Kapecitabinas, 150mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: ZENTIVA, k.s., Čekija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Kapecitabinas
1. Kas yra Capecitabine Zentiva ir kam jis vartojamas
Capecitabine Zentiva priklauso vaistų, vadinamų citostatikais, grupei. Šie vaistai stabdo vėžio ląstelių dauginimąsi. Capecitabine Zentiva sudėtyje yra 150 mg arba 500 mg kapecitabino, kuris pats nėra citostatikas. Tik po to, kai vaistas absorbuojamas organizme, jis paverčiamas į aktyvų vaistą nuo vėžio (aktyvaus vaisto būna daugiau navike nei normaliuose audiniuose).
Capecitabine Zentiva vartojamas gaubtinės žarnos, tiesiosios žarnos, skrandžio ar krūties vėžiui gydyti. Be to, Capecitabine Zentiva vartojamas gaubtinės žarnos vėžio pasikartojimo profilaktikai po pilno naviko pašalinimo chirurginiu būdu.
Capecitabine Zentiva gali būti vartojamas vienas arba kartu su kitais vaistais.
2. Kas žinotina prieš vartojant Capecitabine Zentiva
Capecitabine Zentiva vartoti negalima:
- jeigu yra alergija kapecitabinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje). Turite pasakyti gydytojui, jeigu žinote, kad esate alergiški arba Jūsų jautrumas šiam vaistui yra padidėjęs;
- jeigu anksčiau Jums buvo pasireiškusi sunki reakcija į gydymą fluoropirimidinais (vaistų nuo vėžio grupės preparatais, pvz., fluoruracilu);
- jeigu esate nėščia arba žindote kūdikį;
- jeigu labai sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių arba trombocitų kiekis (yra leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija);
- jeigu yra sunkių kepenų arba inkstų sutrikimų;
- jeigu žinote, kad Jūsų organizme trūksta fermento dihidropirimidindehidrogenazės (DPD), kuri dalyvauja metabolizuojant uracilą ir timiną;
- jeigu šiuo metu vartojate arba per praėjusias 4 savaites vartojote brivudiną, sorivudiną arba panašių grupių vaistų vėjaraupiams ar juosiančiajai pūslelinei (herpes zoster) gydyti.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Capecitabine Zentiva, jeigu:
- sergate kepenų ar inkstų ligomis;
- yra arba buvo širdies sutrikimų (pvz., nereguliarus širdies plakimas arba fizinio krūvio ir dėl širdies kraujotakos sutrikimų sukeltas krūtinės ląstos, žandikaulio ir nugaros skausmas);
- sergate smegenų ligomis, pvz., į smegenis išplitusiu vėžiu ar nervo pažeidimu (neuropatija);
- yra sutrikusi kalcio pusiausvyra (tai nustatoma kraujo tyrimais);
- sergate cukriniu diabetu;
- maistas ar vanduo negali išsilaikyti Jūsų kūne dėl stipraus pykinimo ir vėmimo;
- viduriuojate;
- Jūsų organizme stokojama skysčio arba tokia būklė atsiranda;
- Jūsų kraujyje sutrikusi jonų pusiausvyra (yra tyrimais nustatomas elektrolitų pusiausvyros sutrikimas);
- Jūs anksčiau turėjote akių sutrikimų, gali būti, kad reikės papildomai stebėti Jūsų akis;
- Jums pasireiškia sunki odos reakcija.
DPD stoka. DPD stoka yra reta būklė, kuri pasireiškia nuo gimimo ir sveikatos sutrikimų dažniausiai nesukelia, nebent vartojama tam tikrų vaistų. Jei Jums yra nediagnozuota DPD stoka, vartojant Capecitabine Zentiva gali pasireikšti stipriai išreikštas šalutinis poveikis, nurodytas 4 skyriuje „Galimas šalutinis poveikis“. Jeigu nerimaujate dėl kokio nors šalutinio poveikio arba pastebėjote papildomą šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį (žr. 4 skyrių „Galimas šalutinis poveikis“), nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Vaikams ir paaugliams
Capecitabine Zentiva vartojimo indikacijų vaikams ir paaugliams nėra. Vaikams ir paaugliams Capecitabine Zentiva skirti negalima.
Kiti vaistai ir Capecitabine Zentiva
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui prieš pradedant gydymą. Tai labai svarbu, nes kartu vartojant daugiau kaip vieną vaistą, vaistų poveikis gali sustiprėti arba susilpnėti. Turite būti labai atsargūs, jeigu vartojate kurį nors iš toliau išvardytų vaistų:
- vaistai podagrai gydyti (alopurinolis);
- kraujo krešėjimą mažinantys vaistai (kumarinas, varfarinas);
- kai kurie antivirusiniai vaistai (sorivudinas ir brivudinas);
- vaistai traukuliams ar drebėjimui gydyti (fenitoinas);
- alfa interferonas;
- taikomas gydymas spinduliais ir tam tikrais vaistais nuo vėžio (folino rūgštimi, oksaliplatina, bevacizumabu, cisplatina, irinotekanu);
- vaistų, naudojamų folio rūgšties trūkumui gydyti.
Capecitabine Zentiva vartojimas su maistu, gėrimais ir alkoholiu
Capecitabine Zentiva turite išgerti ne vėliau kaip per 30 minučių po valgio.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš pradedant gydymą turite pasitarti su gydytoju. Capecitabine Zentiva vartoti negalima, jeigu esate nėščia arba manote, kad galbūt esate nėščia. Jeigu vartojate Capecitabine Zentiva, žindyti negalima. Prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Capecitabine Zentiva gali sukelti galvos svaigimą, pykinimą ar nuovargį. Todėl Capecitabine Zentiva gali veikti Jūsų gebėjimą vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus.
3. Kaip vartoti Capecitabine Zentiva
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Capecitabine Zentiva gali skirti tik gydytojas, turintis gydymo vaistais nuo vėžio patirties.
Capecitabine Zentiva tabletes reikia sveikas nuryti užgeriant vandeniu per 30 minučių po valgio.
Jūsų gydytojas paskirs Jums tinkamą dozę ir gydymo planą. Capecitabine Zentiva dozė priklauso nuo kūno paviršiaus ploto. Jis apskaičiuojamas pagal ūgį ir kūno svorį. Įprasta dozė suaugusiam žmogui yra 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, vartojama du kartus per parą (ryte ir vakare). Toliau yra pateikti du pavyzdžiai. Žmogus, kurio kūno svoris yra 64 kg, o ūgis – 1,64 m, kūno paviršiaus plotas yra 1,7 m2, turi išgerti 4 tabletes po 500 mg ir 1 tabletę po 150 mg du kartus per parą. Žmogus, kurio kūno svoris yra 80 kg, o ūgis – 1,80 m, kūno paviršiaus plotas yra 2,00 m2, turi išgerti 5 tabletes po 500 mg du kartus per parą.
Capecitabine Zentiva tabletes paprastai reikia vartoti 14 parų, vėliau reikia daryti 7 parų pertrauką (kai tablečių gerti nereikia). Toks 21 parų laikotarpis yra vienas gydymo ciklas.
Vartojant kartu su kitais vaistais, įprasta dozė suaugusiam žmogui gali būti mažesnė kaip 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir tabletes gali tekti gerti kitokį laikotarpį (pvz., kiekvieną dieną be pertraukų).
Jūsų gydytojas pasakys, kokią dozę turite vartoti, kada ją išgerti ir kiek laiko turėsite vartoti tabletes.
Jūsų gydytojas gali paskirti vartoti 150 mg ir 500 mg tablečių derinį kiekvienai dozei gauti.
- Gerkite tabletes iš ryto ir vakare, kaip nurodė Jūsų gydytojas.
- Tabletes išgerkite per 30 minučių, kai baigiate valgyti (pusryčius ar vakarienę).
- Svarbu, kad išgertumėte visus Jūsų gydytojo paskirtus vaistus.
Ką daryti pavartojus per didelę Capecitabine Zentiva dozę?
Jeigu išgėrėte per didelę Capecitabine Zentiva dozę, kiek įmanoma greičiau, prieš vartodami kitą dozę, kreipkitės į gydytoją.
Jei pavartojote daug daugiau kapecitabino negu reikėjo, Jums gali pasireikšti toliau išvardinti šalutiniai poveikiai: pykinimas ar vėmimas, viduriavimas, žarnų ar burnos uždegimas arba išopėjimas, žarnyno arba skrandžio skausmas arba kraujavimas, kaulų čiulpų veiklos susilpnėjimas (tam tikrų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas). Jei Jums atsirado bent vienas iš šių simptomų, nedelsdami pasakykite gydytojui.
Jeigu pamiršote pavartoti Capecitabine Zentiva
Praleistos dozės nebevartokite, o kitą kartą negerkite dvigubos dozės. Vietoj to, tęskite vaisto vartojimą pagal įprastą dozavimo planą ir pasikonsultuokite su gydytoju.
Nustojus vartoti Capecitabine Zentiva
Nutraukus gydymą Capecitabine Zentiva, jokio šalutinio poveikio nebūna. Jeigu vartojate kumarino grupės antikoaguliantų (pvz., vaistų, kuriuose yra fenprokumono), nutraukus Capecitabine Zentiva vartojimą, gydytojui gali tekti keisti Jūsų antikoagulianto dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Nedelsdami NUTRAUKITE Capecitabine Zentiva vartojimą ir kreipkitės į savo gydytoją, jeigu pasireiškia tokie simptomai:
- viduriavimas. Jeigu tuštinimasis padažnėjo iki 4 ar daugiau kartų per parą, palyginti su įprastu kasdieniniu tuštinimusi, arba viduriuojate naktį;
- vėmimas. Jeigu vemiate daugiau kaip vieną kartą per 24 valandų laikotarpį;
- pykinimas. Jeigu netekote apetito ar kiekvieną dieną valgote mažiau maisto nei įprastai;
- stomatitas. Jeigu pasireiškia burnos ir (arba) gerklės skausmas, paraudimas, patinimas ar opos;
- plaštakos ir pėdos odos reakcija. Jeigu pasireiškia plaštakų ir (arba) pėdų skausmas, patinimas, paraudimas ar dilgčiojimo pojūtis;
- karščiavimas. Jeigu kūno temperatūra yra 38 °C ar didesnė;
- infekcinė liga. Jeigu atsiranda bakterijų, virusų ar kitų mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos požymių;
- krūtinės skausmas. Jeigu pasireiškia lokalus skausmas krūtinės centre, ypač jeigu jis atsirado fizinio krūvio metu;
- Stivenso-Džonsono sindromas. Jeigu Jums atsiranda skausmingas raudonas ar rausvas išbėrimas, kuris plinta ir pūslėjasi, ir (arba) kitų pažeidimų, pradedančių rodytis gleivinėje (pvz. burnoje ir lūpose), ypač jei anksčiau buvo padidėjęs jautrumas šviesai, kvėpavimo sistemos infekcijų (pvz. bronchitas) ir (arba) karščiavimas.
Anksti pastebėtas toks šalutinis poveikis paprastai palengvėja per 2‑3 paras po gydymo nutraukimo. Tačiau jeigu pasireiškia ilgalaikis šalutinis poveikis, nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Jūsų gydytojas gali nurodyti atnaujinti gydymą, vartojant mažesnę dozę.
Be aukščiau paminėto poveikio, vartojant vien tik kapecitabino (veiklioji Capecitabine Zentiva medžiaga), labai dažnai (daugiau kaip 1 žmogui iš 10) atsirasti galintis šalutinis poveikis yra:
- pilvo skausmas;
- išbėrimas, sausa ar niežtinti oda;
- nuovargis;
- apetito netekimas (anoreksija).
Toks šalutinis poveikis gali pasidaryti sunkus, todėl svarbu visada nedelsiant kreiptis į gydytoją, vos tik šalutinis poveikis pasireiškia. Jūsų gydytojas gali nurodyti sumažinti kapecitabino dozę ir (arba) laikinai nutraukti jo vartojimą. Tai padės sumažinti riziką, kad šalutinis poveikis užsitęs arba taps sunkus.
Toliau išvardytas kitoks galimas šalutinis poveikis.
Dažnas (galintis atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10) šalutinis poveikis yra:
- sumažėjęs baltųjų ar raudonųjų kraujo ląstelių kiekis (nustatomas tyrimais);
- skysčių netekimas, kūno svorio sumažėjimas;
- nemiga, depresija;
- galvos skausmas, mieguistumas, svaigulys, nenormalūs pojūčiai odoje (tirpimas ar dilgčiojimas), skonio pojūčio pokytis;
- akių dirginimas, ašarojimas, akies paraudimas (konjunktyvitas);
- venų uždegimas (tromboflebitas);
- dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys, nosies bėgimas;
- pūslelinė ar kitokia herpes viruso sukelta infekcija;
- plaučių ar kitokia kvėpavimo sistemos infekcija (pvz., plaučių ar bronchų uždegimas);
- kraujavimas iš žarnų, vidurių užkietėjimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, nevirškinimas, stiprus pilvo pūtimas, burnos džiūvimas;
- odos išbėrimas, plaukų slinkimas (alopecija), odos paraudimas, odos sausumas, niežulys, odos spalvos pokytis, odos lupimasis, odos uždegimas ir nagų sutrikimai;
- sąnarių, galūnių, krūtinės ar nugaros skausmas;
- karščiavimas, galūnių patinimas, liguista savijauta;
- sutrikusi kepenų veikla (nustatoma kraujo tyrimais) ir padidėjęs bilirubino, kurį išskiria kepenys, kiekis kraujyje.
Nedažnas (galintis atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 100) šalutinis poveikis yra:
- kraujo infekcinė liga, šlapimo takų infekcinė liga, odos infekcinė liga, nosies ir gerklės infekcinė liga, grybelių sukelta infekcinė liga (įskaitant burnos), gripas, gastroenteritas, dantų pūlinys;
- gumbai po oda (lipoma);
- sumažėjęs kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, kiekis, kraujo suskystėjimas (nustatomas tyrimais);
- alergija;
- cukrinis diabetas, sumažėjęs kalio kiekis kraujyje, pablogėjusi mityba, padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje;
- sumišimo būklė, panikos priepuoliai, depresinė nuotaika, sumažėjęs lytinis potraukis;
- pasunkėjusi kalba, sutrikusi atmintis, sutrikusi judesių koordinacija, sutrikusi pusiausvyra, alpulys, nervų pažeidimas (neuropatija) ir jutimų sutrikimai;
- matomo vaizdo neryškumas ar dvejinimasis;
- galvos sukimasis, ausies skausmas;
- nereguliarus širdies plakimas ir jaučiamas širdies plakimas (aritmija), krūtinės skausmas, širdies priepuolis (infarktas);
- kraujo krešuliai giliosiose venose, padidėjęs ar sumažėjęs kraujospūdis, karščio pylimas, šaltos galūnės, purpurinės dėmės odoje;
- kraujo krešuliai plaučių venose (plaučių embolija), plaučio subliūškimas, atsikosėjimas krauju, astma, dusulys fizinio krūvio metu;
- žarnų užsikimšimas, skysčio sankaupa pilve, plonosios ar storosios žarnos, skrandžio arba stemplės uždegimas, apatinės pilvo dalies skausmas, nemalonūs pojūčiai pilve, rėmuo (skrandžio turinio patekimas į stemplę), kraujas išmatose;
- gelta (odos ir akių pageltimas);
- odos opos ir pūslės, odos reakcija į saulės šviesą, delnų paraudimas, veido patinimas ar skausmas;
- sąnarių patinimas ar stingulys, kaulų skausmas, raumenų silpnumas ar stingulys;
- skysčio sankaupa inkstuose, padažnėjęs šlapinimasis naktį, šlapimo nelaikymas, kraujas šlapime, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje (inkstų funkcijos sutrikimo požymis);
- neįprastas kraujavimas iš makšties;
- patinimas (edema), šaltkrėtis ir stingulys.
Kai kuris paminėtas šalutinis poveikis dažniau pasireiškia kapecitabiną vartojant kartu su kitais vaistais vėžiui gydyti. Kitoks tokiais atvejais pastebėtas šalutinis poveikis išvardytas žemiau.
Dažnas (galintis atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10) šalutinis poveikis yra:
- sumažėjęs natrio, magnio ar kalcio kiekis kraujyje, padidėjęs cukraus kiekis kraujyje;
- nervinis skausmas;
- spengimas ar zvimbimas ausyse, apkurtimas;
- venos uždegimas;
- žagsulys, balso pokytis;
- skausmas arba pakitę ir (arba) nenormalūs pojūčiai burnoje, žandikaulio skausmas;
- prakaitavimas, naktinis prakaitavimas;
- raumenų spazmas;
- pasunkėjęs šlapinimasis, kraujas ar baltymas šlapime;
- kraujosruvos arba reakcija injekcijos vietoje (tokį poveikį sukelia kiti tuo pat metu leidžiami vaistai).
Retas (galintis atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 1000) šalutinis poveikis yra:
- ašarų latako susiaurėjimas arba užsikimšimas (ašarų latako stenozė);
- kepenų nepakankamumas;
- uždegimas, dėl kurio sutrinka tulžies išsiskyrimas ar nutekėjimas (cholestazinis hepatitas);
- tam tikri elektrokardiogramos pokyčiai (QT intervalo pailgėjimas);
- tam tikra aritmija (įskaitant skilvelių virpėjimą, paroksizminę polimorfinę skilvelių tachikardiją ir bradikardiją);
- akies uždegimas, sukeliantis akies skausmą ir galimai regėjimo sutrikimų;
- dėl imuninės sistemos ligos išsivystęs odos uždegimas, pasireiškiantis raudonomis žvyneliais padengtomis dėmėmis;
- dehidracijos sukeltas ūminis inkstų nepakankamumas.
Labai retas (gali atsirasti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10 000) šalutinis poveikis yra:
- sunki odos reakcija, tokia kaip odos išbėrimas, išopėjimas ar pūslių susidarymas, kuris gali būti susijęs su opomis burnoje, nosyje, genitalijose, kojose ir akyse (raudonos ir patinusios akys).
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą
5. Kaip laikyti Capecitabine Zentiva
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Ant kartono dėžutės po „Tinka iki“ ir lizdinės plokštelės po „EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų, taikomų citotoksiniams preparatams.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Capecitabine Zentiva sudėtis
Capecitabine Zentiva 150 mg plėvele dengtos tabletės
- Veiklioji medžiaga yra kapecitabimas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.
Capecitabine Zentiva išvaizda ir kiekis pakuotėje
Capecitabine Zentiva 150 mg plėvele dengtos tabletės
Šviesios persikų spalvos ovalios plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „150”. Apytiksliai tabletės matmenys yra 11,4 mm x 5,9 mm.
Capecitabine Zentiva 150 mg plėvele dengtų tablečių pakuotėje yra 60 plėvele dengtų tablečių.
| Tarptautinis pavadinimas | Kapecitabinas |
| Vaisto stiprumas | 150mg |
| Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
| Grupė | Vaistinis preparatas |
| Pogrupis | Cheminis vaistas |
| Vartojimas | vartoti per burną |
| Registracijos numeris | LT/1/12/3145 |
| Registratorius | ZENTIVA, k.s., Čekija |
| Receptinis | Receptinis |
| Vaistas registruotas | 2012.12.05 |
| Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Capecitabine Zentiva 150 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė (Tabletė).
Capecitabine Zentiva 150 mg. Šviesios persikų spalvos ovalios plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „150”. Apytiksliai tabletės matmenys yra 11,4 mm x 5,9 mm.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Capecitabine Zentiva skiriamas adjuvantiniam gydymui pacientams po III stadijos (C stadijos pagal Dukes) gaubtinės žarnos vėžio operacijos (žr. 5.1 skyrių).
Capecitabine Zentiva skiriamas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti (žr. 5.1 skyrių).
Capecitabine Zentiva skiriamas išplitusio skrandžio vėžio pirmos eilės gydymui kartu su platinos preparatais (žr. 5.1 skyrių).
Capecitabine Zentiva kartu su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių) skiriamas gydyti pacientams, kuriems yra lokaliai išplitęs arba metastazavęs krūties vėžys po to, kai buvo neveiksminga citotoksinė chemoterapija. Ankstesnio gydymo metu turėjo būti vartojamas antraciklinas. Be to, Capecitabine Zentiva skiriamas pacientų, kuriems diagnozuotas lokaliai išplitęs arba metastazavęs krūties vėžys, monoterapijai po to, kai buvo nesėkminga chemoterapija taksanais ir antraciklinu, arba kuriems nėra indikacijų toliau skirti gydymą antraciklinu.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Kapecitabino turi skirti tik kvalifikuotas gydytojas, turintis gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties. Pirmojo gydymo ciklo metu visus pacientus rekomenduojama atidžiai stebėti.
Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba pasireiškia netoleruojamas toksinis poveikis. Įprasta ir sumažinta dozė apskaičiuojamos pagal kūno paviršiaus plotą: pradinės kapecitabino 1 250 mg/m2 ir 1 000 mg/m2 dozės nurodytos atitinkamai 1 ir 2 lentelėse.
Dozavimas
Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių)
Monoterapija
Gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos bei krūties vėžys
Skiriant adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio arba lokaliai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymą monoterapija, rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė yra 1 250 mg/m2 du kartus per parą (ryte ir vakare, atitinka 2 500 mg/m2 visą paros dozę) 14 parų, po kurių daroma 7 parų pertrauka. Adjuvantinį gydymą pacientams, kuriems yra diagnozuotas III stadijos gaubtinės žarnos vėžys, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.
Kombinuotas gydymas
Gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys
Skiriant kombinuotą gydymą, rekomenduojamą pradinę kapecitabino dozę reikia sumažinti iki 800‑1 000 mg/m2, kai vartojama du kartus per parą 14 parų, o vėliau daroma 7 parų pertrauka, arba iki 625 mg/m2, kai vartojama du kartus per parą nepertraukiamai (žr. 5.1 skyrių). Skiriant kartu su irinotekanu, rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų, po kurių daroma 7 dienų pertrauka, derinant su 200 mg/m2 irinotekano pirmąją dieną. Bevacizumabo skyrimas pagal kombinuoto gydymo planą neturi įtakos pradinei kapecitabino dozei. Premedikaciją, kuri padeda palaikyti tinkamą hidraciją ir slopinti vėmimą, pagal cisplatinos preparato charakteristikų santrauką reikia pradėti prieš vartojant cisplatiną pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu. Premedikaciją vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais pagal oksaliplatinos preparato charakteristikų santrauką rekomenduojama skirti pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Adjuvantinį gydymą pacientams, kuriems diagnozuotas III stadijos gaubtinės žarnos vėžys, rekomenduojama tęsti 6 mėnesius.
Krūties vėžys
Skiriant kartu su docetakseliu metastazavusiam krūties vėžiui gydyti, rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė yra 1 250 mg/m2 du kartus per parą 14 parų, o vėliau daroma 7 parų pertrauka, kartu skiriant 75 mg/m2 docetakselio dozės 1 valandos infuziją į veną kas 3 savaites. Premedikaciją geriamaisiais kortikosteroidais (pvz., deksametazonu) pagal docetakselio preparato charakteristikų santrauką reikia pradėti prieš vartojant docetakselį pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir docetakselio deriniu.
Kapecitabino dozės apskaičiavimas
1 lentelė. Įprastos ir sumažintos pradinės kapecitabino 1 250 mg/m2 dozės apskaičiavimas pagal kūno paviršiaus plotą
| 1 250 mg/m2 dozė (du kartus per parą) | ||||
| Visa dozė 1 250 mg/m2 | 150 mg ir (arba) 500 mg tablečių skaičius, suvartojamas per vieną kartą (tokią dozę reikia vartoti ryte ir vakare) | Sumažinta dozė (75 %) 950 mg/m2 | Sumažinta dozė (50 %) 625 mg/m2 | |
Kūno paviršiaus plotas (m2) | Per vieną kartą suvartojama dozė (mg) | 150 mg | 500 mg | Per vieną kartą suvartojama dozė (mg) | Per vieną kartą suvartojama dozė (mg) |
≤ 1,26 | 1 500 | - | 3 | 1 150 | 800 |
1,27‑1,38 | 1 650 | 1 | 3 | 1 300 | 800 |
1,39‑1,52 | 1 800 | 2 | 3 | 1 450 | 950 |
1,53‑1,66 | 2 000 | - | 4 | 1 500 | 1 000 |
1,67‑1,78 | 2 150 | 1 | 4 | 1 650 | 1 000 |
1,79‑1,92 | 2 300 | 2 | 4 | 1 800 | 1 150 |
1,93‑2,06 | 2 500 | - | 5 | 1 950 | 1 300 |
2,07‑2,18 | 2 650 | 1 | 5 | 2 000 | 1 300 |
≥ 2,19 | 2 800 | 2 | 5 | 2 150 | 1 450 |
2 lentelė. Įprastos ir sumažintos pradinės kapecitabino 1 000 mg/m2 dozės apskaičiavimas pagal kūno paviršiaus plotą
| 1000 mg/m2 dozė (du kartus per parą) | ||||
| Visa dozė 1 000 mg/m2 | 150 mg ir (arba) 500 mg tablečių skaičius, suvartojamas per vieną kartą (tokią dozę reikia vartoti ryte ir vakare) | Sumažinta dozė (75 %) 750 mg/m2 | Sumažinta dozė (50 %) 500 mg/m2 | |
Kūno paviršiaus plotas (m2) | Per vieną kartą suvartojama dozė (mg) | 150 mg | 500 mg | Per vieną kartą suvartojama dozė (mg) | Per vieną kartą suvartojama dozė (mg) |
≤ 1,26 | 1 150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
1,27‑1,38 | 1 300 | 2 | 2 | 1 000 | 600 |
1,39‑1,52 | 1 450 | 3 | 2 | 1 100 | 750 |
1,53‑1,66 | 1 600 | 4 | 2 | 1 200 | 800 |
1,67‑1,78 | 1 750 | 5 | 2 | 1 300 | 800 |
1,79‑1,92 | 1 800 | 2 | 3 | 1 400 | 900 |
1,93‑2,06 | 2 000 | - | 4 | 1 500 | 1 000 |
2,07‑2,18 | 2 150 | 1 | 4 | 1 600 | 1 050 |
≥ 2,19 | 2 300 | 2 | 4 | 1 750 | 1 100 |
Dozavimo keitimas gydymo metu
Bendrieji principai
Toksinį poveikį, kuris pasireiškia vartojant kapecitabino, galima gydyti, skiriant simptominį gydymą ir (arba) keičiant dozę (gydymo pertraukimas arba dozės sumažinimas). Sumažinus dozę, vėliau ją vėl padidinti negalima. Jeigu pasireiškia toksinis poveikis ir gydantis gydytojas nusprendžia, kad jis greičiausiai nesunkės arba nesukels pavojaus gyvybei (pvz.: alopecija, skonio pojūčio pokytis, nagų pokyčiai), galima tęsti gydymą tokia pat doze, jos nemažinant ir nepertraukiant vartojimo. Pacientai, vartojantys kapecitabino, turi žinoti, kad privalo nedelsdami nutraukti gydymą, jeigu pasireiškia vidutinio sunkumo arba sunkus toksinis poveikis. Kapecitabino dozės, kurios buvo praleistos dėl toksinio poveikio, nėra pakeičiamos. Pasireiškus toksiniam poveikiui, dozę rekomenduojama keisti taip, kaip nurodyta toliau.
3 lentelė. Kapecitabino dozės mažinimo planas (3 savaičių ciklai arba nepertraukiamas gydymas)
Toksinio poveikio laipsniai* | Dozės keitimas gydymo ciklo metu | Patikslinta dozė kitam ciklui (dozė % nuo pradinės dozės) |
– 1 laipsnio | Išlaikyti tokią pat dozę | Išlaikyti tokią pat dozę |
– 2 laipsnio | ||
- pasireiškus pirmą kartą | Pertraukti, kol sumažėja iki 0‑1 laipsnio | 100 % |
- pasireiškus antrą kartą | 75 % | |
- pasireiškus trečią kartą | 50 % | |
- pasireiškus ketvirtą kartą | Gydymą nutraukti visam laikui | Netaikoma |
– 3 laipsnio | ||
- pasireiškus pirmą kartą | Pertraukti, kol sumažėja iki 0‑1 laipsnio | 75 % |
- pasireiškus antrą kartą | 50 % | |
- pasireiškus trečią kartą | Gydymą nutraukti visam laikui | Netaikoma |
– 4 laipsnio | ||
- pasireiškus pirmą kartą | Gydymą nutraukti visam laikui arba gydytojui nusprendus, kad pacientui geriausia gydymą tęsti, vartojimą pertraukti, kol pagerės iki 0‑1 laipsnio | 50 % |
- pasireiškus antrą kartą | Gydymą nutraukti visam laikui | Netaikoma |
* Pagal Nacionalinio vėžio instituto Kanados klinikinių tyrimų grupės (angl., the National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group [NCIC CTG]) įprastinius toksiškumo kriterijus (1 versija) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo įvertinimo programos nepageidaujamų reiškinių įprastinės terminologijos kriterijais (angl., the Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) (4.0 versija). Apie plaštakų ir pėdų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyriuje.
Hematologija
Kapecitabinu negalima gydyti pacientų, kurių pradinis neutrofilų kiekis yra < 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis yra < 100 x 109/l. Jeigu gydymo ciklo metu neplanuotas laboratorinis tyrimas rodo, kad neutrofilų kiekis sumažėjo iki mažiau kaip 1,0 x 109/l arba trombocitų kiekis sumažėjo iki mažiau kaip 75 x 109/l, gydymą kapecitabinu reikia pertraukti.
Dozės keitimas dėl toksinio poveikio, vartojant kapecitabino 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais
Kapecitabino vartojant 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais, kapecitabino dozę dėl toksinio poveikio reikia keisti pagal aukščiau esančią 3 lentelę, o kito (-ų) vaistinio (‑ių) preparato (-ų) – pagal atitinkamas preparato charakteristikų santraukas.
Jeigu gydymo ciklo pradžioje yra indikacijų atidėti gydymą arba kapecitabinu, arba kitu (-ais) vaistiniu (-iais) preparatu (-ais), reikia atidėti visų vaistinių preparatų vartojimą, kol bus pasiektos gydymą visais vaistiniais preparatais atnaujinti leidžiančios sąlygos.
Jeigu gydymo ciklo metu pasireiškia toksinis poveikis ir gydantysis gydytojas nusprendžia, kad jis nesusijęs su kapecitabinu, kapecitabino vartojamą reikia tęsti ir keisti kitų vaistinių preparatų dozę pagal atitinkamą skyrimo informaciją.
Jeigu visam laikui nutraukiamas kito (-ų) vaistinio (-ių) preparato (-ų) vartojimas, gydymą kapecitabinu galima atnaujinti, kai pasiekiamos reikiamos kapecitabino vartojimą atnaujinti leidžiančios sąlygos.
Ši rekomendacija taikoma visoms indikacijoms ir visų specialių grupių pacientams.
Dozės keitimas dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama nepertraukiamai kartu su kitais vaistiniais preparatais
Kapecitabino vartojant nepertraukiamai kartu su kitais vaistiniais preparatais, kapecitabino dozę dėl toksinio poveikio reikia keisti pagal anksčiau esančią 3 lentelę, o kito (-ų) vaistinio (‑ių) preparato (-ų) – pagal atitinkamas preparato charakteristikų santraukas.
Dozės keitimas specialių grupių pacientams
Kepenų funkcijos sutrikimas
Duomenų apie saugumą ir veiksmingumą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra nepakankamai, kad būtų galima pateikti dozės keitimo rekomendacijas. Informacijos apie kepenų sutrikimą dėl cirozės ar hepatito nėra.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Kapecitabino negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min. [Cockcroft ir Gault]). 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas 30‑50 ml/min.) yra didesnis nei bendrojoje populiacijoje. Pacientams, kuriems gydymo pradžioje yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinę 1 250 mg/m2 dozę rekomenduojama sumažinti iki 75 %. Pacientams, kuriems gydymo pradžioje yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės 1 000 mg/m2 dozės mažinti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas 51‑80 ml/min.), pradinės dozės rekomenduojama nekeisti. Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientų būklę ir greitai pertraukti gydymą, jeigu pacientui gydymo metu pasireiškia 2, 3 arba 4 laipsnio nepageidaujamas reiškinys, o vėliau dozę keisti pagal anksčiau pateiktą 3 lentelę. Jeigu apskaičiuotasis kreatinino klirensas gydymo metu sumažėja iki mažesnio kaip 30 ml/min. rodmens, kapecitabino vartojimą reikia nutraukti. Šios dozės keitimo rekomendacijos inkstų funkcijos sutrikimo atveju galioja ir monoterapijos, ir vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais atvejais (taip pat žr. toliau esantį skyrelį „Senyviems pacientams“).
Senyviems pacientams
Taikant monoterapiją kapecitabinu, pradinės dozės keisti nebūtina. Vis dėlto 3 ar 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų dažniau pasireiškė ≥ 60 metų, palyginti su jaunesniais pacientais.
Kapecitabiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškė daugiau 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą, palyginti su jaunesniais, įskaitant tas, dėl kurių gydymą teko nutraukti. Rekomenduojama atidžiai stebėti ≥ 60 metų pacientus.
- Vartojimas kartu su docetakseliu. 3 ar 4 laipsnio su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos ir su gydymu susijusios sunkios nepageidaujamos reakcijos dažniau pasireiškė 60 metų ar vyresniems pacientams (žr. 5.1 skyrių). Gydant 60 metų ar vyresnius pacientus, pradinę kapecitabino dozę rekomenduojama sumažinti iki 75 % (950 mg/m2 du kartus per parą). Jeigu ≥ 60 metų pacientams vartojant sumažintą kapecitabino pradinę dozę kartu su docetakseliu toksinio poveikio nepasireiškia, kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1 250 mg/m2 dozės du kartus per parą.
Vaikų populiacija
Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms.
Vartojimo metodas
Capecitabine Zentiva tabletės turi būti nuryjamos užgeriant vandeniu per 30 minučių po valgio.
4.3 Kontraindikacijos
- Anksčiau buvo sunkių ir netikėtų reakcijų į gydymą fluoropirimidinu.
- Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai ar fluorouracilui.
- Pacientams, kuriems yra diagnozuotas dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) trūkumas (žr. 4.4 skyrių).
- Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
- Pacientams, kuriems yra sunki leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija.
- Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
- Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min.).
- Gydymas sorivudinu ar cheminiu požiūriu su juo susijusiais dariniais, pavyzdžiui: brivudinu (žr. 4.5 skyrių).
- Jeigu yra kontraindikacijų vartoti kuriuos nors vaistinius preparatus pagal gydymo planą, šio vaistinio preparato vartoti negalima.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Dozę ribojantis toksinis poveikis yra viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas bei plaštakų ir pėdų sindromas (plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų gydymo visam laikui nutraukti nereikia, nors gali tekti susilaikyti nepavartojus dozę arba dozę sumažinti.
Pacientus, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, reikia atidžiai stebėti, o jeigu jiems pasireiškia dehidratacija, reikia skirti pakeičiamąjį gydymą skysčiais ir elektrolitais. Galima vartoti įprastinių vaistinių preparatų viduriavimui stabdyti (pvz., loperamidą). 2 laipsnio viduriavimas pagal NCIC CTC apibrėžimą yra tuštinimosi padažnėjimas iki 4‑6 kartų per parą arba tuštinimasis naktį, 3 laipsnio viduriavimas yra tuštinimosi padažnėjimas iki 7‑9 kartų per parą arba išmatų nelaikymas ar malabsorbcija. 4 laipsnio viduriavimas yra tuštinimosi padažnėjimas iki ≥ 10 kartų per parą arba viduriavimas su daug kraujo, arba būtinybė skirti parenterinį palaikomąjį gydymą. Jeigu būtina, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).
Dehidracija
Reikia neleisti pasireikšti dehidratacijai arba prasidėjusią dehidrataciją koreguoti. Pacientams, kuriems pasireiškia anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai pasireikšti dehidratacija. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabinas yra skiriamas kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistiniais preparatais. Dehidracijos pasekoje išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu pasireiškia 2 laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant pertraukti ir koreguoti dehidrataciją. Gydymo negalima atnaujinti tol, kol paciento organizme neatstatomas skysčių kiekis ir nepašalinamos arba nesureguliuojamos visos dehidrataciją skatinančiosios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga išryškėjusį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).
Plaštakų ir pėdų sindromas
Taip pat žinoma kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukelta galūnių eritema. 1 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas apibūdinamas plaštakų ir (arba) pėdų nutirpimu, dizestezija ar parestezija, dilgčiojimu, neskausmingu patinimu ar paraudimu ir (arba) diskomfortu, kuris netrukdo pacientui užsiimti normalia veikla. 2 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas apibūdinamas skausmingu plaštakų ir (arba) pėdų paraudimu ir patinimu, ir (arba) diskomfortu, kuris daro įtaką paciento normaliai kasdieninei veiklai. 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas pasireiškia plaštakų ir (arba) pėdų drėgnuoju pleiskanojimu, išopėjimu, pūslėmis, stipriu skausmu ir (arba) sunkiu diskomfortu, dėl kurio pacientas negali dirbti arba užsiimti kasdienine veikla. Jeigu pasireiškia 2 arba 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas, kapecitabino vartojimą reikia pertraukti, kol reiškinys išnyksta arba jo intensyvumas sumažėja iki 1 laipsnio. Jeigu buvo pasireiškęs 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas, kitas kapecitabino dozes reikia sumažinti. Kapecitabino vartojant kartu su cisplatina, simptominiam plaštakų ir pėdų sindromo gydymui arba antrinei jo profilaktikai nerekomenduojama vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes yra paskelbtų pranešimų, kad gali sumažėti cisplatinos veiksmingumas. Yra įrodymų, kad pacientams, gydomiems kapecitabinu, dekspantenolis veikia efektyviai plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai.
Kardiotoksinis poveikis
Kardiotoksinis poveikis buvo susijęs su gydymu fluoropirimidinu, įskaitant miokardo infarktą, anginą, ritmo sutrikimus, kardiogeninį šoką, staigią mirtį ir elektrokardiografinius pokyčius (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali pasireikšti dažniau pacientams, kuriems anksčiau buvo vainikinių kraujagyslių liga. Buvo pranešta apie kapecitabiną vartojantiems pacientams pasireiškusias širdies aritmijas (įskaitant skilvelių virpėjimą, torsades de pointes ir bradikardiją), krūtinės anginą, miokardo infarktą, širdies nepakankamumą ir kardiomiopatiją. Reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo diagnozuota reikšminga širdies liga, aritmijos ir krūtinės angina (žr. 4.8 skyrių).
Hipokalcemija ar hiperkalcemija
Buvo pranešta apie hipokalcemiją ar hiperkalcemiją gydant kapecitabinu. Pacientus, kuriems prieš pradedant gydymą yra hipokalcemija arba hiperkalcemija, gydyti reikia atsargiai (žr. 4.8 skyrių).
Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga
Pacientus, kuriems yra centrinės ar periferinės nervų sistemos liga (pvz., yra metastazių smegenyse ar neuropatija), gydyti reikia atsargiai (žr. 4.8 skyrių).
Cukrinis diabetas arba elektrolitų pusiausvyros sutrikimai
Pacientus, kuriems yra cukrinis diabetas arba elektrolitų sutrikimų, gydyti reikia atsargiai, nes gydant kapecitabinu, šios būklės gali pasunkėti.
Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui
Vaistinių preparatų sąveikos tyrimo, kurio metu buvo pavartota vienkartinė varfarino dozė, duomenimis, reikšmingai padidėjo S varfarino vidutinė AUC (+57 %). Šie duomenys rodo sąveiką, kuri greičiausiai pasireiškia dėl to, kad kapecitabinas slopina citochromo P450 2C9 izofermentų sistemą. Reikia atidžiai stebėti kapecitabino vartojančių pacientų, kuriems kartu skiriamas gydymas geriamaisiais kumarino grupės antikoaguliantais, atsaką į antikoaguliantą (TNS ar protrombino laiką) ir atitinkami keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).
Kepenų funkcijos sutrikimas
Nėra duomenų apie saugumą ir veiksmingumą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, todėl kapecitabino vartojančius pacientus, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikia atidžiai stebėti, nepriklausomai nuo to, ar jie turi ar neturi metastazių kepenyse. Kapecitabino vartojimą reikia pertraukti pasireiškus su gydymu susijusiam bilirubino koncentracijos padidėjimui > 3,0 x VNR arba su gydymu susijusiam kepenų aminotransferazių (ALT, AST) suaktyvėjimui > 2,5 x VNR. Monoterapiją kapecitabinu galima atnaujinti, kai bilirubino koncentracijos sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių aktyvumas sumažėja iki ≤ 2,5 x VNR.
Inkstų funkcijos sutrikimas
3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30‑50 ml/min.) yra didesnis, palyginti su bendrąja populiacija (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).
DPD stoka
Manoma, kad netikėtas ir sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir neurotoksinis poveikis), retai pasireiškiantis vartojant 5-FU, yra susijęs su sumažėjusiu DPD aktyvumu, todėl negalima paneigti ryšio tarp sumažėjusio DPD kiekio ir potencialiai mirtino 5-FU toksinio poveikio.
Pacientų, kuriems nustatyta DPD stoka, kapecitabinu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių). Kapecitabino vartojantiems pacientams, kuriems yra nediagnozuota DPD stoka, gali atsirasti gyvybei pavojingas toksinis poveikis, pasireiškiantis kaip ūminis perdozavimas (žr. 4.9 skyrių). Jei atsiranda 2-4 laipsnio ūminis toksinis poveikis, reikia nedelsiant nutraukti gydymą, kol toksinis poveikis išnyks. Sprendimas, ar vaistinio preparato vartojimą nutraukti visam laikui, turi būti paremtas klinikiniu pastebėto toksinio poveikio pradžios, trukmės ir sunkumo įvertinimu.
Oftalmologinės komplikacijos
Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų, tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei anksčiau yra buvę akių sutrikimų. Jei reikalinga, būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.
Sunkios odos reakcijos
Kapecitabinas gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos reakcija, gydymą kapecitabinu reikia nutraukti visam laikui.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.
Sąveika su kitais vaistiniais preparatais
Citochromo P-450 2C9 substratai
Formalių kapecitabino ir kitų vaistinių preparatų CYP2C9 substratų, išskyrus varfariną, sąveikos tyrimų neatlikta. Kartu su 2C9 substratais (pvz., fenitoinu) kapecitabino skirti vartoti reikia atsargiai. Duomenų apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais pateikta žemiau ir 4.4 skyriuje.
Kumarino grupės antikoaguliantai
Buvo pranešta, kad pakito krešėjimo rodmenys ir (arba) pasireiškė kraujavimas pacientams, kurie kapecitabiną vartojo kartu su kumarino grupės antikoaguliantais, pavyzdžiui: varfarinu ir fenprokumonu. Šios reakcijos pasireiškė per keletą dienų ir iki kelių mėnesių nuo gydymo kapecitabinu pradžios, o keletu atvejų per vieną mėnesį po kapecitabino vartojimo nutraukimo. Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo duomenimis, pavartojus vienkartinę 20 mg varfarino dozę, gydymas kapecitabinu padidino S varfarino AUC 57 %, o TNS rodmenį – 91 %. Kadangi S varfarino metabolizmas nepakito, tai šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Reikia reguliariai stebėti, ar nekinta pacientų, vartojančių kumarino grupės antikoaguliantus kartu su kapecitabinu, krešėjimo rodmenys (PL ar TNS) ir antikoagulianto dozę atitinkamai keisti.
Fenitoinas
Buvo pranešta, kad kapecitabiną vartojant kartu su fenitoinu, padidėjo fenitoino koncentracijos plazmoje ir dėl to pavieniais atvejais pasireiškė apsinuodijimas fenitoinu. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabino, reikėtų reguliariai stebėti, ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.
Folino rūgštis/ folio rūgštis
Kapecitabino ir folino rūgšties vartojimo kartu tyrimas parodė, kad folino rūgštis reikšmingai neveikia kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos. Vis dėlto folino rūgštis turėjo įtakos kapecitabino farmakodinamikai ir gali sustiprinti jo toksiškumą: didžiausia toleruojama vieno kapecitabino dozė (DTD), vartojama pagal nepertraukiamo vartojimo planą, yra 3 000 mg/m2 per parą, o kapecitabiną vartojant kartu su folino rūgštimi (30 mg du kartus per parą per burną) – tik 2 000 mg/m2 per parą. Padidėjęs toksiškumas gali būti susijęs su gydymo režimo pakeitimu iš 5-FU/LV gydymo į gydymą kapecitabinu. Tai taip pat gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui, dėl panašumo tarp folino ir folio rūgščių.
Sorivudinas ir jo dariniai
Buvo aprašyta kliniškai reikšminga vaistinių preparatų sąveika vartojant sorivudiną ir 5-FU, kuri pasireiškė dėl to, kad sorivudinas slopino dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika, dėl kurios padidėjo fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Todėl kapecitabino negalima vartoti kartu su sorivudinu ar cheminiu požiūriu su juo susijusiais dariniais, pavyzdžiui, brivudinu (žr. 4.3 skyrių). Baigus gydymą sorivudinu ar cheminiu požiūriu su juo susijusiais dariniais (pvz., brivudinu), reikia palaukti ne trumpiau kaip 4 savaites ir pradėti gydymą kapecitabinu.
Antacidiniai preparatai
Buvo tirtas antacidinių preparatų, kurių sudėtyje yra aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido, poveikis kapecitabino farmakokinetinėms savybėms. Nedaug padidėjo kapecitabino ir vieno metabolito (5’-DFCR) koncentracijos plazmoje. Poveikio 3 pagrindiniams metabolitams (5’-DFUR, 5-FU ir FBAL) nebuvo.
Alopurinolis
Buvo pastebėta alopurinolio sąveika su 5-FU. Gali sumažėti 5-FU veiksmingumas. Reikia vengti alopurinolį vartoti kartu su kapecitabinu.
Interferonas alfa
Vartojant kartu su interferonu alfa 2a (3 MIU/m2 per parą), kapecitabino DTD buvo 2 000 mg/m2 per parą, palyginti su 3 000 mg/m2 per parą, vartojant vieną kapecitabiną.
Radioterapija
Vartojant vien kapecitabiną protarpiniu režimu, kapecitabino DTD yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant 6 savaičių radioterapijos kursą nepertraukiamu režimu arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra 2000 mg/m2 per parą.
Oksaliplatina
Kliniškai reikšmingų kapecitabino ar jo metabolitų, laisvos platinos ar bendrosios platinos ekspozicijos skirtumų, vartojant kapecitabiną kartu su oksaliplatina arba kartu su oksaliplatina ir bevacizubamu, nebuvo.
Bevacizumabas
Vartojant kartu su oksaliplatina, kliniškai reikšmingo bevacizumabo poveikio kapecitabino ar jo metabolitų farmakokinetikos rodmenims nebuvo.
Sąveika su maistu
Visų klinikinių tyrimų duomenimis, pacientams buvo nurodyta vartoti kapecitabiną per 30 minučių po valgio. Šiuo metu turimi saugumo ir veiksmingumo duomenys yra pagrįsti duomenimis, gautais vartojant vaistinį preparatą su maistu, todėl rekomenduojama kapecitabino vartoti valgant. Vartojimas valgant mažina kapecitabino absorbcijos greitį (žr. 5.2 skyrių).
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Vaisingo amžiaus moterys, vyrų ir moterų kontracepcija
Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad nepastotų gydymo kapecitabinu metu. Jeigu pacientė pastoja vartodama kapecitabiną, reikia išaiškinti galimą riziką vaisiui. Gydymo metu būtina naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.
Nėštumas
Kapecitabino vartojimo tyrimų nėštumo metu neatlikta. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad kapecitabinas gali pažeisti vaisių, jeigu jį vartotų moterys nėštumo metu. Su gyvūnais atliktų toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis, kapecitabino vartojimas sukėlė embrioletalinį ir teratogeninį poveikį. Tokių sutrikimų galima tikėtis dėl fluoropirimidino darinių sukeliamo poveikio. Kapecitabino negalima vartoti nėštumo metu.
Žindymas
Nežinoma, ar kapecitabinas išsiskiria į motinos pieną. Vartojant vaistinį preparatą laktacijos laikotarpiu pelėms, piene buvo nustatytas žymus kapecitabino ir jo metabolitų kiekis. Gydymo kapecitabinu metu žindymą reikia nutraukti.
Vaisingumas
Duomenų apie kapecitabino įtaką vaisingumui nėra. Pagrindiniuose kapecitabino tyrimuose dalyvavo tik tos vaisingos moterys ir vaisingi vyrai, kurie sutiko taikyti priimtiną kontracepcijos metodą, kad būtų išvengta nėštumo tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį vėliau.
Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį vislumui (žr. 5.3 skyrių).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Kapecitabinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugumo duomenų santrauka
Bendrieji kapecitabino saugumo duomenys pagrįsti daugiau kaip 3 000 pacientų, kuriems buvo skirta monoterapija kapecitabinu arba kapecitabinas buvo vartotas pagal įvairias indikacijas kartu gydant pagal skirtingus chemoterapijos planus, duomenimis. Gauti panašūs monoterapijos kapecitabinu saugumo duomenys gydant metastazavusį krūties vėžį, metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžį bei skiriant adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio gydymą. Išsamius pagrindinių tyrimų duomenis, įskaitant duomenis apie tyrimų planus ir pagrindinius veiksmingumo duomenis, žr. 5.1 skyriuje.
Su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), apie kurias buvo pranešta dažniausiai ir (arba) kurios buvo kliniškai reikšmingos, buvo virškinimo trakto sutrikimai (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), plaštakų ir pėdų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, kardiotoksinis poveikis, inkstų funkcijos sutrikimo pasunkėjimas tiems pacientams, kurių inkstų funkcija prieš pradedant gydymą buvo sutrikusi, ir trombozė ar embolija.
Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje
NRV, kurias tyrėjas įvertino kaip galbūt greičiausiai arba šiek tiek susijusias su kapecitabino vartojimu, yra išvardytos 4 lentelėje, jeigu jos pasireiškė taikant monoterapiją kapecitabinu, ir 5 lentelėje, jeigu jos pasireiškė vartojant kapecitabiną pagal įvairias indikacijas kartu gydant pagal skirtingus chemoterapijos planus. NRV klasifikuojant pagal dažnį, naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NRV išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.
Monoterapija kapecitabinu
4 lentelėje išvardytos NRV, susijusios su monoterapija kapecitabinu, pagrįstos trijų pagrindinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 1 900 pacientų (M66001, SO14695 ir SO14796 tyrimai), visų saugumo duomenų analize. NRV buvo priskirtos atitinkamai dažnio grupei pagal visų duomenų analizės duomenimis nustatytą bendrąjį dažnį.
4 lentelė. Susijusių NRV, apie kurias buvo pranešta pacientams skiriant monoterapiją kapecitabinu, suvestinė
Organų sistema | Labai dažni Visų laipsnių | Dažni Visų laipsnių | Nedažni Sunkios ir (arba) pavojingos gyvybei (3‑4 laipsnio) arba laikomos reikšmingomis medicininiu požiūriu |
Infekcijos ir infestacijos | - | Herpes virusų sukelta infekcinė liga, nazofaringitas, apatinių kvėpavimo takų infekcinė liga | Sepsis, šlapimo takų infekcinė liga, celiulitas, tonzilitas, faringitas, burnos kandidamikozė, gripas, gastroenteritas, grybelių sukelta infekcinė liga, infekcinė liga, danties abscesas |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai | - | - | Lipoma |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | - | Neutropenija, anemija | Febrilinė neutropenija, pancitopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, leukopenija, hemolizinė anemija, tarptautinio normalizuotojo santykio (TNS) padidėjimas arba protrombino laiko pailgėjimas |
Imuninės sistemos sutrikimai | - | - | Padidėjęs jautrumas |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Anoreksija | Dehidratacija, kūno svorio sumažėjimas | Diabetas, hipokalemija, apetito sutrikimas, bloga mityba, hipertrigliceridemija |
Psichikos sutrikimai | - | Nemiga, depresija | Suglumimo būsena, panikos priepuolis, prislėgta nuotaika, lytinio potraukio sumažėjimas |
Nervų sistemos sutrikimai | - | Galvos skausmas, letargija, svaigulys, parestezija, disgeuzija (skonio sutrikimas) | Afazija, atminties sutrikimas, ataksija, apalpimas, pusiausvyros sutrikimas, jutimų sutrikimas, periferinė neuropatija |
Akių sutrikimai | - | Ašarojimo sustiprėjimas, konjunktyvitas, akies dirginimas | Regėjimo aštrumo sumažėjimas, dvejinimasis akyse |
Ausų ir labirintų sutrikimai | - | - | Galvos sukimasis, ausies skausmas |
Širdies sutrikimai | - | - | Nestabili krūtinės angina, krūtinės angina, miokardo išemija, prieširdžių virpėjimas, aritmija, tachikardija, sinusinė tachikardija, palpitacijos |
Kraujagyslių sutrikimai | - | Tromboflebitas | Giliųjų venų trombozė, hipertenzija, taškinės kraujosruvos, hipotenzija, kraujo samplūdis į veidą ir kaklą, galūnių šaltumas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | - | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys, skystos išskyros iš nosies | Plaučių embolija, pneumotoraksas, skrepliavimas krauju, astma, dusulys fizinio krūvio metu |
Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas, stomatitas, pilvo skausmas | Kraujavimas iš virškinimo trakto, vidurių užkietėjimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, dujų kaupimasis virškinimo trakte, burnos džiūvimas | Žarnų obstrukcija, ascitas, enteritas, gastritas, disfagija, apatinės pilvo dalies skausmas, ezofagitas, diskomfortas pilve, gastroezofaginio refliukso liga, kolitas, kraujas išmatose |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | - | Hiperbilirubinemija, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys | |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas | Išbėrimas, alopecija, paraudimas, odos sausmė, niežulys, odos hiperpigmentacija, dėminis išbėrimas, odos pleiskanojimas, dermatitas, pigmentacijos sutrikimas, nagų sutrikimas | Pūslės, odos opa, išbėrimas, dilgėlinė, padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, delnų paraudimas, veido patinimas, rožinis išbėrimas, radioterapijos sukeltų reakcijų atsinaujinimo sindromas |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | - | Galūnių skausmas, nugaros skausmas, sąnarių skausmas | Sąnarių patinimas, kaulų skausmas, veido skausmas, skeleto raumenų sąstingis, raumenų silpnumas |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | - | - | Hidronefrozė, šlapimo nelaikymas, hematurija, naktinis šlapinimasis, kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | - | - | Kraujavimas iš makšties |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nuovargis, astenija | Pireksija, periferinė edema, negalavimas, krūtinės skausmas | Edema, šaltkrėtis, į gripą panašus negalavimas, sąstingis, kūno temperatūros padidėjimas |
Kombinuotas gydymas kapecitabinu
5 lentelėje išvardytos NRV, susijusios su kapecitabino vartojimu pagal įvairias indikacijas kartu gydant pagal skirtingus chemoterapijos planus, pagrįstos daugiau kaip 3 000 pacientų saugumo duomenimis. NRV priskirtos atitinkamai dažnio grupei (labai dažni arba dažni) pagal didžiausią dažnį, nustatytą kurio nors iš pagrindinių klinikinių tyrimų metu, ir papildomai įtrauktos buvo tik tos reakcijos, kurios pasireiškė papildomai ir nebuvo pastebėtos monoterapijos kapecitabinu metu, arba kurios priklauso didesnio dažnio grupei, palyginti su monoterapija kapecitabinu (žr. 4 lentelę). Nedažnos NRV, apie kurias buvo pranešta skiriant kombinuotą gydymą kapecitabinu, atitiko NRV, apie kurias buvo pranešta monoterapijos kapecitabinu metu arba apie kurias buvo pranešta skiriant monoterapiją sudėtiniu vaistiniu preparatu (literatūroje ir (arba) atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje).
Kai kurios NRV yra reakcijos, kurios paprastai pasireiškia, vartojant sudėtinį vaistinį preparatą (pvz., periferinė sensorinė neuropatija - vartojant kartu su docetakseliu ar oksaliplatina, hipertenzija - vartojant kartu su bevacizumabu). Vis dėlto paūmėjimo, skiriant gydymą kapecitabinu, paneigti negalima.
5 lentelė. Susijusių NRV, apie kurias buvo pranešta skiriant kombinuotą gydymą kapecitabinu, pasireiškusių papildomai ir kurių nebuvo monoterapijos kapecitabinu metu arba kurios priklauso didesnio dažnio grupei, palyginti su monoterapija kapecitabinu, suvestinė
Organų sistema | Labai dažni Visų laipsnių | Dažni Visų laipsnių |
Infekcijos ir infestacijos | - | Juosiančioji pūslelinė, šlapimo takų infekcinė liga, burnos kandidamikozė, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, rinitas, gripas, infekcija+, burnos pūslelinė |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Neutropenija+, leukopenija+, anemija+, neutropeninis karščiavimas+, trombocitopenija | Kaulų čiulpų slopinimas, febrilioji neutropenija+ |
Imuninės sistemos sutrikimai | - | Padidėjęs jautrumas |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Apetito sumažėjimas | Hipokalemija, hiponatremija, hipomagnezemija, hipokalcemija, hiperglikemija |
Psichikos sutrikimai | - | Miego sutrikimas, nerimas |
Nervų sistemos sutrikimai | Parestezija, dizestezija, periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, skonio pojūčio sutrikimas, galvos skausmas | Neurotoksinis poveikis, drebulys, neuralgija, padidėjusio jautrumo reakcija, hipestezija |
Akių sutrikimai | Ašarojimo sustiprėjimas | Regėjimo sutrikimas, akių sausmė, akies skausmas, regėjimo sutrikimas, miglotas matymas |
Ausų ir labirintų sutrikimai | - | Spengimas ausyse, klausos susilpnėjimas |
Širdies sutrikimai | - | Prieširdžių virpėjimas, širdies išemija ar infarktas |
Kraujagyslių sutrikimai | Apatinių galūnių edema, hipertenzija, embolija ir trombozė+ | Veido ir kaklo paraudimas, hipotenzija, hipertenzinė krizė, kraujo samplūdis į veidą ir kaklą, flebitas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Gerklės skausmas, ryklės dizestezija | Žagsėjimas, ryklės ir gerklų skausmas, disfonija |
Virškinimo trakto sutrikimai | Vidurių užkietėjimas, dispepsija | Kraujavimas iš viršutinės virškinimo trakto dalies, burnos išopėjimas, gastritas, pilvo išsipūtimas, gastroezofaginio refliukso liga, burnos skausmas, disfagija, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, apatinės pilvo dalies skausmas, burnos dizestezija, burnos parestezija, burnos hipestezija, diskomfortas pilve |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | - | Nenormali kepenų funkcija |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija, nagų sutrikimas | Hiperhidrozė, eriteminis išbėrimas, dilgėlinė, naktinis prakaitavimas |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Raumenų skausmas, sąnarių skausmas, galūnių skausmas | Žandikaulio skausmas, raumenų spazmai, dantų griežimas, raumenų silpnumas |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | - | Hematurija, proteinurija, kreatinino klirenso per inkstus sumažėjimas, dizurija |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Pireksija, silpnumas, letargija+, temperatūros netoleravimas | Gleivinės uždegimas, galūnės skausmas, skausmas, šaltkrėtis, krūtinės skausmas, į gripą panašus negalavimas, karščiavimas+, su infuzija susijusi reakcija, reakcija injekcijos vietoje, skausmas infuzijos vietoje, skausmas injekcijos vietoje |
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | - | Sumušimas |
+ Kiekvienos sąvokos dažnis apskaičiuotas pagal visų laipsnių NRV. Sąvokų, kurios pažymėtos „+”, dažnis apskaičiuotas pagal 3‑4 laipsnio NRV dažnį. NRV įtrauktos, atsižvelgiant į didžiausią dažnį, nustatytą bet kurio iš pagrindinių kombinuoto gydymo tyrimų metu.
Duomenys, gauti po vaistinio preparato patekimo į rinką
Po vaistinio preparato patekimo į rinką pasireiškė išvardytos papildomos sunkios nepageidaujamos reakcijos.
6 lentelė. Reiškinių, apie kuriuos pranešta kapecitabiną pateikus rinkai, santrauka
Organizmo sistema | Reti | Labai reti | |
Akių sutrikimai | Ašarų latako stenozė, ragenos sutrikimai, keratitas, taškinis keratitas |
| |
Širdies sutrikimai | Skilvelių virpėjimas, QT intervalo pailgėjimas, paroksizminė polimorfinė skilvelių tachikardija (torsade de pointes), bradikardija, vazospazmas |
| |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų nepakankamumas, cholestazinis hepatitas |
|
|
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos raudonoji vilkligė | Sunkios odos reakcijos, tokios kaip Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė (žr. 4.4. skyrių) |
|
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dehidracijos sukeltas ūminis inkstų nepakankamumas |
|
|
Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Plaštakų ir pėdų sindromas (žr. 4.4 skyrių)
Vartojant 1 250 mg/m2 kapecitabino dozę du kartus per parą nuo 1 iki 14 paros kiekvieną 3 savaičių ciklą, visų sunkumo laipsnių plaštakų ir pėdų sindromo dažnis monoterapijos kapecitabinu tyrimų (įskaitant adjuvantinio gaubtinės žarnos vėžio gydymo, metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio tyrimus) metu buvo nuo 53 % iki 60 %, o dažnis kapecitabino/ docetakselio grupėje gydant metastazavusį krūties vėžį – 63 %. Vartojant 1 000 mg/m2 kapecitabino dozę du kartus per parą nuo 1 iki 14 paros kiekvieną 3 savaičių ciklą, visų sunkumo laipsnių plaštakų ir pėdų sindromo dažnis skiriant kombinuotą gydymą kapecitabinu buvo nuo 22 % iki 30 %.
14 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 4 700 pacientų, kuriems buvo skirta monoterapija kapecitabinu arba kombinuotas gydymas kapecitabinu pagal skirtingus chemoterapijos planus ir įvairias indikacijas (gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys), duomenų metaanalizė parodė, kad plaštakų ir pėdų sindromas (visų sunkumo laipsnių) pasireiškė 2 066 (43 %) pacientams vidutiniškai po 239 [95 % PI 201, 288] parų nuo gydymo kapecitabinu pradžios. Remiantis bendraisiais visų tyrimų duomenimis, didesnė plaštakų ir pėdų sindromo atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusi su išvardytais kovariantais: didesne pradine kapecitabino doze (gramas), mažesne kaupiamąja kapecitabino doze (0,1*kg), didesniu santykinės dozės intensyvumu per pirmąsias šešias savaites, ilgesne tiriamojo gydymo trukme (savaitėmis), vyresniu amžiumi (padidėjimas po 10 metų), moteriška lytimi ir gera pradine veiklumo būkle pagal ECOG (0, palyginti su ≥ 1).
Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)
Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasireiškė iki 50 % pacientų.
14 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 4 700 pacientų, kurie buvo gydyti kapecitabinu, duomenų metaanalizė parodė, kad bendraisiais visų tyrimų duomenimis, didesnė viduriavimo atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusi su išvardytais kovariantais: didesne pradine kapecitabino doze (gramas), ilgesne tiriamojo gydymo trukme (savaitėmis), vyresniu amžiumi (padidėjimas po 10 metų) ir moteriška lytimi. Mažesnė viduriavimo atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusi su išvardytais kovariantais: didesne kaupiamąja kapecitabino doze (0,1*kg) ir didesniu santykinės dozės intensyvumu per pirmąsias šešias savaites.
Kardiotoksinis poveikis (žr. 4.4 skyrių)
Be 4 ir 5 lentelėse nurodytų NRV, remiantis bendrąja 7 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 949 pacientai (2 III ir 5 II fazės klinikiniai metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei metastazavusio krūties vėžio tyrimai), visų klinikinio saugumo duomenų analize, su monoterapija kapecitabinu buvo susijusios išvardytos NRV, kurių dažnis buvo mažesnis kaip 0,1 %: kardiomiopatija, širdies nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelinės ekstrasistolės.
Encefalopatija
Be 4 ir 5 lentelėse aprašytų NRV, remiantis pirmiau nurodyta bendrąja 7 klinikinių tyrimų visų klinikinio saugumo duomenų analize, encefalopatija irgi buvo susijusi su monoterapija kapecitabinu (dažnis mažesnis kaip 0,1 %).
Ypatingos populiacijos
Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)
≥ 60 metų pacientų, kuriems skirta monoterapija kapecitabinu arba kombinuotas gydymas kapecitabinu kartu su docetakseliu, saugumo duomenų analizė parodė su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą, palyginti su < 60 metų pacientais. Be to, ≥ 60 metų pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu kartu su docetakseliu, gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų nutraukė anksčiau, palyginti su < 60 metų pacientais.
14 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 4 700 kapecitabinu gydytų pacientų, duomenų metaanalizė parodė, kad bendrai visų tyrimų duomenimis, vyresnis amžius (padidėjimas po 10 metų) buvo statistiškai reikšmingai susijęs su plaštakų ir pėdų sindromo bei viduriavimo atsiradimo rizikos padidėjimu ir neutropenijos atsiradimo rizikos sumažėjimu.
Lytis
14 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 4 700 kapecitabinu gydytų pacientų, duomenų metaanalizė parodė, kad bendrai visų tyrimų duomenimis, moteriška lytis buvo statistiškai reikšmingai susijusi su plaštakų ir pėdų sindromo bei viduriavimo atsiradimo rizikos padidėjimu ir neutropenijos atsiradimo rizikos sumažėjimu.
Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)
Pacientų, kuriems skirta monoterapija kapecitabinu (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kuriems prieš pradedant gydymą buvo inkstų funkcijos sutrikimas, saugumo duomenų analizė parodė su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitinkamai 36 % pacientams, kuriems nebuvo inkstų funkcijos sutrikimo [n = 268], palyginti su 41 %, kuriems buvo lengvas sutrikimas [n = 257], ir 54 %, kuriems buvo vidutinio sunkumo sutrikimas [n=59]) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dažniau prireikė sumažinti dozę (44 %), palyginti su atitinkamai 33 % ir 32 % pacientų, kuriems inkstų funkcijos sutrikimo nebuvo arba buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, ir dažniau teko anksčiau nutraukti gydymą (21 % gydymas nutrauktas per pirmuosius du ciklus), palyginti su atitinkamai 5 % ir 8 % pacientų, kuriems inkstų funkcijos sutrikimo nebuvo arba buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Ūminio perdozavimo atveju pasireiškia pykinimas, vėmimas, viduriavimas, mukozitas, virškinimo trakto dirginimas, kraujavimas ir kaulų čiulpų slopinimas. Medicininės priemonės, skiriamos perdozavimo atveju, turi apimti įprastas gydomąsias ir palaikomąsias intervencijas, kuriomis siekiama koreguoti esamas klinikines išraiškas ir neleisti pasireikšti galimoms komplikacijoms.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – citostatikai (antimetabolitai).
ATC kodas – L01BC06.
Kapecitabinas yra necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris veikia kaip per burną vartojamas citotoksinės medžiagos 5-fluorouracilo (5-FU) pirmtakas. Kapecitabinas yra aktyvinamas per keletą fermentinių reakcijų (žr. 5.2 skyrių). Fermento, kuris veikia galutinį medžiagos virtimą 5-fluorouracilu (5-FU), timidinfosforilazės (ThyPase) buvo aptikta naviko audiniuose, bet jo taip pat yra ir normaliuose audiniuose, nors juose paprastai būna mažesni šio fermento kiekiai. Žmogaus vėžio ksenotransplantatų modeliuose kapecitabinas, vartojamas kartu su docetakseliu, sukėlė sinergetinį poveikį, kuris gali būti susijęs su docetakselio sukeltu timidinfosforilazės slopinimu.
Yra duomenų, kad dėl anabolinio 5-FU metabolizmo blokuojama dezoksiuridilo rūgšties metilinimo, atsirandant timidilo rūgščiai, reakcija, todėl sutrinka dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Dėl 5-FU veikimo taip pat yra slopinama RNR ir baltymų sintezė. DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, tai veikiant 5-FU, gali atsirasti timidino trūkumas, dėl kurio sutrinka ląstelių augimo ir žuvimo pusiausvyra. Toks DNR ir RNR trūkumą sukeliantis veikimas geriausiai matomas tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose vyksta greitesnis 5-FU metabolizmas.
Gaubtinės žarnos bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys
Monoterapija kapecitabinu, skiriant adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio gydymą
Vieno daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo III stadijos (C stadijos pagal Dukes) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenys rodo, kad kapecitabiną galima skirti adjuvantiniam gydymui pacientams, kuriems yra gaubtinės žarnos vėžys (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo duomenimis, 1 987 pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas kapecitabinu (1 250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, vėliau daroma 1 savaitės pertrauka ir skiriama 3 savaičių ciklais 24 savaites) arba 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos planas: 20 mg/m2 leukovorino į veną, vėliau – 425 mg/m2 5-FU smūgine doze į veną nuo 1 iki 5 paros kas 28 paras 24 savaites). Pagal pacientų išgyvenimą nepasireiškiant ligai, kapecitabino poveikis populiacijoje pagal protokolą buvo bent jau toks pat, kaip į veną vartojamų 5-FU/LV (santykinė rizika (SR) = 0,92; 95 % PI 0,80‑1,06). Visos atsitiktiniu būdu suskirstytos populiacijos duomenimis, išgyvenimo nepasireiškiant ligai ir bendrojo išgyvenimo skirtumo vartojant kapecitabiną, palyginti su 5-FU/LV, tyrimai parodė, kad SR= 0,88 (95 % PI 0,77‑1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95 % PI 0,74‑1,01; p = 0,060). Stebėjimo mediana analizės metu buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuotos daugiavariantės Cox analizės duomenimis, kapecitabinas buvo pranašesnis, palyginti su 5-FU/LV injekcija smūgine doze. Pagal statistinės analizės planą buvo iš anksto tiksliai apibrėžti išvardyti įtraukimo į tyrimą veiksniai: amžius, po operacijos iki atsitiktinės atrankos praėjęs laikas, lytis, pradiniai KEA (karcinoembrioninio antigeno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir valstybė. Visos atsitiktiniu būdu suskirstytos populiacijos duomenimis, kapecitabinas buvo pranašesnis, palyginti su 5-FU/LV, pagal išgyvenimą nepasireiškiant ligai (SR= 0,849; 95 % PI 0,739‑0,976; p = 0,0212), o taip pat pagal bendrąjį išgyvenimą (SR= 0,828; 95 % PI 0,705‑0,971; p = 0,0203).
Kombinuotas gydymas, skiriant adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio gydymą
Vieno daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo III stadijos (C stadijos pagal Dukes) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima vartoti adjuvantiniam gydymui kartu su oksaliplatina (XELOX) pacientams, kuriems yra gaubtinės žarnos vėžys (NO16968 tyrimas). Šio tyrimo duomenimis, 944 pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas kapecitabinu 3 savaičių ciklais 24 savaites (1 000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, vėliau daroma 1 savaitės pertrauka) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 dozės 2 valandų infuzija į veną pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo parą), o 942 pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas 5-FU smūgine doze į veną kartu su leukovorinu. Pirminės numatytų gydyti pacientų (angl., intent-to-treat [ITT]) populiacijos išgyvenimo nepasireiškiant ligai analizės duomenimis, XELOX buvo reikšmingai pranašesnis už 5-FU/LV (SR = 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Išgyvenimas nepasireiškiant ligai 3 metus XELOX grupėje buvo 71 %, palyginti su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenimo be ligos recidyvo) analizės duomenys patvirtino šiuos duomenis (SR=0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) vartojant XELOX, palyginti su 5-FU/LV. Nustatyta bendrojo išgyvenimo ilgėjimo tendencija vartojant XELOX (SR=0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), tai rodo mirties rizikos sumažėjimą 13 %. Bendrojo išgyvenimo 5 metus dažnis XELOX grupėje buvo 78 %, palyginti su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenys yra pagrįsti vidutiniškai 59 mėnesių stebėjimo laikotarpio duomenimis, vertinant bendrąjį išgyvenimą, ir 57 mėnesių stebėjimo laikotarpio duomenimis, vertinant išgyvenimą nepasireiškiant ligai. ITT populiacijos duomenimis, gydymas dėl nepageidaujamų reiškinių dažniau buvo nutrauktas kombinuoto gydymo XELOX grupėje (21 %), palyginti su monoterapijos 5-FU/LV grupe (9 %).
Monoterapija kapecitabinu, gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžį
Dviejų vienodo plano daugelyje centrų atliktų atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima skirti metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmos eilės gydymui. Šių tyrimų metu 603 pacientams atsitiktiniu būdu buvo skirtas gydymas kapecitabinu (1 250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, vėliau daroma 1 savaitės pertrauka, skiriant 3 savaičių ciklais). 604 pacientams atsitiktiniu būdu buvo skirtas gydymas 5-FU ir leukovorinu (pagal Mayo gydymo planą: 20 mg/m2 leukovorino į veną, po to 425 mg/m2 5-FU į veną smūgine doze nuo 1 iki 5 paros kas 28 paras). Bendrasis objektyvaus atsako dažnis visoje atsitiktiniu būdu gydytoje populiacijoje (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (kapecitabinas), palyginti su 16,7 % (Mayo planas); p < 0,0002. Išgyvenimo neprogresuojant ligai mediana buvo 140 parų (kapecitabinas), palyginti su 144 paromis (Mayo planas). Išgyvenimo mediana buvo 392 paros (kapecitabinas), palyginti su 391 para (Mayo planas). Šiuo metu nėra palyginamųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio monoterapijos kapecitabinu ir pirmos eilės gydymo pagal sudėtinio gydymo planą duomenų.
Kombinuotas gydymas, skiriant pirmos eilės metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymą
Daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo (NO16966) duomenys patvirtina, kad kapecitabiną kartu su oksaliplatina arba kartu su oksaliplatina ir bevacizumabu galima skirti metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmos eilės gydymui. Buvo du tyrimo etapai: pradinio 2 grupių etapo metu 634 pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi skirtingo gydymo, įskaitant XELOX ar FOLFOX-4, grupes, o vėlesnio 2 x 2 faktorialinio plano etapo metu 1 401 pacientas atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į keturias skirtingo gydymo, įskaitant gydymo XELOX kartu su placebu, FOLFOX-4 kartu su placebu, XELOX kartu su bevacizumabu ir FOLFOX-4 kartu su bevacizumabu, grupes. Gydymo planus žr. 7 lentelėje.
7 lentelė. NO16966 (mCRC) tyrimo gydymo planai
| Gydymas | Pradinė dozė | Planas |
FOLFOX-4 arba FOLFOX-4 + bevacizumabas | Oksaliplatina
Leukovorinas
5-FU | 85 mg/m2 į veną per 2 val.
200 mg/m2 į veną per 2 val.
400 mg/m2 į veną smūgine doze, vėliau – 600 mg/m2 į veną per 22 val. | Oksaliplatina pirmą ciklo parą kas 2 savaites Leukovorinas pirmą ir antrą paromis kas 2 savaites 5-FU į veną smūgine doze/ infuzija pirmą ir antrą paromis kas 2 savaites |
Placebas arba bevacizumabas | 5 mg/kg į veną per 30‑90 min. | Pirmą ciklo parą prieš FOLFOX-4 kas 2 savaites | |
XELOX arba XELOX + bevacizumabas | Oksaliplatina
Kapecitabinas | 130 mg/m2 į veną per 2 val.
1 000 mg/m2 per burną du kartus per parą | Oksaliplatina pirmą ciklo parą kas 3 savaites Kapecitabinas per burną du kartus per parą 2 savaites (vėliau daroma 1 savaitės pertrauka be gydymo) |
Placebas arba bevacizumabas | 7,5 mg/kg į veną per 30‑90 min. | Pirmą ciklo parą prieš XELOX kas 3 savaites | |
5-FU: į veną smūgine doze iš karto po leukovorino | |||
Išgyvenimo neprogresuojant ligai tyrimui tinkamų ir numatytų gydyti pacientų populiacijose įvertinimas parodė, kad gydymas pagal planą, kurio sudėtyje yra XELOX, yra ne blogesnis už gydymą pagal planą, kurio sudėtyje yra FOLFOX-4 (žr. 8 lentelę). Duomenys rodo, kad pagal bendrąjį išgyvenimą, XELOX yra lygiavertis FOLFOX-4 (žr. 8 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio palyginimas su FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu buvo iš anksto suplanuota tiriamoji analizė. Remiantis šių gydymo pogrupių palyginimu, XELOX, vartojamo kartu su bevacizumabu, įtaka išgyvenimui neprogresuojant ligai buvo panaši į FOLFOX-4, vartojamo kartu su bevacizumabu (SR= 1,01; 97,5 % PI 0,84‑1,22). Stebėjimo mediana numatytų gydyti populiacijos pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų. Analizės po papildomų 1 metų stebėjimo duomenys taip pat pateikti 8 lentelėje. Vis dėlto išgyvenimo neprogresuojant ligai (INPL) gydant analizė nepatvirtino bendrojo INPL ir bendrojo išgyvenimo (BI) analizės duomenų: SR gydant XELOX, palyginti su gydymu FOLFOX-4, buvo 1,24; 97,5 % PI 1,07‑1,44. Nors jautrumo analizės parodė, kad gydymo planų ir navikų vertinimo laiko skirtumai turi įtakos INPL analizei, šie duomenys pilnai nepaaiškinti.
8 lentelė. Svarbiausi NO16966 tyrimo ne blogesnio veiksmingumo analizės duomenys
Pirminė analizė | |||
XELOX/XELOX+P/XELOX+BV (TTP*: n = 967; ITT**: n = 1 017) | FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV (TTP*: n = 937; ITT**: n = 1 017) | ||
Populiacija | Laiko iki reiškinių atsiradimo mediana (paromis) | SR (97,5 % PI) | |
Parametras: išgyvenimas neprogresuojant ligai | |||
TTP ITT | 241 244 | 259 259 | 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16) |
Parametras: bendrasis išgyvenimas | |||
TTP ITT | 577 581 | 549 553 | 0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12) |
Papildomas 1 metų stebėjimas | |||
Populiacija | Laikotarpio iki reiškinių atsiradimo mediana (paromis) | SR (97,5 % PI) | |
Parametras: išgyvenimas neprogresuojant ligai | |||
TTP ITT | 242 244 | 259 259 | 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) |
Parametras: bendrasis išgyvenimas | |||
TTP ITT | 600 602 | 594 596 | 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12) |
*TTP = tyrimui tinkamų pacientų populiacija; **ITT = angl., intent-to-treat population – numatytų gydyti pacientų populiacija.
Atsitiktinių imčių kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1 000 mg/m2 dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgusiems pacientams. 820 pacientų atsitiktiniu būdu buvo paskirtas arba nuoseklusis (n = 410), arba kombinuotasis (n = 410) gydymas. Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmos eilės gydymas kapecitabinu (1 250 mg2 du kartus per parą 14 parų), antros eilės gydymas irinotekanu (350 mg/m2 pirmą parą) ir trečios eilės gydymas kapecitabinu (1 000 mg/m2 du kartus per parą 14 parų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 pirmą ciklo parą). Kombinuotąjį gydymą (XELIRI) sudarė pirmos eilės gydymas kapecitabinu (1 000 mg/m2 du kartus per parą 14 parų) kartu su irinotekanu (250 mg/m2 pirmą ciklo parą) (XELIRI) ir antros eilės gydymas kapecitabinu (1 000 mg/m2 du kartus per parą 14 parų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 pirmą ciklo parą). Visi gydymo ciklai buvo skirti kas 3 savaites. Skiriant pirmos eilės gydymą, išgyvenimo neprogresuojant ligai mediana numatytų gydyti pacientų grupėje, skiriant monoterapiją kapecitabinu, buvo 5,8 mėnesio (95 % PI 5,1‑6,2 mėnesio), skiriant XELIRI – 7,8 mėnesio (95 % PI 7,0‑8,3 mėnesio; p = 0,0002). Vis dėlto tai buvo susiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).
Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m2 dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).
Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arba FOLFIRI (n = 41 ), arba XELIRI (n = 44 ) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41 %, FOLFIRI - 5,1 %).
Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.
Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (SR = 0,76; 95 % PI: 0,62 - 0,95, p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.
Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m2 1-ąją dieną). FOLFIRI-Bevacizumabo ir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavimas, febrilinė neutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.
Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klinikinio tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites pradine 800 mg/m2 doze kas 3 savaitės kartu su irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m2 dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į gydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosios populiacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.
9 lentelė. Pagrindiniai klinikinio tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai.
| XELOX + bevacizumabas (ITT: N = 127) | Modikuota XELIRI+ bevacizumabas (ITT: N = 120) | Santykinė rizika 95 % PI P reikšmė |
Išgyvenamumas be ligos progresavimo po 6 mėnesių | |||
ITT 95 % PI | 76 % 69 – 84 % | 84 % 77 – 90 % |
|
Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana | |||
ITT 95% PI | 10,4 mėnesio 9,0 – 12,0 | 12,1 mėnesio 10,8 – 13,2 | 0,93 0,82 – 1,07 P = 0,30 |
Bendrojo išgyvenamumo mediana | |||
ITT 95 % PI | 24,4 mėnesio 19,3 – 30,7 | 25,5 mėnesio 21,0 – 31,0 | 0,90 0,68 – 1,19 P = 0,45 |
Kombinuotas gydymas, skiriant metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antros eilės gydymą
Daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima vartoti kartu su oksaliplatina antros eilės metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui. Šio tyrimo duomenimis, 627 metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergantys pacientai, kuriems pirmiau buvo skirtas pirmos eilės gydymas pagal planą irinotekanu kartu su fluoropirimidino dariniu, atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas XELOX arba FOLFOX-4. XELOX ir FOLFOX-4 dozavimo planus (be placebo arba bevacizumabo) žr. 7 lentelėje. Nustatyta, kad pagal išgyvenimą neprogresuojant ligai populiacijoje pagal protokolą ir numatytų gydyti pacientų populiacijoje, gydymas XELOX yra ne blogesnis už gydymą FOLFOX-4 (žr. 10 lentelę). Duomenys rodo, kad įvertinus bendrąjį išgyvenimą, gydymas XELOX yra lygiavertis gydymui FOLFOX-4 (žr. 10 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo mediana pirminės analizės metu buvo 2,1 metų. 10 lentelėje taip pat yra duomenų, gautų po papildomų 6 stebėjimo mėnesių, analizės duomenys.
10 lentelė. Svarbiausi NO16967 tyrimo ne blogesnio veiksmingumo analizės duomenys
Pirminė analizė | |||
XELOX (PPP*: N = 251; ITT**: N = 313) | FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N = 314) | ||
Populiacija | Laikotarpio iki reiškinių atsiradimo mediana (paromis) | SR (95 % PI) | |
Parametras: išgyvenimas neprogresuojant ligai | |||
PPP ITT | 154 144 | 168 146 | 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Parametras: bendrasis išgyvenimas | |||
PPP ITT | 388 363 | 401 382 | 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) |
Papildomas 6 mėnesių stebėjimo periodas | |||
Populiacija | Laikotarpio iki reiškinių atsiradimo mediana (paromis) | SR (95 % PI) | |
Parametras: išgyvenimas neprogresuojant ligai | |||
PPP ITT | 154 143 | 166 146 | 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Parametras: bendrasis išgyvenimas | |||
PPP ITT | 393 363 | 402 382 | 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) |
*PPP = populiacija pagal protokolą; **ITT = angl., intent-to-treat population – numatytų gydyti pacientų populiacija.
Išplitęs skrandžio vėžys
Daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad galima skirti pirmos eilės gydymą kapecitabinu pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu (ML 17032). Šio tyrimo metu 160 pacientų atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas kapecitabinu (1 000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, vėliau daroma 7 parų pertrauka) ir cisplatina (80 mg/m2 2 valandų infuzija kas 3 savaites). Iš viso 156 pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas 5-FU (800 mg/m2 per parą nepertraukiama infuzija nuo 1 iki 5 ciklo paros kas 3 savaites) ir cisplatina (80 mg/m2 2 valandų infuzija pirmą parą kas 3 savaites). Įvertinus išgyvenimą neprogresuojant ligai populiacijoje pagal protokolą, kapecitabino kartu su cisplatina poveikis buvo ne blogesnis už 5-FU kartu su cisplatina (SR= 0,81, 95 % PI 0,63‑1,04). Išgyvenimo neprogresuojant ligai mediana buvo 5,6 mėnesio (kapecitabinas + cisplatina), palyginti su 5,0 mėnesiais (5-FU + cisplatina). Išgyvenimo (bendrojo išgyvenimo) trukmės santykinė rizika buvo panaši į išgyvenimo neprogresuojant ligai santykinę riziką (SR= 0,85; 95 % PI 0,64‑1,13). Išgyvenimo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas + cisplatina), palyginti su 9,3 mėnesio (5-FU + cisplatina).
Daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių III fazės tyrimo, kuriuo buvo palygintas kapecitabino poveikis su 5-FU ir oksaliplatinos poveikis su cisplatina pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad galima skirti išplitusio skrandžio vėžio pirmos eilės gydymą kapecitabinu (REAL-2). Šio klinikinio tyrimo duomenimis, 1 002 pacientai pagal 2 x 2 faktorialinį planą atsitiktiniu būdu buvo paskirti į vieną iš 4 išvardytų grupių.
- ECF. Epirubicinas (50 mg/m2 smūgine doze pirmą parą kas 3 savaites), cisplatina (60 mg/m2 dviejų valandų infuzija pirmą parą kas 3 savaites) ir 5-FU (200 mg/m2 per parą ilgalaikė infuzija per centrinę liniją).
- ECX. Epirubicinas (50 mg/m2 smūgine doze pirmą parą kas 3 savaites), cisplatina (60 mg/m2 dviejų valandų infuzija pirmą parą kas 3 savaites) ir kapecitabinas (625 mg/m2 du kartus per parą nepertraukiamai).
- EOF. Epirubicinas (50 mg/m2 smūgine doze pirmą parą kas 3 savaites), oksaliplatina (130 mg/m2 2 valandų infuzija pirmą parą kas 3 savaites) ir 5-FU (200 mg/m2 per parą ilgalaikė infuzija per centrinę liniją).
- EOX. Epirubicinas (50 mg/m2 smūgine doze pirmą parą kas 3 savaites), oksaliplatina (130 mg/m2 dviejų valandų infuzija pirmą parą kas 3 savaites) ir kapecitabinas (625 mg/m2 du kartus per parą nepertraukiamai).
Pirminė veiksmingumo analizė populiacijoje pagal protokolą parodė, kad įvertinus bendrąjį išgyvenimą, gydymas kapecitabinu yra ne blogesnis, palyginti su gydymo planais, kurių pagrindą sudaro 5-FU (SR= 0,86; 95 % PI 0,8‑0,99), o gydymas oksaliplatina yra ne blogesnis, palyginti su gydymo planais, kurių pagrindą sudaro cisplatina (SR= 0,92; 95 % PI 0,80-1,1). Bendrojo išgyvenimo mediana, gydant pagal planą, kurio pagrindą sudaro kapecitabinas, buvo 10,9 mėnesio, o gydant pagal planą, kurio pagrindą sudaro 5-FU, – 9,6 mėnesio. Bendrojo išgyvenimo mediana gydant pagal planą, kurio pagrindą sudaro cisplatina, buvo 10,0 mėnesių, o gydant pagal planą, kurio pagrindą sudaro oksaliplatina – 10,4 mėnesio.
Be to, kapecitabinas buvo vartotas kartu su oksaliplatina išplitusiam skrandžio vėžiui gydyti. Monoterapijos kapecitabinu tyrimai parodė, kad kapecitabinas veikia išplitusį skrandžio vėžį.
Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei išplitusio skrandžio vėžio gydymas (metaanalizė)
Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) duomenų metaanalizė patvirtino, kad skiriant monoterapiją ir kombinuotą gydymą virškinimo trakto vėžiui gydyti, 5-FU galima pakeisti kapecitabinu. Bendrai analizuoti 3 097 pacientų, gydytų pagal planus, kurių sudėtyje buvo kapecitabino ir 3 074 pacientų, gydytų pagal planus, kurių sudėtyje buvo 5-FU, duomenys. Pacientų, gydytų pagal planus, kurių sudėtyje buvo kapecitabino, išgyvenimo mediana buvo 703 paros (95 % PI 671; 745), o pacientų, gydytų pagal planus, kurių sudėtyje buvo 5-FU – 683 paros (95 % PI 646; 715). Bendrojo išgyvenimo santykinė rizika buvo 0,94 (95 % PI 0,89; 1,00, p = 0,0489). Tai rodo, kad gydymas pagal planus, kurių sudėtyje yra kapecitabino, yra ne mažiau veiksmingas už gydymą pagal planus, kurių sudėtyje yra 5-FU.
Krūties vėžys
Lokaliai išplitusio arba metastazavusio krūties vėžio kombinuotas gydymas kapecitabinu kartu su docetakseliu
Vieno daugelyje centrų atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinu, vartojamu kartu su docetakseliu, galima gydyti pacientus, sergančius lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu krūties vėžiu, po to, kai buvo neveiksminga citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu. Šio tyrimo metu 255 pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas kapecitabinu (1 250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, vėliau daroma 1 savaitės pertrauka ir 75 mg/m2 docetakselio 1 valandos infuzija į veną kas 3 savaites). 256 pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas vienu docetakseliu (100 mg/m2 1 valandos infuzija į veną kas 3 savaites). Išgyvenimas buvo geresnis gydymo kapecitabinu + docetakseliu grupėje (p = 0,0126). Išgyvenimo mediana buvo 442 paros (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 352 paromis (venas docetakselis). Bendrasis objektyvaus atsako dažnis visų atsitiktiniu būdu suskirstytų pacientų populiacijoje (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 29,7 % (vienas docetakselis); p = 0,0058. Laikotarpis, po kurio liga pradėjo progresuoti, buvo ilgesnis kapecitabino + docetakselio derinio grupėje (p < 0,0001). Laikotarpis, po kurio liga pradėjo progresuoti, mediana buvo 186 paros (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 128 paromis (vienas docetakselis).
Monoterapija kapecitabinu po to, kai chemoterapija, kurios sudėtyje buvo taksanai ir antraciklinas, buvo neveiksminga ir kuriems nėra indikacijų skirti gydymą antraciklinu
Dviejų daugelyje centrų atliktų II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad monoterapiją kapecitabinu galima skirti pacientams po to, kai chemoterapija pagal planus, kurių sudėtyje buvo taksanai ir antraciklinas, buvo neveiksminga arba kuriems nėra indikacijų skirti tolesnį gydymą antraciklinu. Šių tyrimų duomenimis, iš viso 236 pacientai buvo gydyti kapecitabinu (1 250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, vėliau daroma 1 savaitės pertrauką). Bendrojo objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas). Vidutinė laikotarpio, po kurio liga pradėjo progresuoti, mediana buvo 93 ir 98 paros. Išgyvenimo mediana buvo 384 ir 373 paros.
Visos indikacijos
14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal įvairias indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) daugiau kaip 4 700 pacientų buvo skirta monoterapija kapecitabinu arba kombinuotas gydymas kapecitabinu pagal skirtingus chemoterapijos planus, duomenų metaanalizė parodė, kad kapecitabinu gydytų pacientų, kuriems pasireiškė plaštakų ir pėdų sindromas (PPS), bendrasis išgyvenimas buvo ilgesnis, palyginti su pacientų, kuriems PPS nepasireiškė: bendrojo išgyvenimo mediana buvo 1 100 parų (95 % PI 1007; 1 200), palyginti su 691 para (95 % PI 638; 754); SR= 0,61 (95 % PI 0,56; 0,66).
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti kapecitabino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenokarcinomai, skrandžio adenokarcinomai ir krūties karcinomai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).
5.2 Farmakokinetinės savybės
Kapecitabino farmakokinetinės savybės buvo įvertintos vartojant nuo 502 iki 3514 mg/m2 paros dozes. Kapecitabino rodmenys (5’-dezoksi-5-fluorocitidinas [5’-DFCR] ir 5’-dezoksi-fluorouridinas [5’-DFUR]), išmatuoti pirmą ir 14-ą paromis, buvo panašūs. 5-FU AUC 14-ą parą buvo 30‑35 % didesnis. Sisteminė 5-FU ekspozicija mažėja daugiau nei proporcingai dozei dėl netiesinės veikliojo metabolito farmakokinetikos.
Absorbcija
Didelė išgerto kapecitabino dalis yra greitai absorbuojama ir vėliau didelė jo dalis verčiama metabolitais 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojimas kartu su maistu lėtina kapecitabino absorbciją, bet mažai keičia 5’-DFUR AUC ir vėliau atsirandančio metabolito 5-FU AUC. Po valgio pavartojus 1 250 mg/m2 kapecitabino dozę 14-tą parą, didžiausios 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5‑FU ir FBAL koncentracijos plazmoje (Cmax μg/ml) buvo atitinkamai 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikotarpis, per kurį atsirado didžiausios koncentracijos plazmoje (tmax valandomis), truko 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC0-∞ rodmenys μg•val./ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.
Pasiskirstymas
Žmogaus plazmos tyrimai in vitro parodė, kad prie baltymų (daugiausia albuminų) prisijungia atitinkamai 54 %, 10 %, 62 % ir 10 % kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU.
Biotransformacija
Kapecitabinas metabolizuojamas ir pirmiausia veikiant kepenų karboksilesterazei susidaro 5’-DFCR, kuris vėliau veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir naviko audiniuose, verčiamas į 5’-DFUR. Vėliau veikiant timidinfosforilazei (ThyPase) 5’-DFUR metabolizuojamas. Veikiančių fermentų aptinkama ne tik naviko audiniuose, bet ir normaliuose audiniuose, nors juose paprastai būna mažesni fermento kiekiai. Dėl nuoseklios fermentinės kapecitabino biotransformacijos, 5-FU koncentracija naviko audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Kapecitabino išgėrusių pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, organizme 5-FU koncentracijos santykis gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikuose ir gretimuose audiniuose buvo 3,2 (kitimo sritis 0,9 - 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (kitimo sritis 3,9 -59,9; n = 8), o santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (kitimo sritis 3,0 - 25,8; n = 8). Išmatavus timidinfosforilazės aktyvumą, nustatyta, kad jis yra 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Remiantis imunohistocheminių tyrimų duomenimis, didžioji timidinfosforilazės dalis būna naviko stromos ląstelėse.
Veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), 5-FU toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilą (FUH2). Dihidropirimidinazė skaldo pirimidino žiedą ir susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galiausiai β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro α-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris šalinamas su šlapimu. Dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumas yra reakcijos greitį ribojantis veiksnys. Trūkstant DPD, gali padidėti kapecitabino toksiškumas (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Eliminacija
Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos periodas (t1/2 valandomis) buvo atitinkamai 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai šalinami daugiausia su šlapimu. Su šlapimu pašalinama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Su išmatomis pašalinama labai maža dozės dalis (2,6 %). Pagrindinis su šlapimu šalinamas metabolitas yra FBAL, kuris sudaro 57 % suvartotos dozės. Maždaug 3 % suvartotos dozės šalinama su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.
Kombinuotas gydymas
I fazės tyrimai, kuriais buvo įvertintas kapecitabino poveikis docetakselio ar paklitakselio farmakokinetinėms savybėms ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas neturi įtakos docetakselio ar paklitakselio farmakokinetinėms savybėms (Cmax ir AUC), o docetakselis ar paklitakselis neturi įtakos 5’-DFUR farmakokinetinėms savybėms.
Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme
Buvo atlikta populiacijos farmakokinetinių savybių analizė, kai 505 pacientus, sergančius gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, gydant 1 250 mg/m2 kapecitabino doze du kartus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš pradedant gydymą buvimas ar nebuvimas, funkcinė būklė pagal Karnofsky, bendroji bilirubino koncentracija, albuminų koncentracija serume, ASAT ir ALAT aktyvumas neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetinėms savybėms.
Pacientai, kuriems pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas dėl metastazių kepenyse
Remiantis farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo vėžiu sergantys pacientai ir kuriems pasireiškė lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas dėl metastazių kepenyse, duomenimis, kapecitabino biologinis prieinamumas ir 5-FU ekspozicija organizme gali padidėti, palyginti su pacientais, kuriems nėra kepenų funkcijos sutrikimo. Farmakokinetikos duomenų apie pacientus, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra.
Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas
Remiantis farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo vėžiu sergantys pacientai ir kuriems buvo nuo lengvo iki sunkaus inkstų funkcijos sutrikimas, duomenimis, kreatinino klirensas neturėjo įtakos nepakitusio vaistinio preparato ir 5-FU farmakokinetikai. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turi įtakos 5’-DFUR (AUC padidėjo 35 %, kreatinino klirensui sumažėjus 50 %) ir FBAL (AUC padidėjo 114 %, kreatinino klirensui sumažėjus 50 %) sisteminei ekspozicijai. FBAL yra metabolitas, neturintis antiproliferacinio aktyvumo.
Senyvi pacientai
Remiantis farmakokinetikos duomenų populiacijoje analize, į kurią buvo įtraukti įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai ir 234 (46 %) 65 metų ar vyresni pacientai, amžius neturėjo įtakos 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai. FBAL AUC didėjo senstant (dėl amžiaus padidėjimo 20 % FBAL AUC padidėjo 15 %). Tikėtina, kad šis padidėjimas susijęs su inkstų funkcijos pokyčiais.
Etniniai veiksniai
Geriant 825 mg/m2 kapecitabino dozes du kartus per parą 14 parų, Cmax pacientų japonų organizme (n = 18) buvo maždaug 36 % mažesnė, o AUC 24 % mažesnė nei baltaodžių pacientų organizme (n = 22). Be to, FBAL Cmax pacientų japonų organizme buvo maždaug 25 % mažesnė, o AUC 34 % mažesnė nei baltaodžių pacientų organizme. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Reikšmingų kitų metabolitų (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) ekspozicijos skirtumų nebuvo.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų duomenimis, kasdien girdant kapecitabiną pavianų rūšies beždžionėms ir pelėms, pasireiškė fluoropirimidinams būdingas toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Vartojant kapecitabiną, pastebėtas toksinis poveikis odai, kuriam buvo būdingi degeneraciniai ar regresiniai pokyčiai. Kapecitabinas nesukėlė toksinio poveikio kepenims ir CNS. Toksinis poveikis širdžiai (pvz., PR ir QT intervalų pailgėjimas) pavianų rūšies beždžionėms buvo nustatytas po injekcijos į veną (100 mg/kg), bet nepasireiškė, vartojant kartotines vaistinio preparato dozes per burną (1 379 mg/m2 per parą).
Dvejų metų kancerogeninio poveikio tyrimas su pelėmis neparodė kapecitabino kancerogeninio poveikio.
Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų duomenimis, sutriko pelių patelių, gavusių kapecitabino, vaisingumas. Tačiau šis poveikis buvo grįžtamas po laikotarpio be vaistinio preparato. Be to, 13 savaičių tyrimo duomenimis, pasireiškė pelių patinų reprodukcijos organų atrofiniai ir degeneraciniai pokyčiai. Tačiau šis poveikis buvo grįžtamas po laikotarpio be vaistinio preparato (žr. 4.6 skyrių).
Embriotoksinio ir teratogeninio poveikio tyrimų su pelėmis duomenimis, buvo stebėtas nuo dozės priklausomas vaisiaus rezorbcijų padažnėjimas ir teratogeninis poveikis. Tiriant beždžiones, buvo pastebėti persileidimai ir embrioletalinis poveikis vartojant dideles dozes, bet teratogeninio poveikio požymių nebuvo.
Kapecitabinas nesukėlė mutageninio poveikio bakterijoms (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelėms (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys) in vitro. Vis dėlto kapecitabinas, panašiai kaip kiti nukleozidų dariniai (pvz., 5-FU), sukelia klastogeninį poveikį žmogaus limfocitams (in vitro), o taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis
Kroskarmeliozės natrio druska
Mikrokristalinė celiuliozė
Hipromeliozė
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas
Tabletės plėvelė
Hipromeliozė
Titano dioksidas (E171)
Talkas
Makrogolis 400
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Geltonasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Aliuminio – PVC/PVDC ir aliuminio – PVC-PE-PVDC lizdinės plokštelės.
Pakuotės dydžiai:
Capecitabine Zentiva 150 mg: 60 plėvele dengtų tablečių.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų, taikomų citotoksiniams preparatams.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
Prieš užmigdamas po narkozės, pacientas klausia chirurgo:
- Aš gavau dozę kelionei tik į vieną pusę ar pirmyn ir atgal?
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?