4000 kartų selektyviau negu FDE3, t. y. cAMF specifinę fosfodiesterazę, dalyvaujančią širdies raumens pajėgumo susitraukinėti reguliavime.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas 

Du klinikiniai tyrimai buvo specialiai skirti nustatyti laikotarpio, kurio metu po dozės pavartojimo sildenafilis galėtų sukelti erekciją, esant seksualinei stimuliacijai, trukmę. Varpos pletizmografijos (RigiScan) tyrimo, atlikto su vyrais, sildenafilio išgėrusiais nevalgius, metu tiems vyrams, kuriems pasireiškė 60% varpos sustandėjimas (pakankamas lytiniam aktui atlikti), vidutinis laikas iki erekcijos pradžios buvo 25 minutės (svyravimo ribos: 12-37 min.). Kito RigiScan tyrimo metu nustatyta, kad, esant seksualinei stimuliacijai, sildenafilis gebėjo erekciją sukelti 4-5 valandų laikotarpiu po dozės pavartojimo.

Sildenafilis sukelia silpną, trumpalaikį kraujospūdžio sumažėjimą, kuris dažniausiai nesukelia klinikinio poveikio. Išgėrus 100 mg sildenafilio, didžiausio sistolinio kraujospūdžio sumažėjimo gulint ant nugaros vidurkis buvo 8,4 mm Hg. Atitinkamas diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas gulint ant nugaros buvo 5,5 mm Hg. Šis kraujospūdžio sumažėjimas atitinka sildenafilio sukeliamą kraujagyslių išsiplėtimą, tikriausiai dėl cGMF kiekio padidėjimo lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse.

Sveikiems savanoriams vienkartinės ne didesnės kaip 100 mg sildenafilio išgertos dozės klinikai reikšmingų EKG pokyčių nesukėlė.

Vienos pavartotos per burną 100 mg sildenafilio dozės poveikio kraujotakai tyrimo, kuriame dalyvavo 14 vyrų, sergančių sunkia širdies vainikinių kraujagyslių liga (mažiausiai viena vainikinė arterija buvo susiaurėjusi daugiau kaip 70%), metu vidutinis sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ramybės metu buvo atitinkamai 7% ir 6%, palyginti su baziniu. Vidutinis sistolinis kraujospūdis plaučiuose sumažėjo 9%. Poveikio širdies išstumiamam kraujo tūriui sildenafilis nedarė, kraujo tėkmės per susiaurėjusias vainikines kraujagysles netrikdė.

Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, fiziniu krūviu pasunkinto tyrimo metu buvo vertinami 144 erekcijos sutrikimus patiriantys pacientai, sergantys lėtine stabiliąja krūtinės angina ir nuolat vartojantys vaistinių preparatų nuo krūtinės anginos (išskyrus nitratus). Rezultatai parodė, kliniškai reikšmingo skirtumo, vertinant sildenafilio ir placebo poveikį krūtinės anginos priepuolio pasireiškimo laikui, nebuvo.

Praėjus 1 val. po 100 mg dozės pavartojimo, kai kuriems asmenims atsirado lengvas trumpalaikis spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo sutrikimas, nustatytas Farnsworth-Munsell 100 atspalvių tyrimu, tačiau praėjus 2 valandoms, šio pokyčio jau nebuvo. Manoma, kad toks spalvų skyrimo pokytis atsiranda dėl FDE6, dalyvaujančios perduodant šviesą tinklainėje, slopinimo. Poveikio regėjimo aštrumui ir kontrasto jutimui sildenafilis nedarė. Mažos apimties placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 9 pacientai, sergantys ankstyva nuo amžiaus priklausoma geltonosios dėmės degeneracija, metu viena 100 mg sildenafilio dozė reikšmingų regos tyrimų (regos aštrumo, Amsler tinklelio, spalvų, stimuliuojant šviesoforo šviesa, skyrimo, Humphrey perimetrijos ar fotostreso) duomenų pokyčio nesukėlė.

Viena 100 mg sildenafilio dozė sveikų savanorių spermos judrumui ir morfologijai poveikio nedarė (žr. 4.6 skyrių).

Papildomi klinikinių tyrimų duomenys

Klinikinių tyrimų metu sildenafilio vartojo daugiau kaip 8 tūkstančiai 19-87 metų vyrų. Tiriamųjų pacientų grupės: senyvi (19,9%), sergantieji arterine hipertenzija (30,9%), sergantieji cukriniu diabetu (20,3%), sergantieji išemine širdies liga (5,8%), hiperlipidemija (19,8%), patyrę nugaros smegenų traumą (0,6%), sergantieji depresija (5,2%), po transuretrinės prostatos rezekcijos (3,7%), po radikalios prostatektomijos (3,3%). Nepakankamai gerai atstovaujamos arba iš tyrimų išjungtos pacientų grupės: patyrę mažojo dubens organų chirurginę operaciją, gydyti radioterapija, sergantys sunkiu inkstų ar kepenų veiklos sutrikimu ir turintys tam tikrų širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (žr. 4.3 skyrių).

Nekintamos dozės tyrimo metu pacientų, pranešusių, kad gydymas sildenafiliu pagerino erekciją, procentas buvo 62% (vartojusių 25 mg dozę), 74% (vartojusių 50 mg dozę) ir 82% (vartojusių 100 mg dozę), palyginti su 25% placebo vartojusių pacientų. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gydymą sildenafiliu reikėjo nutraukti retai, panašiu dažniu kaip ir gydymą placebu.

Visų klinikinių tyrimų metu pacientai, pranešė, kad gydymas sildenafiliu palengvino šiuos sutrikimus: psichogeninę erekcijos disfunkciją (84%), mišrių priežasčių sukeltą erekcijos disfunkciją (77%), organinę erekcijos disfunkciją (68%), senyvų žmonių erekcijos disfunkciją (67%), su cukriniu diabetu susijusią erekcijos disfunkciją (59%), su išemine širdies liga susijusią erekcijos disfunkciją (69%), su arterine hipertenzija susijusią erekcijos disfunkciją (68%), po transuretrinės prostatektomijos atsiradusią erekcijos disfunkciją (61%), po radikalios prostatektomijos atsiradusią erekcijos disfunkciją (43%), su nugaros smegenų pažaida susijusią erekcijos disfunkciją(83%), su depresija susijusią erekcijos disfunkciją (75%). Sildenafilio saugumas ir veiksmingumas išliko ilgalaikių tyrimų metu.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Avixar tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dėl erekcijos sutrikimo gydymo (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje)

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sildenafilis absorbuojamas greitai. Vaistinio preparato išgėrus nevalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 30-120 minučių (vidutiniškai po 60 min.). Išgerto sildenafilio vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 41% (svyravimo ribos: 25-63%).

Valgio metu išgertas sildenafilis absorbuojamas lėčiau: t_max pailgėja vidutiniškai iki 60 min., C_max sumažėja vidutiniškai 29%.

Pasiskirstymas

Vidutinis sildenafilio pasiskirstymo tūris (V_d) tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra 105 l, nurodantis pasiskirstymą audiniuose. Išgėrus vienkartunę 100 mg dozę, vidutinė didžiausia bendro sildenafilio koncentracija kraujo plazmoje būna maždaug 440 ng/ml (variacijos koeficientas 40%). Kadangi sildenafilio (ir svarbiausio cirkuliuojančio N-demetilinto jo metabolito) 96% prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl didžiausia vidutinė neprisijungusio sildenafilio koncentracija kraujo plazmoje būna 18 ng/ml (38 nmol). Prisijungimas prie baltymų nuo bendros vaistinio preparato koncentracijos nepriklauso.

Praėjus 90 min. po vienos 100 mg sildenafilio dozės pavartojimo, sveikų savanorių sėkloje buvo mažiau kaip 0,0002% (vidutiniškai 188 ng) pavartotos dozės.

Biotransformacija

Sildenafilį metabolizuoja kepenų mikrosomų CYP3A4 (svarbiausias metabolizmo būdas) ir CYP2C9 (mažai svarbus metabolizmo būdas) izofermentai. Svarbiausias kraujyje esantis metabolitas atsiranda sildenafilio N-demetilinimo metu.

Šio metabolito selektyvumas fosfodiesterazei yra panašus į sildenafilio, o jo poveikis FDE5 in vitro yra maždaug 50% silpnesnis už sildenafilio. Kraujyje šio metabolito koncentracija būna maždaug 40% sildenafilio koncentracijos. N-demetilintas metabolitas metabolizuojamas toliau, galutinis pusinės jo eliminacijos laikas yra maždaug 4 valandos.

Eliminacija

Bendras sildenafilio klirensas organizme yra 41 l/val., galutinis pusinės eliminacijos laikas - 3-5 val. Išgertas ar į veną suleistas sildenafilis iš organizmo išsiskiria metabolitų pavidalu, daugiausia su išmatomis (maždaug 80% išgertos dozės), mažesnis kiekis (maždaug 13% išgertos dozės) - su šlapimu.

Tiesinis/netiesinis pobūdis

Išgėrus sildenafilio rekomenduojamų dozių ribose (25-100 mg), jo plotas koncentracijos po ir laiko kreivių sankirta (AUC) ir C_max proporcingi dozei.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Senyvi žmonės

Sveikų 65 metų ar vyresnių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl nepakitusio vaistinio preparato ir veiklaus N-demetilinto metabolito koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 90% didesnė, negu sveikų jaunesnių (18 - 45 metų) savanorių. Dėl nuo amžiaus priklausomo prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų skirtumo atitinkamas laisvo sildenafilio koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimas buvo maždaug 40%.

Inkstų nepakankamumas

Savanorių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml/min.), organizme vienos išgertos 50 mg sildenafilio dozės farmakokinetika nekito. Sildenafilio N-demetilinto metabolito vidutinis AUC ir C_max buvo atitinkamai 126% ir 73% didesni, negu panašaus amžiaus savanorių, kurių inkstų veikla normali, organizme. Tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi, kadangi reikšmingi skirtumai atskirų žmonių organizme. Savanorių, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl vidutinis AUC ir C_max buvo didesni atitinkamai 100% ir 88%, palyginti su tokio pat amžiaus savanoriais, kurių inkstų veikla normali. Be to, reikšmingai buvo didesni N-demetilinto metabolito AUC bei C_max, atitinkamai 79% ir 200%.

Kepenų nepakankamumas

Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (Child-Pugh A ar B klasė) sergančių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl didesni buvo AUC (84%) ir C_max (47%) palyginti su tokio paties amžiaus savanorių, kurių kepenų veikla normali. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme sildenafilio farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Polakrilino kalio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Laktozė monohidratas

Povidonas K 30

Aspartamas (E951)

Kroskarmeliozės natrio druska

Pipirmėčių aromatinė medžiaga

Magnio stearatas

Kalio hidroksidas (pH koregavimui) ar

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

30 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

100 mg tabletės: pakuotėje yra 2, 4, 8, 12, 24 arba 28 tabletės, supakuotos į skaidrias PVC/PCTFE/aliuminio lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.