Capecitabine Norameda [Actabi]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Capecitabine Norameda 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Capecitabine Norameda 150 mg yra šviesiai rausvai oranžinės spalvos, ovalios formos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaustas ženklas „150“. Tabletės apytikslis dydis yra 11,4 mm x 5,9 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Capecitabine Norameda skiriama adjuvantiniam pacientų po gaubtinės žarnos III stadijos (Dukes C stadijos) vėžio operacijos (žr. 5.1 skyrių) gydymui.

Capecitabine Norameda skiriama metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti (žr. 5.1 skyrių).

Capecitabine Norameda, derinant su platinos turinčiais preparatais, skiriama pirmaeiliam išplitusio skrandžio vėžio gydymui (žr. 5.1 skyrių).

Capecitabine Norameda, derinant su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių), skiriama pacientams, sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, gydyti po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino. Capecitabine Norameda taip pat skiriama vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, kai chemoterapija taksanais ir antraciklinu buvo nesėkminga arba kai tolesnis gydymas antraciklinais pacientams neskirtinas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Capecitabine Norameda gali skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistais patirties turintis gydytojas. Pirmojo gydymo ciklo metu visus pacientus rekomenduojama atidžiai stebėti

Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė Capecitabine Norameda dozė yra

1250 mg/m2 ir 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, pateikti atitinkamai 1 ir 2 lentelėje.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių)

Monoterapija

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys.

Taikant monoterapiją, rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui arba lokaliai išplitusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą (rytą ir vakare; t.y. bendra paros dozė –2500 mg/m2) 14 dienų, paskui darant 7 dienų pertrauką. Adjuvantinį gydymą Capecitabine Norameda preparatu pacientams, kurie serga III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.

Kombinuotas gydymas

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Kombinuoto gydymo metu kapecitabino skiriant vartoti du kartus per parą 14 dienų, po to darant 7 dienų pertrauką, rekomenduojamą pradinę dozę reikia mažinti iki 800-1000 mg/m2, skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų – iki 625 mg/m2 (žr. 5.1 skyrių). Jei taikomas kombinuotasis gydymas kartu su irinotekanu, rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m2 (skiriant vartoti du kartus per parą 14 dienų, po to darant 7 dienų pertrauką) ir kartu 1-ąją dieną vartojama 200 mg/m2 irinotekano dozė. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei kapecitabino dozei poveikio neturi.

Remiantis cisplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti adekvačią hidraciją ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Remiantis oksaliplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją antiemetikais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.

Krūties vėžys

Kai kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m2 per 1 valandą sulašinama į veną kas 3 savaites), rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų; paskui daroma 7 dienų pertrauka. Remiantis docetakselio charakteristikų

santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.

Capecitabine Norameda dozės apskaičiavimai

1 lentelė. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m2

2 lentelė  Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1000 mg/m2

Dozavimo pakeitimai gydymo metu

Bendrosios nuorodos

Kapecitabino sukeltą toksinį poveikį gali pavykti įveikti gydant simptomiškai ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumažinus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jei atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo nuomone, kažin ar gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., alopecija, skonio pojūčio pokytis, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertraukiant. Kapecitabino vartojantys pacientai turi būti informuoti, kad atsiradus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant daryti gydymo pertrauką. Kapecitabino dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, nebevartojama. Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio pateikiami žemiau.

3 lentelė. Kapecitabino dozės mažinimo grafikas (kai gydoma 3 savaičių ciklais arba vartojama be pertraukų)

* Pagal Kanados nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (KNVI KTG, ang. National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) bendruosius toksiškumo kriterijus (1 variantą) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (NRBTK, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, CTCAE), 4.0 variantą. Apie plaštakų ir pėdų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.

Hematologija. Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra <1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra <100 x 109/l, gydyti kapecitabinu negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nenumatytas laboratorinis tyrimas rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1 x 109/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 109/l, gydymą kapecitabinu reikia laikinai nutraukti.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais:

Kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje nurodytą kapecitabino vartojimą, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į atitinkamų preparatų charakteristikų santraukas.

Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijų atidėti arba kapecitabino, arba kitų vaistinių preparatų vartojimą, tai visų preparatų vartojimą reikia atidėti tol, kol bus patenkintos būtinos sąlygos visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimui.

Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančio gydytojo nuomone, nėra susijęs su kapecitabinu, kapecitabino galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia tikslinti pagal atitinkamą jo skyrimo informaciją.

Jeigu kito(-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) reikia išvis nebeskirti, kapecitabino preparatu vėl galima gydyti, kai kapecitabino vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.

Šis patarimas taikomas skiriant vaistų pagal visas indikacijas ir visų specialių grupių pacientams.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais:

Kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.

Dozavimo pakeitimai specialioms pacientų grupėms

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Norint paruošti dozės pakeitimo rekomendacijas tiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenų nepakanka. Neturima informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kai pacientų inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. (Cocroft ir Gault)), kapecitabinas kontraindikuotinas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (pradinis kreatinino klirensas – 30-50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1250 mg dozės. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, pradinės 1000 mg/m2 dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija sutrikusi nežymiai (pradinis kreatinino klirensas 51-80 ml/min.), pradinės dozės keisti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą, o tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta aukščiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., kapecitabino vartojimą reikia nutraukti. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, šios dozių pakeitimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistų deriniu atveju (taip pat žr. skyrių “Pagyvenę pacientai” žemiau).

Senyviems pacientams

Kapecitabino monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Tačiau kai pacientams ≥ 60 metų, jiems, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau.

Kai kapecitabinas buvo vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, pagyvenusiems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tas, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. ≥ 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.

- Derinant su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų, tarp jų ir sunkių, reakcijų pasitaikė dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 75 % (po 950 mg/m2 du kartus per parą). Jei ≥ 60 metų pacientams, kurie gydomi sumažinta pradine kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nenustatoma, šią kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m2 du kartus per parą.

Vaikų populiacija

Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, skrandžio ir krūties vėžio gydymui.

4.3 Kontraindikacijos

• Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba fluorouracilui.
• Pacientai, kuriems nustatyta dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) stoka (žr. 4. 4 skyrių).
• Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
• Pacientai, kuriems nustatyta sunki leukopenija, neutropenija arba trombocitopenija.
• Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai.
• Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
• Gydant sorivudinu arba į jį chemiškai panašiais analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių).
• Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam preparatui, kuris vartojamas kombinuoto gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę apsprendžiantis toksinis poveikis – tai viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas, taip pat plaštakų ir pėdų sindromas (plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų visiškai nustoti gydyti vaistu nereikia, tačiau kartais tenka laikinai vaisto neskirti arba sumažinti jo dozes.

Viduriavimas. Pacientus, kurie sunkiai viduriuoja, reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jei išryškėja dehidracija, jiems skirti skysčių ir elektrolitų pakaitalų. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal KNVI BTK 2 laipsnio viduriavimas apibūdinamas, kai tuštinamasi 4-6 kartus per dieną arba tuštinamasi naktį, 3 laipsnio – kai tuštinamasi 7-9 kartus per parą ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4 laipsnio viduriavimas – tai padažnėjęs ≥ 10 kartų per parą tuštinimasis arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės pagalbos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija. Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba jei kapecitabino vartojama kartu su nefrotoksinį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais. Dehidracijos sukeltas ūminis inkstų nepakankamumas gali būti mirtinas. Jeigu atsiranda 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus koreguota dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga išryškėjusį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).

Plaštakų ir pėdų sindromas (taip pat žinomas kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema). 1 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas apibūdinamas kaip plaštakų ir (arba) pėdų tirpimas, dizestezija/parestezija, dilgčiojimas, neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos netrikdo.

2 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą.

3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų šlapiuojantis pleiskanojimas, išopėjimas, pūslių atsiradimas, staigus ir stiprus skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Jei atsiranda 2 ar 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas, kapecitabino reikia nebeskirti, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1 laipsnio. Atsiradus 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromui, vėlesnes kapecitabino dozes reikia sumažinti. Kai kapecitabino vartojama kartu su cisplatina, plaštakų ir pėdų sindromo simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos veiksmingumą. Gauta įrodymų, kad pacientams, gydomiems kapecitabinu, plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai vartojamas dekspantenolis yra veiksmingas.

Toksinis poveikis širdžiai. Toksinis poveikis širdžiai, kuris susijęs su fluoropirimidino vartojimu, – tai miokardo infarktas, krūtinės angina, sutrikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir elektrokardiogramos pokyčiai (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės pacientams, kurie anksčiau sirgo vainikinių širdies arterijų liga. Turimais duomenimis kapecitabino vartojusiems pacientams pasitaikė širdies ritmo sutrikimų (tame tarpe skilvelių virpėjimas, torsades de pointes ir bradikardija), krūtinės angina, miokardo infarktas, širdies nepakankamumas ir kardiomiopatija. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina, būtina gydyti atsargiai. (žr. 4.8 skyrių)

Hipokalcemija arba hiperkalcemija. Gydant kapecitabinu pasitaikė hipokalcemija arba hiperkalcemija. Pacientams, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, vaisto reikia skirti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga. Pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų

sistemos liga, pvz., turinčius metastazių smegenyse arba neuropatiją, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Pacientus, sergančius cukriniu diabetu ar turinčius sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą, būtina gydyti atsargiai, nes gydymo kapecitabinu metu šios ligos gali pablogėti.

Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui. Tiriant vaisto ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką, nustatyta, kad ryškiai (+57 %) padidėjo S-varfarino AUC. Šie duomenys leidžia manyti, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 2C9 izofermento sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabino ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto, antikoaguliacinę reakciją (TNS (tarptautinį normalizuotą santykį) arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Sutrikusii kepenų funkcija. Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir efektyvumą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, turinčius nežymiai ar vidutiniškai sutrikusią kepenų funkciją, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino padaugėja > 3,0 x VNR (viršutinė normos riba), o kepenų aminotransferazių (ALT, AST) > 2,5 x VNR, kapecitabino reikia laikinai nebeskirti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių – iki ≤ 2,5 x VNR.

Sutrikusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių inkstų funkcija palyginti su visa populiacija vidutiniškai sutrikusi (kreatinino klirensas 30-50 ml/min.), 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaiko dažniau (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

DPD stoka. Manoma, kad netikėtas ir sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir neurotoksinis poveikis), retai pasireiškiantis vartojant 5-FU, yra susijęs su sumažėjusiu DPD aktyvumu. Dėl to negalima atmesti ryšio tarp sumažėjusio DPD kiekio ir potencialiai mirtino 5-FU toksinio poveikio galimybės.

Pacientams, kuriems nustatyta DPD stoka, kapecitabino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Kapecitabino vartojantiems pacientams, kuriems yra DPD stoka, bet ji nenustatyta, galimas gyvybei pavojingas toksinis poveikis, pasireiškiantis kaip ūminis perdozavimas (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2-4 laipsnio ūminiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant nutraukti gydymą, kol toks poveikis išnyks. Svarstant vaistinio preparato vartojimo nutraukimo visam laikui tikslingumą, reikia kliniškai įvertinti pastebėto toksinio poveikio pradžią, trukmę ir sunkumą.

Oftalmologinės komplikacijos. Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų, tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei akių sutrikimų yra buvę anksčiau. Jei reikalinga, atsižvelgiant į klinikinę būklę būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.

Sunkios odos reakcijos. Kapecitabinas gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos reakcija, gydymą kapecitabinu reikia nutraukti visam laikui.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika tirta tik suaugusiesiems.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P450 2C9 substratai. Formalių kapecitabino sąveikos su kitais vaistiniais preparatais CYP2C9 substratais, išskyrus varfariną, tyrimų neatlikta. Kartu su 2C9 substratais (pvz., fenitoinu) kapecitabino būtina vartoti atsargiai. Taip pat žr. toliau pateikiamą informaciją apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais ir 4.4 skyrių.

Antikoaguliantai, kumarino dariniai: pacientams, vartojantiems kapecitabiną tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu, pakito kraujo krešėjimo parametrai ir (arba) prasidėjo kraujavimas. Pradėjus vartoti kapecitabiną, šios reakcijos išryškėjo per keletą dienų ar mėnesių, keliais atvejais – per mėnesį nustojus vartoti kapecitabiną. Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu, kai vartojant kapecitabiną paskirta vienkartinė 20 mg varfarino dozė, S-varfarino AUC padidėjo 57 % ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Kai pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino darinių antikoaguliantų, būtina nuolat tirti jų kraujo krešėjimo pokyčius (protrombino laiką ir TNS) ir atitinkamai tikslinti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas: vartojant kapecitabiną kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabino, reikia reguliariai stebėti – ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.

Folino rūgštis/folio rūgštis: kapecitabino ir folino rūgšties derinio veikimo tyrimas rodo, kad folino rūgštis kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio neturi. Tačiau folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabiną intermituojančiu (pertraukiamuoju) režimu, didžiausia jo toleruojama dozė (DTD) yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu skiriant kapecitabiną kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) – tik 2000 mg/m2. Stipresnis toksinis poveikis gali būti susijęs su gydymo schemos pakeitimu (vietoj 5-FU/LV pradėjus vartoti kapecitabino). Be to, tai gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui kompensuoti (dėl folino ir folio rūgščių panašumo).

Sorivudinas ir jo analogai: aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvina dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika, dėl kurios didėja fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabinokartu su sorivudinu ar jo cheminiais analogais, pvz.,brivudinu, skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu ar cheminiais jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina daryti mažiausiai 4 savaičių pertrauką.

Antacidai: tyrinėtas aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido turinčio antacido poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiek padidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito

(5’-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagrindiniams metabolitams (5’-DFUR, 5-FU ir FBAL).

Alopurinolis: pastebėta 5-FU ir alopurinolio sąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas. Alopurinolį kartu su kapecitabinu skirti vengtina.

Interferonas alfa: kai kapecitabinas vartotas kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m2 per parą), jos DTD buvo 2000 mg/m2 per parą, kai vartotas vien kapecitabinas – 3000 mg/m2 per parą.

Radioterapija: vartojant vien kapecitabiną intermituojančiu režimu, kapecitabino DTD yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant 6 savaičių radioterapijos kursą nepertraukiamu režimu arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra 2000 mg/m2 per parą.

Oksaliplatina: kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba su oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinui, jo metabolitams, laisvai platinai ar bendram platinos kiekiui skirtumų nenustatyta.

Bevacizumabas: kartu vartojami oksaliplatina ir, bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams neturėjo.

Sąveika su maistu: Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabiną ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir veiksmingumo duomenys gauti vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabino skirti valgant. Kai vaisto vartojama kartu su maistu, lėtėja kapecitabino rezorbcija (žr. 5.2 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys/ vyrų ir moterų kontracepcija

Kai kapecitabino skiriama vaisingo amžiaus moterims, reikia patarti, kad jos vengtų pastoti. Jei vartojanti kapecitabiną pacientė pastotų, reikia jai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui. Gydymo metu būtina taikyti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Kapecitabino poveikio nėščiosioms tyrimų nėra; tačiau reikia manyti, kad, jei jo vartotų nėščios moterys, kapecitabinas galėtų pažeisti vaisių. Tiriant kapecitabino toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai nustatyta, kad vaistas sąlygoja embriono žūtį ir pasižymi teratogeniškumu. Tikėtina, kad tokį poveikį sukelia fluoropirimidino dariniai. Nėštumo metu kapecitabinas kontraindikuojamas.

Žindymas

Ar kapecitabinas patenka į moters pieną, nežinoma. Žindančių pelių piene buvo nustatytos didelės kapecitabino ir jo metabolitų koncentracijos. Kai gydoma kapecitabino preparatu, kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie kapecitabino įtaką vaisingumui nėra. Pagrindiniuose kapecitabino tyrimuose dalyvavo tik tos vaisingos moterys ir vaisingi vyrai, kurie sutiko taikyti priimtiną kontracepcijos metodą, kad būtų išvengta nėštumo, tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį vėliau.

Tyrimai su gyvūnais parodė poveikį vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Capecitabine Norameda gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Bendras kapecitabino saugumo profilis remiasi tyrimų duomenimis, gautais pagal daugiariopas indikacijas gydant daugiau nei 3000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba kapecitabino skirta kartu su įvairiais chemoterapijos režimais. Kapecitabino saugumo profilis gydant pacientus, sergančius metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panašus. Pagrindinių tyrimų detalius duomenis, įskaitant tyrimo planus ir svarbiausius veiksmingumo rezultatus, rasite 5.1 skyriuje.

Pranešama, kad dažniausiai pastebėtos ir (arba) klinikai svarbios su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo: sutrikusi virškinimo trakto veikla (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), plaštakų ir pėdų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, dar labiau sutrikusi jau buvusi nenormali inkstų funkcija ir trombozė/embolija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

NR, kurios gydant pacientus pagal daugiariopas indikacijas, tyrėjų nuomone, galbūt, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabiną derinant su įvairiais chemoterapijos režimais – 5 lentelėje. Pagal dažnį NR suskirstytos į tokias grupes: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnos (nuo ≥1/1000 iki <1/100), retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Kapecitabino monoterapija

4 lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NR, nustatytos remiantis trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų) saugumo duomenų analize, kai gydyta daugiau nei 1900 pacientų. NR papildo atitinkamo dažnio grupės reakcijas, sukauptas pagal bendrą duomenų analizę.

4 lentelė. Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NR santrauka, kai pacientams taikyta kapecitabino monoterapija

Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

5 lentelėje išvardytos NR, susijusios su kapecitabino vartojimu kartu su įvairiais chemoterapijos režimais ir nustatytos remiantis saugumo duomenimis gydant daugiau nei 3000 pacientų pagal daugiariopas indikacijas. NR susumuotos su atitinkamo dažnio (labai dažnos, dažnos) grupės reakcijomis pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindinių klinikinių tyrimų metu, bet įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė papildomai, t.y. be tų, kurios buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapiją (žr. 4 lentelę). Nedažnos NR, apie kurias pranešta vartojant kapecitabino kompleksinio gydymo metu, atitinka NR, pastebėtas taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant derinamojo vaistinio preparato monoterapiją (literatūros duomenys ir (arba) atitinkamų preparatų charakteristikų santraukos).

Kai kurios NR – tai reakcijos, kurios paprastai pastebėtos vartojant kapecitabiną kartu su derinamuoju vaistiniu preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija – vartojant kartu su docetakseliu arba oksaliplatina, hipertenzija – su bevacizumabu), tačiau negalima atmesti kenksmingo kapecitabino poveikio.

5 lentelė. Su vaistiniais preparatais susijusios NR pacientams, vartojusiems kapecitabiną kombinuoto gydymo metu, pastebėtos papildomai, t. y. be tų reakcijų, kurios nustatytos taikant kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu kapecitabino monoterapijos metu

+ Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, kurie pažymėti “+”, skaičiuotas 3-4 laipsnio NR dažnis. NR susumuotos pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto tyrimo metu.

Poregistracinė patirtis

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, nustatytos šios papildomos sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, apie kuriuos pranešta kapecitabiną pateikus į rinką, santrauka

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Plaštakų ir pėdų sindromas (PPS) (žr. 4.4 skyrių)

Taikant kapecitabino monoterapiją po 1250 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 dienos (tyrimai apima adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymą), visų laipsnių PPS nustatytas nuo 53 % iki 60 % pacientų, o vartojant kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – 63 % pacientų. Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1000 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 dienos, visų laipsnių PPS pastebėtas nuo 22 % iki 30 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinė analizė parodė, kad pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4700 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapijos režimais, PPS (visų laipsnių) pasitaikė 2066 (43 %) pacientų, esant laiko nuo gydymo kapecitabinu pradžios medianai 239 (95 % PI 201, 288) dienų. Visų kompleksinių tyrimų metu su padidėjusia PPS atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, mažėjimas kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg), santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis amžius (10 metų intervalais), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal ECOG (ang. ECOG performance status) skalę (0, palyginti su ≥1).

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasitaikė 50 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau kaip

4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu su didesne viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su mažėjančia viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.

Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NR, pasitaikiusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant

kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu gydyti pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) saugumo duomenų analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelinės ekstrasistolės.

Encefalopatija

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, remiantis ankščiau nurodyta visų 7 klinikinių tyrimų saugumo duomenų analize, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasitaikė mažiau nei 0,1 % pacientų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad ≥ 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu + docetakseliu, jiems, palyginti su < 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau. ≥ 60 metų pacientams, gydytiems kapecitabinu + docetakseliu, taip pat dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau negu < 60 metų pacientams.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) statistiškai reikšmingai didėjo PPS ir dažnesnio viduriavimo rizika, taip pat mažėjo neutropenijos atsiradimo rizika.

Lytis

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei

4700 pacientų, visų kompleksinių tyrimų metu su moteriškąja lytimi statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė PPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei sumažėjusi neutropenijos rizika.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriems buvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo sutrikusi, su gydymu susijusios 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaikė dažniau, palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitinkamai: kai nesutrikusi inkstų funkcija - 36 % pacientų, n=268; nežymiai sutrikusi – 41 %, n=257; vidutiniškai sutrikusi − 54 %, n=59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, dažniau (44 %) mažinta dozė negu tiems pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %) ar sutrikusi tik nežymiai (32 %) ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21 % gydyti liautasi dviejų pirmųjų ciklų metu), palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar nežymiai sutrikusi (8 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ūminio perdozavimo reiškiniai – tai pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinių uždegimas, skrandžio ir žarnų sudirginimas ir jų kraujavimas, taip pat kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Jei perdozuojama, taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citostatikai (antimetabolitai), ATC kodas- L01B C06.

Kapecitabinas – tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-fluorouracilo (5-FU) citotoksinės dalies pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ang. ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors dažniausiai ir mažesnės koncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys veikė sinergiškai; matyti, tai susiję su docetakselio slopinančiu timidinfosforilazę poveikiu.

Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina RNR ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir lemia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.

Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Kapecitabino monoterapija adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabiną galima vartoti kaip papildomą gydymą pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai randomizuoti į gydomus kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką – iš viso 3 savaičių ciklais 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos režimas: 20 mg/m2 leukovorino į veną, paskui nuo 1-os iki 5-os dienos po 425 mg/m2 5-FU į veną iš karto kas 28 dienas 24 savaites). Pagal pacientų išgyvenamumą iki ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytoje populiacijoje buvo bent jau tolygus į veną vartoto 5-FU/LV poveikiui (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80-1,06). Visų randomizuotų pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabiną, palyginti su 5-FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI 0,77-1,01; p=0,068) ir 0,86 (95% PI 0,74-1,01; p=0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV boliuso injekciją. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradiniai CEA (karcinoembrioninio antigeno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos randomizuotos populiacijos išgyvenamumą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI 0,739-0,976; p=0,0212), taip pat pagal bendrą išgyvenamumą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI 0,705-0,971; p=0,0203) buvo įrodyta, kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.

Kombinuotas adjuvantinis sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymas

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti III

stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabiną galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m2 dozę 2 valandų trukmės intraveninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną) grupę; o 942 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 5-FU (skiriamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (NGP) populiacijos išgyvenamumo be ligos požymių analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumo be recidyvo) analizės duomenys patvirtina minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėja bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), t. y. 13 % sumažėja mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pagrįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui be ligos požymių – 57 mėnesiai. NGP populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusiųjų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapiją vartojusiųjų grupe (9 %).

Kapecitabino monoterapija, kai pacientai serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, randomizuotų bei kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką – t.y. 3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktinai atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, po to 425 mg/m2 5- FU smūginė dozė į veną 1-5 dieną kas 28 dienas). Visų atsitiktinai surinktų grupių bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (kapecitabinas) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p<0,0002. Vidutinė išgyvenamumo trukmė iki ligos progresavimo buvo 140 dienų (kapecitabinas) ir 144 dienos (Mayo gydymo schema). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 392 dienos (kapecitabinas), palyginti su 391 diena (Mayo gydymo schema). Šiuo metu palyginamųjų kapecitabino monoterapijos ir pirmos eilės derinių duomenų, gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, neturima.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas pirmojo pasirinkimo gydymas Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją, kad kapecitabino deriniu su oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 etapų: pradinis 2 grupių etapas, kurio metu 634 pacientai buvo randomizuoti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX arba FOLFOX-4 režimu, ir tolesnį faktorialų 2x2 etapą, kurio metu 1401 pacientas buvo randomizuotas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX+placebas, FOLFOX-4+placebas, XELOX+bevacizumabas ir FOLFOX-4+bevacizumabas. Apie gydymo režimus žiūrėkite 7 lentelę.

7 lentelė Gydymo režimai N016966 tyrimo metu (mGTŽV)

Tinkamų įtraukti į tyrimą pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo trukmė parodė, kad gydymas XELOX turinčiu režimu, palyginti su FOLFOX-4 turinčiu režimu, nėra mažiau veiksmingas (žr.8 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenamumo trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 8 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio ir bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas – tai prespecifikuota žvalgomoji analizė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, išgyvenamumo iki ligos progresavimo trukmė buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5% PI 0,84-1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo stebėjimo analizių duomenys taip pat pateikti 8 lentelėje. Tačiau gydomųjų išgyvenamumo iki ligos progresavimo (IILP) analizė nepatvirtino bendro IILP ir bendro išgyvenamumo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24; 97,5 % PI 1,07-1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IILP analizės duomenimis turi poveikį gydymo režimo ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.

8 lentelė Pagrindinių NO16966 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

* TTP =tinkami tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai

Randomizuoto, kontroliuojamo III fazės tyrimo (CAIRO) metu tirta metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilė terapija kapecitabinu (pradine 1000 mg/m2 doze vartota 2 savaites kas 3 savaites) ir irinotekano deriniu. 820 pacientų buvo randomizuoti į dvi grupes, kurių viena buvo gydoma vienu preparatu po kito (n=410), o kitai buvo taikomas kombinuotas gydymas (n=410). Gydymas vienu preparatu buvo pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1250 mg2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų), antrojo pasirinkimo gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną) ir trečiojo pasirinkimo gydymas kapecitabino (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną) deriniu. Kombinuotas gydymas buvo pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) kartu su irinotekanu (250 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną) (XELIRI) ir antrojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną). Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Taikant pirmojo pasirinkimo kapecitabino monoterapiją numatytų gydyti pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95% PI 5,1-6,2 mėnesio), taikant XELIRI gydymą - 7,8 mėnesio (95% PI 7,0-8,3 mėnesio; p=0,0002). Vis dėlto tai buvo susiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26%, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11%).

Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m² du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m² dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas atviras gydymas arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141), be to, papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai dažniau patyrė toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48% XELIRI pogrupio pacientų , FOLFIRI – 14%).

Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas atviras gydymas arba FOLFIRI (n = 41 ), arba XELIRI (n = 44) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dažniau pasireiškė viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41%, - FOLFIRI - 5,1%).

Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37% XELIRI ir 26% FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.

Panaudoję minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui.

Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI: 0,62 - 0,95, p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m² 1-ąją dieną). FOLFIRI-bevacizumabo ir XELIRI-bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5% ir 39,8%, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavimas, febrilinėneutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, be to, gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo II fazės tyrimo (A10 KRK 0604) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabinu (pradinė 800 mg/m2 dozė vartota 2 savaites kas 3 savaites) deriniu su irinotekanu ir bevacizumabu. 120 pacientų buvo atsitiktinai paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema: kapecitabinas (800 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 dienų pertrauka), irinotekanas (200 mg/m2 dozė lašinta per 30 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites); 127 pacientai buvo atsitiktinai priskirti vartoti kapecitabino (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 dienų pertrauka), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozė lašinta per 2 valandas 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites), ir bevacizumabo (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites). Duomenys apie atsaką į gydymą (vidutinis tiriamosios populiacijos stebėjimo laikotarpio 26,2 mėnesio) pateikiami toliau esančioje lentelėje.

9 lentelė  Pagrindiniai klinikinio tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antrojo pasirinkimo gydymas Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilę terapiją kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 pacientai metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma sergantys pacientai, kuriems ankščiau buvo taikyta pirmaeilė terapija irinotekanu ir fluoropirimidino darinio turinčiu režimu, buvo randomizuoti į grupes, kurių viena buvo gydoma XELOX, kita - FOLFOX-4 režimu. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 6 lentelę. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą FOLFOX-4 režimu (žr.10 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr. 10 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų. 10 lentelėje taip pat pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizių duomenys.

10 lentelė    Pagrindinių NO16967 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

*ĮPIP=į protokolą įtraukti pacientai; **NGP=numatyti gydyti pacientai

Išplitęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima vartoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistą pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydyti (ML 17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 7 dienų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 val.). 156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m2 per parą nepertraukiamos infuzijos būdu 1-5 savaitės dienomis 3 savaites) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 val. 1-mą dieną). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne silpniau kaip 5- FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal išgyvenamumą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,81, esant 95% PI 0,63-1,04). Išgyvenamumo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,6 mėnesio (kapecitabinas +cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (5-Fu+cisplatina). Išgyvenamumo trukmės (bendro išgyvenamumo) rizikos santykis buvo panašus į išgyvenamumo iki ligos progresavimo rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95% PI 0,64-1,13). Išgyvenamumo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas +cisplatina) ir 9,3 mėnesio (5-Fu+cisplatina).

Randomizuoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys, kai lygintas kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikis sergantiems progresavusiu skrandžio vėžiu pacientams, patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmos eilės priemonė progresavusiam skrandžio vėžiui gydyti (REAL-2). Šio klinikinio bandymo metu 1002 pacientai pagal 2 x 2 faktorių projektą randomizuoti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:

- ECF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), ciplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);

- ECX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), ciplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų);

- EOF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);

- EOX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).

Į protokolą įtrauktų pacientų gydymo svarbiausio veiksmingumo rodmens analizė parodė, kad bendras išgyvenamumas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu gydant 5-FU turinčiais režimais (rizikos santykis 0,86; 95% PI 0,8-0,99) ir vartojant oksaliplatinos – ne trumpesnis, negu gydant cisplatinos turinčiais režimais (rizikos santykis 0,9;, 95% PI 0,80-1,1). Bendro išgyveneamumo mediana gydant kapecitabino turinčiais režimais buvo 10,9 mėnesio, o gydant 5-FU turinčiais režimais – 9,6 mėnesio. Bendro išgyvenamumo mediana gydant cisplatinos turinčiais režimais buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai gydyta oksaliplatinos turinčiais režimais.

Progresavusiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabinas taip pat buvo vartojamas kartu su oksaliplatina. Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabinas veikia aktyviai gydant progresavusiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, taip pat progresavusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė

Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės duomenys paremia skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU keitimą kapecitabinu. Visa analizė apima 3097 pacientus, gydytus kapecitabino turinčiu režimu ir 3074 pacientus, gydytus 5-FU turinčiu režimu. Kapecitabino turinčiu režimu gydytų pacientų bendro išgyvenamumo laiko mediana buvo 703 dienos (95% PI 671; 745, gydytų 5-FU turinčiu režimu - 683 dienos (95% PI 646; 715). Bendro išgyvenamumo rizikos santykis buvo 0,94 (95% PI 0,89; 1,00, p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymas kapecitabino turinčiu režimu nenusileidžia (non-inferior) gydymui 5-FU turinčiu režimu.

Krūties vėžys

Kombinuotas vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu pacientams gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauką, ir docetakseliu – po 75 mg/m2, sulašinant jo dozę į veną per 1 valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m2 vaisto, kuris per 1 valandą buvo sulašinamas į veną kas trečią savaitę). Išgyvenamumo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu (p=0,0126). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 442 dienos (kapecitabinas + docetakselis) ir 352 dienos (gydyta vien docetakseliu). Visų randomizuotų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (kapecitabinas + docetakselis), ir 29,7 % (vien docetakselis); p=0,0058. Vartojant kapecitabino + docetakselio derinio, liga pradėjo progresuoti vėliau (p<0,0001). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 186 dienos (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 128 dienomis (vien docetakselis).

Kapecitabino monoterapija po nesėkmingos chemoterapijos taksanų, antraciklinų turinčiais deriniais, taip pat kai gydymas antraciklinu neskirtinas

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu neskirtinas. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką) 236 pacientai. Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 dienos. Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 384 ir 373 dienos.

Visų indikacijų atvejais

14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4700 pacientų taikant kapecitabino monoterapiją arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiais chemoterapijos režimais, duomenų tarpinė analizė parodė, kad kapecitabiną vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė plaštakų-pėdų sindromas (PPS), bendras išgyvenamumas truko ilgiau negu pacientų, kuriems PPS neatsirado: atitinkamai išgyvenamumo mediana buvo 1100 dienų (95 % PI 1007;1200) ir 691 diena (95 % PI 638;754); rizikos santykis 0,61 (95 % PI 0,56-0,66).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti kapecitabino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenokarcinomai, skrandžio adenokarcinomai ir krūties karcinomai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kapecitabino farmakokinetika vertinta skiriant po 502-3514 mg/m2 per parą dozes. 1 ir 14 dienomis atlikti kapecitabino, 5’-deoksi-5-fluorocitidino (5’-DFCR) ir 5’-dezoksi-fluorouridino (5’-DFUR) matavimų duomenys buvo panašūs. 5-FU AUC 14 dieną buvo 30-35 % didesnis. Dėl aktyvaus metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė ekspozicija 5-fluorouracilui sumažėjo daugiau negu sumažinama kapecitabino dozė.

Absorbcija

Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas, po to ekstensyviai virsta metabolitais – 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojant kartu su maistu, kapecitabino rezorbcija vyksta lėčiau, bet tai tik šiek tiek paveikia 5’-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio 1250 mg/m2 dozę, 14-tą dieną kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5’-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (Cmax µg/ml) plazmoje atitinkamai buvo 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį susidarė didžiausios koncentracijos (Tmax valandomis), buvo 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC0-∞ reikšmės µg•val/ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

Pasiskirstymas

Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad susijungusio su baltymais, daugiausia albuminais, kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU yra 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.

Biotransformacija

Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į

5’-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5’-DFUR. Toliau 5’-DFUR katalitiškai aktyvina timidinfosforilazė (ThyPase). Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnėmis koncentracijomis. Vykstant vėlesnei fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravo nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (svyravo nuo 3,9 iki 59,9; n=8), tuo tarpu santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (svyravo nuo 3,0 iki 25,8; n=8). Matuojant timidinfosforilazės aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad timidinfosforilazės didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.

5-FU, veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilį (FUH2). Dihidropirimidinazei skaldant pirimidino žiedą, susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galų gale β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro α-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris išsiskiria su šlapimu. Reakcijos greitį lemia dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumas. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Eliminacija

Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t1/2 valandomis) periodai atitinkamai buvo 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia pasišalina su šlapimu; šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %) pasišalina su išmatomis. Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra FBAL, kuris sudaro 57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu.

Gydymas vaistų deriniu

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertintas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (Cmax ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5’-DFUR farmakokinetikos.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Atlikta pacientų specialių grupių farmakokinetikos analizė, kai 505 pacientai, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu gydyti kapecitabinu, skiriant po 1250 mg/m2 du kartus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, pajėgumo būklė pagal Karnofsky (ang. Karnofsky Performance State), bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, ASAT ir ALAT aktyvumas statistiškai reikšmingo poveikio 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai neturėjo.

Pacientai, kurių kepenų funkcija dėl metastazių kepenyse sutrikusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių nežymiai ar vidutiniškai sutrikusi, kapecitabino biologinis įsisavinimas ir organizmo ekspozicija 5-fluorouraciliui, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista, gali padidėti. Farmakokinetikos duomenų, kai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, kai vėžiu sergantiems pacientams buvo nuo nežymaus iki sunkaus inkstų funkcijos sutrikimas, kreatinino klirenso poveikio nepakitusio vaisto ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5’-DFUR (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 35 %) ir FBAL (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 114 %). FBAL – tai metabolitas, nepasižymintis antiproliferaciniu aktyvumu.

Senyvi pacientai: specialių grupių farmakokinetikos analizės duomenimis, kai buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, tarp jų 234 (46 %) 65 metų ar vyresni, nustatyta, kad amžius 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos neturėjo. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20%, FBAL AUC padidėjo 15 %). Panašu, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.

Etniniai veiksniai: kai gerta po 825 mg/m2 kapecitabino du kartus per parą 14 dienų, pacientų japonų (n=18) kapecitabino Cmax buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių (n=22). Pacientų japonų FBAL Cmax taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Pacientų ekspozicijos kitiems metabolitams (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) reikšmingų skirtumų nebuvo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimų metu kasdien duodant per os kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, išryškėjo tipinis fluoropirimidinams toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai. Kapecitabinas neturėjo toksinio poveikio kepenims ir centrinei nervų sistemai (CNS). Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg), bet neatsirado kartotinai duodant vaisto gerti (po 1379 mg/m2 per parą).

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio neatskleidė.

Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad gaunančių kapecitabino pelių patelių vaisingumas pablogėjo; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų reprodukcijos organuose; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko.

Embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimų su pelėmis metu nustatyta nuo dozės priklausanti padidėjusi vaisiaus rezorbcija ir sustiprėjęs teratogeninis poveikis. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir embriono žūčių, bet teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kinų žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kroskarmeliozės natrio druska

Mikrokristalinė celiuliozė

Hipromeliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Talkas

Makrogolis

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio - PVC/PVDC ir aliuminio - PVC-PE-PVDC lizdinės plokštelės

Capecitabine Norameda 150 mg: 60 plėvele dengtų tablečių

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.