Ciqorin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ciqorin 10 mg minkštosios kapsulės

2. KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje minkštojoje kapsulėje yra 10 mg ciklosporino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje 10 mg minkštojoje kapsulėje yra maždaug 16 mg bevandenio etanolio, 4,43 mg 70% sorbitolio ir 43,40 mg makrogolglicerolio hidroksistearato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Minkštoji kapsulė

10 mg minkštoji kapsulė yra neskaidri baltos arba beveik baltos spalvos (ovalo 2 formos, apie 9,0 x  5,5 mm dydžio), užpildyta bespalviu arba gelsvu aliejiniu tirpalu .

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Transplantacijos indikacijos

Solidinių organų transplantacija

Transplantato atmetimo, atsirandančio po solidinio organo transplantacijos, profilaktika.

Ląstelinio imuniteto sukelto transplantato atmetimo, atsiradusio anksčiau kitų imunosupresantų vartojusiems ligoniams, gydymas.

Kaulų čiulpų transplantacija

Transplantato atmetimo, atsirandančio po alogeninio kaulų čiulpų ir kamieninių ląstelių persodinimo, profilaktika.

Transplantato prieš šeimininką ligos (TPŠL) profilaktika ir gydymas.

Ne transplantacijos indikacijos

Endogeninis uveitas

Keliančio aklumo pavojų, tarpinio ar užpakalinio neinfekcinio uveito gydymas, kai įprastinis gydymas neveiksmingas ar taip gydant atsiranda nepriimtinas nepageidaujamas poveikis.

Behcet uveito su pasikartojančiu tinklainės uždegimu gydymas pacientams, kuriems nenustatyta neurologinių simptomų.

Nefrozinis sindromas

Nuo steroidų priklausomo ir steroidams atsparaus nefrozinio sindromo, sukelto pirminės glomerulų ligos (pavyzdžiui, minimalių pokyčių nefropatijos, židininės segmentinės glomerulosklerozės ar membraninio glomerulonefrito), gydymas.

Ciqorin gali būti vartojama pasiekti ir išlaikyti ligos remisiją. Vaistinio preparato taip pat gali būti vartojama išlaikyti steroidų sukeltą remisiją ir tokiu būdu nutraukti steroidų vartojimą.

Reumatoidinis artritas

Sunkaus, aktyvaus reumatoidinio artrito gydymas.

Žvynelinė

Sunkios žvynelinės gydymas pacientams, kuriems įprastinis gydymas neveiksmingas arba netinkamas.

Atopinis dermatitas

Ciqorin skirtas sunkaus atopinio dermatito gydymui, jei reikalinga sisteminė terapija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pateikiamas per burną vartojamo vaistinio preparato dozių intervalas yra tik rekomendacinio pobūdžio.

Ciklosporino paros dozę reikia vartoti per du kartus, lygiai paskirsčius paros laikotarpiui. Ciklosporino rekomenduojama vartoti tuo pačiu dienos metu ir tokiu pat būdu valgio metu ar nevalgius.

Ciqorin turi paskirti gydymo imunosupresantais ir (arba) organų transplantacijos srityje patirties turintis gydytojas arba gydymas turi būti skiriamas glaudžiai bendradarbiaujant su šiuo gydytoju.

Transplantacijos indikacijos

Solidinių organų transplantacija

Gydymas ciklosporinu pradedamas skiriant 10–15 mg/kg kūno svorio paros dozę, kuri, padalinta į dvi dalis, duodama 12 valandų prieš operaciją. Po operacijos tokia pat palaikomąja doze gydoma 1–2 savaites. Vėliau, stebint koncentraciją kraujyje ir atsižvelgiant į vietinį imunosupresantų vartojimo protokolą, dozė palaipsniui mažinama iki rekomenduojamos palaikomosios, t. y. 2–6 mg/kg kūno svorio paros dozės, kuri vartojama per du kartus.

Jei ciklosporino skiriama kartu su kitais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais, pvz., kortikosteroidais, arba šis vaistinis preparatas yra gydymo trimis ar keturiais vaistiniais preparatais sudėtinė dalis, iš pradžių gali būti skiriama mažesnė dozė (pvz., 3–6 mg/kg kūno svorio paros dozė per du kartus).

Kaulų čiulpų transplantacija

Pradinė dozė skiriama dieną prieš transplantaciją. Dažniausiai rekomenduojama vartoti ciklosporino koncentratą infuziniam tirpalui. Rekomenduojama pradinė į veną leidžiama paros dozė yra 3–5 mg/kg kūno svorio. Tokia vaistinio preparato dozė po transplantacijos infuzuojama kasdien ilgiausiai 2 savaites, paskui pradedamas palaikomasis gydymas geriamąja ciklosporino forma. Palaikomajam gydymui skiriama maždaug 12,5 mg/kg kūno svorio paros dozė per du kartus.

Gydyti tokia palaikomąja doze reikia mažiausiai 3 mėnesius (geriau 6 mėnesius), paskui ji laipsniškai mažinama ir, praėjus metams po transplantacijos, gydymas visiškai nutraukiamas.

Jei gydyti pradedama ciklosporinu, rekomenduojama paros dozė yra 12,5-15 mg/kg kūno svorio per du kartus (pradedama vartoti dieną prieš transplantaciją).

Jei yra virškinimo trakto sutrikimų, gali mažėti vaistinio preparato absorbcija, todėl gali reikėti skirti didesnę ciklosporino dozę arba pasirinkti intraveninę ciklosporino formą.

Kai kuriems ligoniams nutraukus gydymą ciklosporinu, pasireškia Transplantato prieš šeimininką liga (TPŠL), tačiau atnaujinus gydymą ji paprastai išnyksta. Tokiu atveju reikia skirti pradinę įsotinamąją 10-12,5 mg/kg kūno svorio dozę per burną, o vėliau kasdien skirti anksčiau pasiektą tinkamą palaikomąją dozę. Lengvą lėtinę TPŠL formą reikėtų gydyti maža ciklosporino doze.

Ne transplantacijos indikacijos

Ciklosporino skiriant bet kuriai nustatytai ne transplantacijos indikacijai, reikia laikytis toliau išvardytų bendrųjų taisyklių.

Prieš pradedant skirti gydymą reikia nustatyti pradinę inkstų funkciją, atliekant bent du tyrimus. Suaugusiųjų inkstų funkcijai įvertinti galima naudoti pagal MDRD formulę apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (aGFG) reikšmę, o vaikų aGFG rodikliui įvertinti reikia naudoti atitinkamai parinktą formulę. Kadangi ciklosporinas gali pabloginti inkstų funkciją, pacientams ją būtina dažnai tirti. Tais atvejais, kai aGFG reikšmė sumažėja daugiau kaip 25% nuo pradinių reikšmių ir tokia nustatoma daugiau kaip vieno tyrimo metu, ciklosporino dozę reikia mažinti 25-50%. Jeigu aGFG reikšmė sumažėja daugiau kaip 35% nuo pradinių reikšmių, reikia apsvarstyti tolesnio ciklosporino dozės mažinimo galimybę. Šių rekomendacijų reikia laikytis net ir tais atvejais, kai aGFG reikšmė pacientui vis dar yra normaliųjų laboratorinių reikšmių ribose. Jeigu sumažinus vaistinio preparato dozę per vieną mėnesį aGFG reikšmė nepadidėja, ciklosporino vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Būtina reguliariai matuoti kraujospūdį.

Prieš pradedant vaistinio preparato vartojimą būtina nustatyti bilirubino koncentraciją ir kepenų funkcijos rodiklius, o gydymo metu šiuos rodiklius rekomenduojama atidžiai stebėti. Prieš pradedant gydymą ir reguliariai vaistinio preparato vartojimo metu rekomenduojama tirti lipidų, kalio, magnio ir šlapimo rūgšties koncentracijas serume.

Vaistinio preparato skiriant ne transplantacijos indikacijoms, gali būti svarbu retkarčiais ištirti ciklosporino koncentraciją kraujyje, pvz., kai ciklosporino skiriama kartu su ciklosporino farmakokinetiką galinčiomis pakeisti medžiagomis arba pasireiškus neįprastam klinikiniam atsakui (pvz., nustačius veiksmingumo stoką ar padidėjusį vaistinio preparato netoleravimą, kaip antai, sutrikusią inkstų funkciją).

Įprastas vaistinio preparato vartojimo būdas yra per burną. Jeigu skiriama koncentratas infuziniam tirpalui, reikia atidžiai apsvarstyti, ar skiriama pakankama dozė į veną ir ar ji atitinka per burną vartojamą vaistinio preparato dozę. Rekomenduojama pasikonsultuoti su ciklosporino skyrimo patirties turinčiu gydytoju.

Bendra paros dozė niekada negali viršyti 5 mg/kg kūno svorio, išskyrus skiriant aklumo pavojų keliančiu endogeniniu uveitu sergantiems pacientams ir nefroziniu sindromu sergantiems vaikams.

Palaikomajam gydymui skiriama mažiausioji veiksminga ir gerai toleruojama dozė turi būti nustatoma individualiai.

Pacientams, kuriems per nustatytą laiką (specifinė informacija apie tai pateikiama toliau) nepasiekiamas tinkamas atsakas arba veiksminga dozė neatitinka nustatytų saugumo rekomendacijų, gydymą ciklosporinu reikia nutraukti.

Endogeninis uveitas

Ligos remisijai sukelti rekomenduojama iš pradžių skirti 5 mg/kg kūno svorio paros dozę per du kartus. Tokią dozę reikia skirti tol, kol pasireikš ūminio rainelės uždegimo remisija ir pagerės regėjimo aštrumas. Jei liga atspari gydymui, ribotą laiką galima gydyti didesne, t. y. 7 mg/kg kūno svorio, paros doze.

Jei remisijai pasiekti ar akių uždegimo recidyvų profilaktikai monoterapijos ciklosporino nepakanka, galima kartu skirti sisteminio poveikio kortikosteroidų (0,2-0,6 mg/kg kūno svorio prednizono arba ekvivalentišką kitokio kortikosteroido paros dozę). Po 3 mėnesių kortikosteroidų dozę galima mažinti iki mažiausios veiksmingos dozės.

Palaikomojo gydymo metu dozę reikėtų lėtai mažinti iki mažiausios veiksmingos paros dozės, kuri remisijos laikotarpiu turėtų būti ne didesnė kaip 5 mg/kg kūno svorio.

Prieš pradedant skirti imunosupresantų, reikia atmesti infekcines uveito priežastis.

Nefrozinis sindromas

Ligos remisijai sukelti rekomenduojamą paros dozę reikia vartoti per burną per 2 kartus.

Jei inkstų funkcija normali (išskyrus proteinuriją), rekomenduojama paros dozė nurodyta toliau:

• suaugusiesiems: 5 mg/kg kūno svorio,
• vaikams: 6 mg/kg kūno svorio.

Jei inkstų veikla sutrikusi, iš pradžių reikia vartoti ne didesnę kaip 2,5 mg/kg kūno svorio paros dozę.

Kartu su ciklosporinu rekomenduojama vartoti mažas geriamųjų kortikosteroidų dozes, jei gydymo vien ciklosporinu veiksmingumas yra nepakankamas, ypač jei pacientas serga steroidų poveikiui nejautriu nefroziniu sindromu.

Laikas iki ligos pagerėjimo svyruoja nuo 3 mėnesių iki 6 mėnesių, priklausomai nuo glomerulopatijos tipo. Jeigu per šį laikotarpį pacientų būklė nepagerėja, gydymą ciklosporinu reikia nutraukti.

Vaistinio preparato dozę būtina nustatyti kiekvienam pacientui atskirai, atsižvelgiant į veiksmingumą (proteinuriją) ir saugumą, tačiau paros dozė suaugusiesiems neturi viršyti 5 mg/kg kūno svorio, o vaikams-6 mg/kg kūno svorio.

Palaikomojo gydymo metu dozę reikia lėtai mažinti iki mažiausios veiksmingos dozės.

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojama paros dozė pirmomis 6 gydymo savaitėmis yra 3 mg/kg kūno svorio. Ji vartojama per burną per du kartus. Jei poveikis yra nepakankamas, dozę reikia laipsniškai didinti iki didžiausios toleruojamos dozės, tačiau ji neturi viršyti 5 mg/kg kūno svorio paros dozės. Kad pasireikštų pakankamas ciklosporino poveikis, tokią pradinę vaistinio preparato dozę gali reikėti vartoti iki 12 savaičių.

Palaikomajam gydymui dozė individualiai titruojama iki mažiausios veiksmingos dozės, atsižvelgiant į vaistinio preparato toleravimą.

Kartu su ciklosporinu galima vartoti mažas geriamųjų kortikosteroidų ir (arba) nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVPNU) dozes (žr. 4.4 skyrių). Be to, ciklosporino galima vartoti kartu su mažomis kartą per savaitę skiriamo metotreksato dozėmis pacientams, kuriems gydymas vien metotreksatu yra nepakankamai veiksmingas. Tokiu atveju iš pradžių skiriama 2,5 mg/kg kūno svorio ciklosporino paros dozė per du kartus, vėliau ją galima didinti iki didžiausios toleruojamos dozės.

Žvynelinė

Ciklosporino turi paskirti žvynelinės diagnostikos ir gydymo patirties turintis gydytojas. Kadangi ši būklė įvairi, gydymą būtina nustatyti kiekvienam pacientui atskirai. Remisijai sukelti rekomenduojama pradinė dozė yra 2,5 mg/kg kūno svorio per parą per du kartus. Jei per 1 mėnesį ligos simptomai nesusilpnėja, paros dozė gali būti laipsniškai didinama, tačiau ji negali viršyti 5 mg/kg kūno svorio. Pacientų, kuriems po 6 savaičių gydymo 5 mg/kg kūno svorio ciklosporino paros dozė ligos simptomus susilpnina nepakankamai arba kuriems pasiekta veiksminga dozė neatitinka saugaus vartojimo reikalavimų, gydymą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių būklę būtina labai greitai palengvinti, galima skirti pradinę 5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Kai tik pasireiškia pageidaujamas atsakas, ciklosporino vartojimą galima nutraukti ir paskui atsiradusį ligos recidyvą vėl pradėti gydyti ankstesne veiksminga ciklosporino doze. Kai kuriems pacientams gali reikėti nuolatinio palaikomojo gydymo.

Palaikomajam gydymui dozę kiekvienam pacientui būtina palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos paros dozės, kuri turėtų būti ne didesnė kaip 5 mg/kg kūno svorio.

Atopinis dermatitas

Ciklosporino turi paskirti atopinio dermatito diagnostikos ir gydymo patirties turintis gydytojas. Kadangi ši būklė įvairi, gydymą būtina nustatyti kiekvienam pacientui atskirai. Rekomenduojama skirti 2,5-5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Ją reikia gerti per du kartus. Jei pradėjus gydyti 2,5 mg/kg kūno svorio paros doze per dvi savaites būklė nepagerėja, paros dozę galima greitai didinti iki didžiausios, t. y. 5 mg/kg kūno svorio, dozės. Pacientus, kurių liga labai sunki, greitas ir pakankamas būklės pagerėjimas daug dažniau pasiekiamas, jei pradedama gydyti 5 mg/kg kūno svorio paros doze. Kai tik pasireiškia reikiamas atsakas, dozę reikia laipsniškai mažinti ir, jei tik įmanoma, ciklosporino vartojimą nutraukti. Vėlesnius ligos recidyvus galima gydyti tolesniais ciklosporino kursais.

Nors 8 savaičių gydymo gali pakakti, kad oda taptų sveika, nustatyta, kad iki 1 metų trunkantis gydymas yra veiksmingas ir gerai toleruojamas, jei laikomasi stebėjimo nurodymų.

Per burną vartojamo ciklosporino keitimas į mikroemulsifikuotą ciklosporiną

Turimi duomenys rodo, kad pakeitus ciklosporiną į mikroemulsifikuotą ciklosporiną santykiu 1:1, mažiausia ciklosporino koncentracija kraujyje būna panaši, tačiau daugumai pacientų gali būti didesnė didžiausia ciklosporino koncentracija (Cmax) bei padidėti vaisto ekspozicija (AUC). Mažai pacientų daliai minėti pokyčiai gali būti didesni, todėl gali būti reikšmingi klinikai. Be to, ciklosporino absorbcija iš mikroemulsifikuoto ciklosporino yra tolygesnė ir koreliacija tarp mažiausios ciklosporino koncentracijos bei vaisto ekspozicijos (išreikštos AUC) yra stipresnė, lyginant su ciklosporinu.

Kadangi vietoj ciklosporino pradėjus vartoti mikroemulsifikuoto ciklosporino gali didėti vaisto ekspozicija, būtina laikytis toliau nurodytų taisyklių:

Pacientams po transplantacijos reikia pradėti vartoti tokią mikroemulsifikuoto ciklosporino paros dozę, kuri atitinka prieš tai vartotą ciklosporino dozę. Pradėjus vartoti mikroemulsifikuoto ciklosporino, ciklosporino mažiausioji koncentracija kraujyje turi būti nustatoma po 4–7 dienų. Be to, reikia stebėti ir kitus klinikinio saugumo rodmenis, pvz., po vaisto pakeitimo du pirmuosius mėnesius reikia stebėti inkstų funkciją ir kraujospūdį. Jei mažiausioji ciklosporino koncentracija kraujyje neatitinka terapinių ribų ir (arba) pablogėja klinikinio saugumo rodmenys, vaisto dozę būtina atitinkamai koreguoti.

Jei pacientas gydomas ne dėl transplantacijos indikacijų, reikia pradėti vartoti tokią mikroemulsifikuoto ciklosporino paros dozę, kuri atitinka prieš tai vartotą ciklosporino dozę. Po vaisto pakeitimo inkstų funkciją ir kraujospūdį būtina stebėti 2-ąją, 4-ąją ir 8-ąją savaitę. Jei kraujospūdis reikšmingai viršija reikšmę, buvusią prieš preparatų keitimą, arba daugiau negu vieno tyrimo duomenimis, aGFG reikšmė sumažėja daugiau kaip 25% nuo buvusių prieš gydymą ciklosporinu, dozę reikia mažinti (taip pat žr. 4.4 skyriuje informaciją apie papildomas atsargumo priemones). Netikėto toksinio poveikio ar ciklosporino neveiksmingumo atveju taip pat reikia nustatyti mažiausią vaisto koncentraciją kraujyje.

Per burną vartojamų ciklosporino formų keitimas

Pacientams po transplantacijos vienos per burną vartojamos ciklosporino formos skyrimą keisti kita forma reikia prižiūrint gydytojui, įskaitant ciklosporino koncentracijos kraujyje tyrimą.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla

Visos indikacijos

Per inkstus eliminuojamas nedidelis ciklosporino kiekis, todėl jo farmakokinetikai inkstų funkcijos sutrikimas reikšmingos įtakos neturi (žr. 5.2 skyrių). Tačiau dėl nefrotoksinio vaistinio preparato poveikio (žr. 4.8 skyrių), rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Ne transplantacijos indikacijos

Pacientams, kuriems sutrikusi inkstų veikla (išskyrus sergančiuosius nefroziniu sindromu), ciklosporino skirti nereikėtų (žr. 4.4 skyriuje informaciją apie papildomas atsargumo priemones ne transplantacijos indikacijoms). Nefroziniu sindromu sergantiems pacientams, kuriems sutrikusi inkstų veikla, pradinė vaistinio preparato paros dozė neturi viršyti 2,5 mg/kg kūno svorio.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla

Ciklosporinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla, gali būti stebima maždaug 2-3 kartus padidėjusi ciklosporino ekspozicija. Siekiant vaistinio preparato koncentraciją kraujyje išlaikyti rekomenduojamose tikslinėse ribose pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, gali reikėti mažinti dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius); taip pat rekomenduojama ciklosporino koncentraciją kraujyje stebėti tol, kol pasiekiamos stabilios koncentracijos reikšmės.

Vaikų populiacija

Į klinikinius tyrimus buvo įtraukti vyresni kaip 1 metų vaikai. Kai kurių tyrimų duomenimis, vaikams prireikė ir jie toleravo didesnę ciklosporino dozę (apskaičiuotą kilogramui kūno svorio) negu suaugusieji.

Ciklosporino nerekomenduojama vartoti vaikams ne transplantacijos indikacijoms, išskyrus nefrozinį sindromą (žr. 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams (65 metų ir vyresniems)

Ciklosporino vartojimo senyviems asmenims patirties yra nedaug.

Reumatoidinio artrito gydymo ciklosporinu klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad 65 metų arba vyresniems pacientams gydymo metu dažniau galima sistolinė hipertenzija ir po 3-4 gydymo mėnesių jiems dažniau pasireiškė 50% arba daugiau padidėjusi kreatinino koncentracija serume, lyginant su buvusia iki pradedant gydymą.

Senyviems pacientams dozę reikia nustatyti atsargiai, paprastai iš pradžių skirti mažiausią dozavimo intervalo dozę, atsižvelgiant į dažnesnį kepenų, inkstų ar širdies veiklos susilpnėjimą ir dažnesnes kitas paciento ligas ar gydymą kitais vaistiniais preparatais bei į padidėjusį imlumą infekcijoms.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Ciklosporino kapsules reikia nuryti nepažeistas.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Kartu vartojant produktų, kurių sudėtyje yra Hypericum perforatum (paprastosios jonažolės) (žr. 4.5 skyrių).
• Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie yra daugelio vaistinių preparatų eliminacijos sistemos nešiklio P-glikoproteino (angl. multidrug efflux transporter P-glycoprotein) ar organinių anijonų pernašos baltymų (angl. organic anion transporter proteins, OATP) substratai ir kurių koncentracijos padidėjimas plazmoje yra susijęs su sunkiais ir (arba) gyvybei pavojingais reiškiniais, pvz., bosentano, dabigatrano eteksilato ir aliskireno (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Paciento būklės stebėjimas

Gydyti ciklosporinu gali tik gydytojas, turintis gydymo imunosupresantais patirties ir galintis užtikrinti tinkamą ligonio stebėjimą, įskaitant reguliarų ir išsamų klinikinės būklės ištyrimą, kraujospūdžio matavimą bei laboratorinių saugumo rodmenų kontrolę. Šio vaistinio preparato vartojančius ligonius, kuriems atlikta transplantacija, būtina gydyti įstaigose, kuriose yra reikiama laboratorinė ir palaikomajam gydymui būtina įranga. Už palaikomąjį paciento gydymą atsakingas gydytojas turi gauti visą informaciją apie ligonio būklę.

Limfomos ir kiti piktybiniai navikai

Ciklosporinas, kaip ir kitokie imunosupresantai, didina limfomų bei kitokių piktybinių navikų, ypač odos, pasireiškimo riziką. Manoma, kad didesnė rizika yra labiau susijusi su imuniteto slopinimo laipsniu ir trukme, negu su vartojamo preparato pobūdžiu.

Vadinasi, vartoti iš karto kelių imunosupresantų (įskaitant ciklosporiną) reikia atsargiai, kadangi gali dažniau pasireikšti limfoproliferacinių sutrikimų bei atsirasti solidinių organų navikų, kurie kai kuriais atvejais gali lemti mirtį.

Atsižvelgiant į galimą piktybinių odos darinių atsiradimo riziką, ciklosporino vartojančius pacientus, ypatingai šio preparato vartojančius žvynelinei ar atopiniam dermatitui gydyti, reikia įspėti vengti pernelyg ilgai būti saulėje be apsaugos priemonių, taip pat jiems negalima kartu skirti gydymo ultravioletiniais B spinduliais ar PUVA fotochemoterapijos.

Infekcijos

Kaip ir kitokie imunosupresantai, ciklosporinas skatina įvairių bakterinių, grybelinių, parazitinių bei virusinių ligų, kurias dažnai sukelia oportunistinės padermės, atsiradimą. Pacientams, vartojantiems ciklosporino, dėl latentinio poliomos viruso aktyvavimosi, gali pasireikšti su poliomos virusu susijusi nefropatija (PVSN), ypač BK viruso nefropatija (BKVN), arba su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL). Šios būklės dažnai yra lydimos stipraus bendro imunitetą slopinančio poveikio, todėl pacientams, kuriems slopinamas imunitetas ir progresuoja inkstų funkcijos sutrikimas arba yra neurologinių simptomų, turi būti apsvarstyta šių būklių diferencinė diagnostika. Gauta pranešimų apie sunkius ir (arba) mirtimi pasibaigusius atvejus. Ligoniams, ypač ilgai gydomiems iš karto keliais imunosupresantais, reikia taikyti veiksmingas prevencijos ir gydymo priemones.

Toksinis poveikis inkstams

Gydymo ciklosporinu metu dažnai serume gali padidėti kreatinino ir šlapalo koncentracija (ši komplikacija gali būti sunki). Šie funkciniai pokyčiai priklauso nuo dozės ir iš pradžių yra laikini. Sumažinus vaistinio preparato dozę, jie paprastai išnyksta. Kai kuriems ilgai gydomiems ligoniams gali atsirasti inkstų struktūros pokyčių (pvz., intersticinė fibrozė), kuriuos būtina skirti nuo lėtinės atmetimo reakcijos sukeltų pokyčių (jų gali atsirasti pacientams, kuriems persodinti inkstai). Todėl būtina dažnai tirti inkstų funkciją, atsižvelgiant į vietines gaires, kai vaistinio preparato skiriama atitinkamai indikacijai (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Toksinis poveikis kepenims

Ciklosporinas taip pat gali sukelti nuo dozės priklausomą, laikiną bilirubino koncentracijos serume ir, retkarčiais, kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Vaistiniam preparatui patekus į rinką, sužinota ar gauta spontaninių pranešimų apie ciklosporinu gydytiems pacientams pasireiškusius toksinio poveikio kepenims ir kepenų pažeidimo, įskaitant cholestazės, geltos, hepatito ir kepenų nepakankamumo, atvejus. Daugeliu praneštų atvejų pacientai sirgo ir kitomis reikšmingomis ligomis ar jiems buvo kitų tokius sutrikimus galinčių lemti būklių bei buvo kitų netikslų vertinimą galinčių lemti veiksnių, įskaitant infekcines komplikacijas ir kartu vartojamus kitus toksinį poveikį kepenims galinčius sukelti vaistinius preparatus. Kai kuriais atvejais, daugiausia pacientams po transplantacijos, pranešta apie mirtį lėmusius poveikius (žr. 4.8 skyrių). Būtina dažnai tirti kepenų funkcijos rodiklius, o nustačius šių rodiklių pokyčių gali reikėti mažinti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams (65 metų ir vyresniems)

Senyviems pacientams inkstų funkciją reikia stebėti ypatingai atidžiai.

Ciklosporino koncentracijos stebėjimas (žr. 4.2 skyrių)

Laikantis saugumo reikalavimų, ciklosporino vartojantiems pacientams po transplantacijos reikia reguliariai tirti ciklosporino koncentraciją kraujyje. Ciklosporino (pirminio vaistinio preparato) kiekiui kraujyje stebėti geriau tinka specifinių monokloninių antikūnų metodas. Be to, galima naudoti ir HPLC (angl. High-performance Liquid Chromatography) metodą, kadangi juo taip pat nustatomas pirminis vaistinis preparatas. Jei tyrimui naudojama plazma ar serumas, reikia laikytis laiko ir temperatūros, nurodytų standartinio atskyrimo protokole. Kad ligoniams, kuriems persodintos kepenys, būtų užtikrintas dozavimas, sukeliantis pakankamą imuniteto slopinimą, iš pradžių koncentraciją reikia stebėti naudojant specifinių monokloninių antikūnų arba kartu specifinių monokloninių antikūnų bei nespecifinių monokloninių antikūnų metodą.

Vaistinio preparato skiriant ne transplantacijos indikacijoms, rekomenduojama retkarčiais ištirti ciklosporino koncentraciją kraujyje, pvz., kai ciklosporino skiriama kartu su ciklosporino farmakokinetiką galinčiomis pakeisti medžiagomis arba pasireiškus neįprastam klinikiniam atsakui (pvz., nustačius veiksmingumo stoką ar padidėjusį vaistinio preparato netoleravimą, kaip antai, sutrikusią inkstų funkciją).

Būtina prisiminti, kad ciklosporino koncentracija kraujyje, plazmoje ir serume yra tik vienas iš daugelio veiksnių, darančių įtaką paciento sveikatos būklei, todėl dozuojant jais galima vadovautis tik kartu atsižvelgiant į kitus klinikinių ir laboratorinių tyrimų rodmenis.

Hipertenzija

Gydant ciklosporinu būtina reguliariai matuoti kraujospūdį. Jei atsiranda hipertenzija, būtina pradėti vartoti tinkamų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos. Rekomenduojama rinktis tuos vaistinius preparatus nuo hipertenzijos, kurie neturi įtakos ciklosporino farmakokinetikai, pvz., isradipiną (žr. 4.5 skyrių).

Padidėjęs lipidų kiekis kraujyje

Pranešta atvejų, kad ciklosporino vartojančių pacientų kraujyje laikinai šiek tiek padidėja lipidų kiekis, todėl prieš gydymą ir po pirmojo mėnesio nuo jo pradžios patariama nustatyti lipidų kiekį kraujyje. Jei jis padidėjęs, rekomenduojama apsvarstyti, ar nereikėtų mažinti riebalų kiekio maiste ir, jei galima, mažinti vaistinio preparato dozės.

Hiperkalemija

Vartojant ciklosporino didėja hiperkalemijos pasireiškimo rizika, ypač ligoniams, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas. Be to, ciklosporino būtina atsargiai skirti kartu su kalį organizme sulaikančiais vaistiniais preparatais (pvz., kalį sulaikančiais diuretikais, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, angiotenzino II receptorių blokatoriais) ir preparatais, kurių sudėtyje yra kalio, bei valgant maistą, kuriame yra gausu kalio. Tokiu atveju patariama stebėti kalio kiekį kraujyje.

Hipomagnezemija

Ciklosporinas didina magnio klirensą, todėl gali atsirasti simptominė hipomagnezemija, ypač peritransplantaciniu laikotarpiu. Dėl šios priežasties peritransplantaciniu laikotarpiu rekomenduojama stebėti magnio kiekį serume, ypač jei yra neurologinių simptomų ar požymių. Jei manoma, jog reikalinga, turėtų būti skiriama magnio papildų.

Hiperurikemija

Atsargumas būtinas gydant ligonius, kuriems yra hiperurikemija.

Gyvosios susilpnintos vakcinos

Ciklosporinu gydomiems ligoniams skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Tokius pacientus reikia vengti skiepyti gyva susilpnintų ligos sukėlėjų vakcina (žr. 4.5 skyrių).

Vaistinių preparatų sąveika

Būtina laikytis atsargumo priemonių ciklosporino skiriant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopindami ar skatindami CYP3A4 fermentą ir (arba) P-glikoproteiną reikšmingai didina ar mažina ciklosporino koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Būtina stebėti toksinio poveikio inkstams pasireiškimą, kai ciklosporino pradedama vartoti kartu su tomis veikliosiomis medžiagomis, kurios didina ciklosporino koncentraciją arba kurios pasižymi sinergistiniu toksiniu poveikiu inkstams (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti ciklosporino vartoti kartu su takrolimuzu (žr. 4.5 skyrių).

Ciklosporinas yra CYP3A4 fermento, daugelio vaistinių preparatų eliminacijos sistemos nešiklio P- glikoproteino ir organinių anijonų pernašos baltymų (angl. organic anion transporter proteins – OATP) inhibitorius ir gali didinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra šio fermento ir (arba) nešiklio substratais, koncentracijas plazmoje. Būtina laikytis atsargumo priemonių ciklosporino skiriant kartu su šiais vaistiniais preparatais arba jų vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Ciklosporinas didina 3-hidroksi-3-metil kofermento A (HMG-CoA ) reduktazės inhibitorių (statinų) ekspoziciją. Kartu su ciklosporinu vartojamų statinų dozę reikia mažinti arba reikia vengti tam tikrų statinų vartoti kartu pagal preparatų charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas. Pacientams, kuriems atsirado miopatijos požymių ir simptomų ar kuriems yra rizikos veiksnių, skatinančių sunkaus inkstų pažeidimo, įskaitant rabdomiolizės sukeltą inkstų nepakankamumą, atsiradimą, gydymą statinais reikia laikinai ar visiškai nutraukti (žr. 4.5 skyrių).

Ciklosporino vartojant kartu su lerkanidipinu, pastarojo AUC rodiklis padidėjo tris kartus, o ciklosporino AUC padidėjo 21%. Ciklosporino ir lerkanidipino kartu vartoti nerekomenduojama. Ciklosporino pavartojus po lerkanidipino pavartojimo praėjus 3 valandoms, poveikio lerkanidipino AUC nebuvo, tačiau ciklosporino AUC padidėjo 27%. Minėtų vaistinių preparatų derinį vartoti būtina atsargiai, tarp jų vartojimo turi praeiti mažiausiai 3 valandos.

Tam tikros pagalbinės medžiagos: makrogolglicerolio hidroksistearatas

Ciqorin sudėtyje yra makrogolglicerolio hidroksistearato, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimų ir viduriavimą.

Tam tikros pagalbinės medžiagos: etanolis

Ciqorin sudėtyje yra apie 14,7 tūrio % etanolio. 500 mg dozėje yra 797,5 mg etanolio, kuris atitinka beveik 20 ml alaus arba 8 ml vyno. Kenksmingas sergantiems alkoholizmu. Būtina atsižvelgti nėščiosioms, žindyvėms, vaikams ir didelės rizikos grupės (pvz., sergantiems kepenų ligomis ar epilepsija) pacientams.

Tam tikros pagalbinės medžiagos: sorbitolis

Jeigu Jums yra fruktozės netoleravimas, prieš vartodami šį vaistinį preparatą informuokite gydytoją, kadangi sudėtyje yra sorbitolio.

Papildomos atsargumo priemonės ne transplantacijos indikacijoms

Pacientų, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas (išskyrus ligonius, kuriems yra nefrozinis sindromas su toleruojamo laipsnio inkstų veiklos sutrikimu), nekontroliuojama hipertenzija, nekontroliuojama infekcinė liga ar bet kokios rūšies piktybinis navikas, ciklosporinu gydyti negalima.

Prieš pradedant skirti gydymą reikia nustatyti pradinę inkstų funkciją, atliekant bent du aGFG apskaičiavimus. Viso gydymo metu būtina dažnai tirti inkstų funkciją ir prireikus koreguoti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių).

Papildomos atsargumo priemonės endogeniniu uveitu sergantiems pacientams

Ciklosporino reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra neurologinis Behcet sindromas. Reikia atidžiai stebėti šių ligonių neurologinę būklę.

Ciklosporino vartojimo patirties endogeniniu uveitu sergantiems vaikams yra nedaug.

Papildomos atsargumo priemonės nefroziniu sindromu sergantiems pacientams

Jei paciento inkstų veikla sutrikusi, iš pradžių reikia vartoti ne didesnę kaip 2,5 mg/kg kūno svorio ciklosporino paros dozę ir pacientą labai atidžiai stebėti.

Kai kuriems nefroziniu sindromu sergantiems pacientams gali būti sunku nustatyti ciklosporino sukeltą inkstų pažeidimą, kadangi inkstų veiklos pokyčiai gali būti susiję su nefroziniu sindromu. Šia aplinkybe galima paaiškinti, kodėl retais atvejais su ciklosporinu susiję inkstų struktūros pokyčiai nesukelia kreatinino koncentracijos serume padidėjimo. Jei pacientas, sergantis nuo steroidų priklausoma minimalių pokyčių nefropatija, ciklosporinu gydomas ilgiau negu vienerius metus, patariama apsvarstyti, ar nereikia atlikti inkstų biopsijos.

Pastebėta, kad nefroziniu sindromu sergantiems ligoniams, kurie gydomi imunosupresantais (įskaitant ciklosporiną), retkarčiais atsiranda piktybinių navikų, įskaitant Hodžkino limfomą.

Papildomos atsargumo priemonės reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams

Po 6 gydymo mėnesių, atsižvelgiant į ligos stabilumą, kartu vartojamus vaistinius preparatus bei kitas ligas, kuriomis pacientas serga, inkstų funkciją reikia įvertinti kas 4-8 savaites. Dažniau tikrinti reikia, jei ciklosporino dozė didinama, kartu pradedama vartoti nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo ar jų dozė didinama. Gydymą ciklosporinu gali reikėti nutraukti, jei vartojant šio vaistinio preparato atsiranda hipertenzija, kuri yra atspari tinkamam antihipertenziniam gydymui.

Reikia atsiminti, kad ilgai gydant imunosupresantais (įskaitant ciklosporiną), padidėja limfoproliferacinių sutrikimų atsiradimo rizika. Jei ciklosporino vartojama kartu su metotreksatu, reikia laikytis ypatingų atsargumo priemonių, kadangi pasireiškia sinerginis toksinis poveikis inkstams.

Papildomos atsargumo priemonės žvyneline sergantiems pacientams

Gydymą ciklosporinu gali reikėti nutraukti, jei vartojant šio vaistinio preparato atsiranda hipertenzija, kuri yra atspari tinkamam antihipertenziniam gydymui.

Senyvus pacientus reikia gydyti tik tokiu atveju, jei yra neįgalumą sukelianti žvynelinė, ir labai atidžiai stebėti inkstų veiklą.

Ciklosporino vartojimo patirties žvyneline sergantiems vaikams yra nedaug.

Pastebėta, kad žvyneline sergantiems ligoniams vartojant ciklosporino, kaip ir kitokių imunosupresantų, atsirado piktybinių navikų, ypač odos. Jei yra odos pažeidimų, kurie yra nebūdingi žvynelinei, ir įtariama, kad jie gali būti piktybiniai ar ikinavikiniai, prieš pradedant gydyti ciklosporinu reikia atlikti šių pažeidimų biopsiją. Pacientus, kuriems yra piktybinių ar ikinavikinių odos pokyčių, ciklosporino galima vartoti tik po tinkamo minėtų pokyčių gydymo ir tik tokiu atveju, jei negalima pasirinkti kitokio veiksmingo gydymo.

Keliems žvyneline sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi ciklosporinu, atsirado limfoproliferacinių sutrikimų. Greitai nutraukus vaistinio preparato vartojimą, šis sutrikimas išnyko.

Jei ligonis vartoja ciklosporino, jį švitinti ultravioletiniais B spinduliais ar taikyti PUVA fotochemoterapiją negalima.

Papildomos atsargumo priemonės atopiniu dermatitu sergantiems pacientams

Gydymą ciklosporinu gali reikėti nutraukti, jei vartojant šio vaistinio preparato atsiranda hipertenzija, kuri yra atspari tinkamam antihipertenziniam gydymui.

Ciklosporino vartojimo patirties atopiniu dermatitu sergantiems vaikams yra nedaug.

Senyvus pacientus reikia gydyti tik tokiu atveju, jei yra neįgalumą sukeliantis atopinis dermatitas, ir labai atidžiai stebėti inkstų veiklą.

Gerybinė limfadenopatija dažnai būna susijusi su atopinio dermatito paūmėjimu ir paprastai išnyksta savaime arba pagerėjus sveikatos būklei.

Gydymo ciklosporinu metu atsiradusią limfadenopatiją reikia reguliariai stebėti.

Jei limfadenopatija, nepaisant ligos aktyvumo mažėjimo, išlieka, dėl atsargumo reikia atlikti biopsiją ir patikrinti, ar nėra limfomos.

Jei pacientas serga ūmine paprastąja pūsleline, ciklosporino galima pradėti vartoti tik po to, kai pacientas pasveiksta, bet jei minėta liga suserga ligonis, kuris jau vartoja ciklosporino, vaistinio preparato vartojimo nutraukti nereikia, nebent infekcinė liga būtų sunki.

Staphylococcus aureus sukelta odos infekcija nėra absoliuti kontraindikacija skirti ciklosporino, tik ją reikia gydyti tinkamais antibakteriniais vaistiniais preparatais. Geriamojo eritromicino vartoti nerekomenduojama, nes jis gali padidinti ciklosporino koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Jei vietoje geriamojo eritromicino negalima vartoti kitokio medikamento, reikia atidžiai stebėti ciklosporino koncentraciją kraujyje, inkstų veiklą ir tikrinti, ar neatsirado nepageidaujamo ciklosporino poveikio.

Jei ligonis vartoja ciklosporino, jį švitinti ultravioletiniais B spinduliais ar taikyti PUVA fotochemoterapiją negalima.

Vartojimas vaikams ne transplantacijos indikacijoms

Ciklosporino vartojimo patirties vaikams nepakanka, išskyrus nefroziniu sindromu sergančius vaikus; todėl šio vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 16 metų vaikams, kai yra ne transplantacijos indikacijų, išskyrus sergančiuosius nefroziniu sindromu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistinių preparatų sąveika

Pastebėta, kad daugelis vaistinių preparatų sąveikauja su ciklosporinu. Toliau išvardyta pakankamai įrodyta ir laikoma reikšminga klinikai vaistinių preparatų sąveika.

Nustatyta, kad įvairūs preparatai, kurie dažniausiai slopina ar aktyvuoja ciklosporiną metabolizuojančius fermentus, ypač CYP3A4, didina arba mažina ciklosporino koncentraciją plazmoje ar kraujyje.

Ciklosporinas taip pat slopina CYP3A4, daugelį vaistinių preparatų pernešantį P-glikoproteiną ir organinių anijonų pernašos baltymus (angl. organic anion transporter proteins – OATP) bei gali padidinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra šio fermento ir (arba) šių pernešėjų substratai, koncentraciją plazmoje.

Vaistiniai preparatai, kurie mažina arba didina ciklosporino biologinį prieinamumą: pacientams, kuriems atlikta transplantacija, reikia dažnai tikrinti ciklosporino koncentraciją ir prireikus koreguoti šio vaistinio preparato dozavimą, ypač pradedant ir baigiant gydymą kartu vartojamais vaistiniais preparatais. Pacientams, kurie ciklosporino vartoja ne dėl su transplantacija susijusių indikacijų, šio vaistinio preparato koncentracijos kraujyje ryšys su klinikiniu poveikiu ištirtas mažiau. Jeigu kartu vartojama vaistinio preparato, kuris didina ciklosporino kiekį kraujyje, dažnas inkstų veiklos tikrinimas bei kruopštus su ciklosporinu susijusio nepageidaujamo poveikio stebėjimas gali būti naudingesnis, negu ciklosporino kiekio kraujyje nustatymas.

Vaistiniai preparatai, mažinantys ciklosporino koncentraciją

Tikėtina, kad visi CYP3A4 fermento ir (arba) P-glikoproteino induktoriai mažins kartu vartojamo ciklosporino koncentraciją. Tokių ciklosporino koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų pavyzdžiai yra: barbitūratai, karbamazepinas, okskarbazepinas, fenitoinas, nafcilinas, į veną leidžiamas sulfadimidinas, probukolis, orlistatas, jonažolių (Hypericum perforatum) preparatai, tiklopidinas, sulfinpirazonas, terbinafinas, bosentanas.

Ciklosporino kartu su produktais, kurių sudėtyje yra Hypericum perforatum (paprastosios jonažolės), vartoti draudžiama, kadangi gali sumažėti ciklosporino koncentracija kraujyje ir tuo būdu susilpnėti ciklosporino poveikis (žr. 4.3 skyrių).

Rifampicinas skatina ciklosporino metabolizmą žarnyne ir kepenyse. Kartu vartojamo ciklosporino dozę gali reikėti didinti 3-5 kartus.

Oktreotidas mažina per burną vartojamo ciklosporino absorbciją, todėl gali reikėti 50% didinti ciklosporino dozę arba pradėti šio vaistinio preparato leisti į veną.

Vaistiniai preparatai, didinantys ciklosporino koncentraciją

Visi CYP3A4 fermento ir (arba) P-glikoproteino inhibitoriai gali didinti kartu vartojamo ciklosporino koncentraciją. Tokių vaistinių preparatų pavyzdžiai yra:

nikardipinas, metoklopramidas, geriamieji kontraceptikai, didelė metilprednizolono dozė, alopurinolis, cholino rūgšties junginiai, proteazės inhibitoriai, imatinibas, kolchicinas, nefazodonas.

Makrolidų grupės antibiotikai: eritromicinas gali 4-7 kartus padidinti ciklosporino ekspoziciją, dėl to kartais gali pasireikšti toksinis poveikis inkstams. Gauta pranešimų, kad klaritromicinas padvigubina ciklosporino ekspoziciją. Azitromicinas maždaug 20% didina ciklosporino koncentraciją kraujyje.

Azolų grupės antibiotikai: ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas ir vorikonazolas gali daugiau kaip dvigubai padidinti ciklosporino ekspoziciją.

Verapamilis 2-3 kartus padidina ciklosporino koncentraciją kraujyje.

Kartu vartojant telapreviro, pagal dozę apskaičiuota ciklosporino ekspozicija (AUC) padidėjo maždaug 4,64 karto. Amjodaronas reikšmingai didina ciklosporino koncentraciją plazmoje ir kartu didina kreatinino koncentraciją serume. Kadangi amjodarono pusinės eliminacijos periodas yra labai ilgas (apie 50 dienų), tokia sąveika gali tęstis ilgą laiką ir nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą.

Gauta pranešimų, kad danazolis maždaug 50% didina ciklosporino koncentraciją kraujyje.

Diltiazemas (90 mg paros dozė) iki 50% gali padidinti ciklosporino koncentraciją plazmoje.

Imatinibas gali maždaug 20% didinti ciklosporino ekspoziciją ir Cmax rodiklį.

Sąveika su maistu

Pastebėta, kad kartu vartojami greipfrutai ar greipfrutų sultys didina ciklosporino biologinį prieinamumą.

Vaistinių preparatų deriniai, kurie didina toksinio poveikio inkstams pasireiškimo riziką

Ciklosporino reikia vartoti atsargiai kartu su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios stiprina nefrotoksinį poveikį, pvz., aminoglikozidais (įskaitant gentamiciną ir tobramiciną), amfotericinu B, ciprofloksacinu, vankomicinu, trimetoprimu (taip pat jo preparatais, kurių sudėtyje yra ir sulfametoksazolo); fibro rūgšties junginiais (pvz., bezafibratu, fenofibratu), NVNU (įskaitant diklofenaką, naprokseną, sulindaką), melfalanu, histamino H2 receptorių antagonistais (pvz., cimetidinu, ranitidinu), metotreksatu (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartojant vaistinio preparato, kuris gali pasižymėti sinergistiniu toksiniu poveikiu inkstams, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją. Jeigu pasireiškia reikšmingas inkstų funkcijos sutrikimas, reikia mažinti kartu vartojamo vaistinio preparato dozę arba apsvarstyti alternatyvaus gydymo galimybę.

Reikia vengti ciklosporino vartoti kartu su takrolimuzu, kadangi gali padidėti nefrotoksinio poveikio ir farmakokinetinės sąveikos, susiujusios su CYP3A4 ir (arba) P-gp, pasireiškimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Ciklosporino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Ciklosporinas yra CYP3A4 fermento, daugelio vaistinių preparatų eliminacijos sistemos nešiklio P- glikoproteino (P-gp) ir organinių anijonų pernašos baltymų (OATP) inhibitorius. Kartu su ciklosporinu skiriant vaistinių preparatų, kurie yra CYP3A4, P-gp ir OATP substratais, gali padidėti šių kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracijas plazmoje.

Toliau išvardyti kai kurie pavyzdžiai:

ciklosporinas gali mažinti digoksino, kolchicino, 3-hidroksi-3-metil-gliutaril-kofermento A (HMG- CoA) reduktazės inhibitorių (statinų) ir etopozido klirensą. Jeigu bet kurių iš šių vaistinių preparatų skiriama kartu su ciklosporinu, būtina atidžiai stebėti klinikinė būklę, siekiant kaip galima anksčiau nustatyti toksinio šių vaistinių preparatų poveikio pasireiškimą ir po to sumažinti jų dozę arba nutraukti jų vartojimą. Kartu su ciklosporinu vartojamų statinų dozę reikia mažinti ir vengti tam tikrų statinų vartoti kartu pagal preparatų charakteristikų santraukose nurodytas jų rekomendacijas. Dažniausiai skiriamų statinų ekspozicijos pokyčiai, kai kartu vartojama ciklosporino, pateikti 1 lentelėje. Pacientams, kuriems atsirado miopatijos požymių ir simptomų ar kuriems yra rizikos veiksnių, skatinančių sunkaus inkstų pažeidimo, įskaitant rabdomiolizės sukeltą inkstų veiklos nepakankamumą, atsiradimą, gydymą statinais reikia laikinai ar visiškai nutraukti.

1 lentelė. Dažnai vartojamų statinų ekspozicijos pokyčių apibendrinimas jų skiriant kartu su ciklosporinu

Ciklosporino rekomenduojama atsargiai vartoti kartu su lerkanidipinu (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartojant ciklosporino ir P-gp substrato aliskireno, pastarojo vaistinio preparato didžiausia koncentracija kraujyje (Cmax) padidėjo maždaug 2,5 karto, o ploto po koncentracijos kreive (AUC) rodiklis – maždaug 5 kartus. Tačiau farmakokinetinės ciklosporino savybės reikšmingai nepakito. Ciklosporino vartoti kartu su aliskirenu nerekomenduojama (žr. 4.3 skyrių).

Kartu skirti dabigatrano eteksilato nerekomenduojama dėl P-gp inhibitoriaus aktyvumo ciklosporinui (žr. 4.3 skyrių).

Jei ciklosporino vartojama kartu su nifedipinu, dantenų hiperplazija gali atsirasti dažniau, negu vartojant vieno ciklosporino.

Nustatyta, kad ciklosporinas, vartojamas kartu su diklofenaku, reikšmingai padidina šio vaistinio preparato biologinį prieinamumą, todėl gali laikinai sutrikti inkstų veikla. Diklofenako biologinis prieinamumas tikriausiai padidėja dėl sumažėjusio šios medžiagos metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Jei ciklosporino vartojama kartu su NVNU, kurie pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu mažai metabolizuojami, pvz., acetilsalicilo rūgštimi, jų biologinis prieinamumas tikriausiai nepadidės.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad vartojant everolimuzo ar sirolimuzo kartu su visa ciklosporino mikroemulsijos doze, serume padidėja kreatinino kiekis. Sumažinus ciklosporino dozę, šis pokytis paprastai išnyksta. Everolimuzas ir sirolimuzas ciklosporino farmakokinetikai daro mažą įtaką. Ciklosporinas, vartojamas kartu su everolimuzu ar sirolimuzu, reikšmingai didina šių vaistinių preparatų koncentraciją plazmoje.

Būtina laikytis atsargumo priemonių ciklosporino vartojant kartu su kalį organizme sulaikančiais vaistiniais preparatais (pvz., kalį sulaikančiais diuretikais, AKF inhibitoriais, angiotenzino II receptorių blokatoriais) ir preparatais, kurių sudėtyje yra kalio, kadangi tokiu atveju gali reikšmingai padidėti kalio kiekis serume (žr. 4.4 skyrių).

Ciklosporinas gali padidinti repaglinido koncentraciją kraujo plazmoje ir taip padidinti hipoglikemijos pavojų.

Sveikiems savanoriams ciklosporino skiriant kartu su bosentanu, jo ekspozicija padidėjo kelis kartus, o ciklosporino ekspozicija sumažėjo 35%. Ciklosporino ir bosentano kartu vartoti nerekomenduojama (žr. aukščiau esantį poskyrį „Vaistiniai preparatai, mažinantys ciklosporino koncentraciją“ ir 4.3 skyrių).

Sveikiems savanoriams skiriant kartotines ambrisentano ir ciklosporino dozes, ambrisentano ekspozicija padidėjo maždaug 2 kartus, o ciklosporino ekspozicija padidėjo nežymiai (maždaug 10%).

Onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams kartu paskyrus į veną leidžiamų antraciklinų grupės antibiotikų (pvz., doksorubicino, mitoksantrono, daunorubicino) ir labai didelę ciklosporino dozę, nustatyta reikšmingai padidėjusi antraciklinų grupės antibiotikų ekspozicija.

Ciklosporinu gydomiems ligoniams skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, todėl tokius pacientus reikia vengti skiepyti gyva susilpnintų ligos sukėlėjų vakcina.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai žiurkėms ir triušiams.

Ciklosporino vartojimo nėštumo metu patirties yra nedaug. Nėščiosioms, kurios po transplantacijos gydomos imunosupresantais, įskaitant ciklosporiną ar vaistinių preparatų deriniais su ciklosporinu, padidėja priešlaikinio gimdymo (< 37 savaičių) rizika.

Nedidelio skaičiaus vaikų, kurių motinos nėštumo metu vartojo ciklosporino, stebėjimo iki maždaug 7 metų duomenimis, šių vaikų inkstų veikla ir kraujospūdis yra normalūs. Tačiau kadangi reikiamų ir kontroliuojamų nėščiųjų klinikinių tyrimų neatlikta, nėštumo metu ciklosporino vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai laukiama nauda moteriai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui. Vaistinio preparato skiriant nėščiosioms, taip pat būtina atsižvelgti į šios ciklosporino farmacinės formos sudėtyje esantį etanolį (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Ciklosporino išsiskiria į motinos pieną. Vaistinio preparato skiriant žindymo laikotarpiu, taip pat būtina atsižvelgti į šios ciklosporino farmacinės formos sudėtyje esantį etanolį (žr. 4.4 skyrių). Ciklosporino vartojančioms moterims žindyti negalima, kadangi ciklosporinas gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų žindomiems naujagimiams ar kūdikiams. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo vaistiniu preparatu.

Vaisingumas

Duomenų apie ciklosporino poveikį žmonių vaisingumui yra nedaug (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų apie ciklosporino poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nėra.

4.8  Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Svarbiausios klinikinių tyrimų metu pasireiškusios su ciklosporino vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos yra inkstų veiklos sutrikimas, tremoras, hirsutizmas, hipertenzija, viduriavimas, apetito praradimas, pykinimas ir vėmimas.

Daugelis šalutinių reiškinių, susijusių su ciklosporino vartojimu, priklauso nuo dozės ir silpnėja ją mažinant. Jie yra iš esmės panašūs, vaistinio preparato vartojant bet kurios indikacijos atveju, nors yra dažnio ir sunkumo skirtumų. Kadangi ligoniams po transplantacijos reikia didesnių įsotinamųjų dozių ir ilgesnio palaikomojo gydymo, jiems nepageidaujamas poveikis paprastai atsiranda dažniau ir būna sunkesnis negu pacientams, vaistinio preparato vartojantiems dėl kitokių indikacijų.

Pavartojus vaistinio preparato į veną pastebėta anafilaktoidinių reakcijų (žr. 4.4 skyrių).

Infekcijos ir infestacijos

Imunosupresantais, įskaitant ciklosporiną ir vaistinių preparatų deriniais su ciklosporinu, gydomiems pacientams padidėja infekcijų (virusinių, bakterinių, grybelinių ir parazitinių) rizika. Pacientams gali atsirasti tiek lokalių, tiek išplitusių po visą organizmą infekcijų. Taip pat gali pasunkėti prieš gydymą buvusių infekcijų eiga ir reaktyvuotis poliomos viruso infekcija, kuri gali sukelti su poliomos virusu susijusią nefropatiją (PVSN) arba su JC virusu susijusią progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL). Gauta pranešimų apie sunkius ir (arba) mirtimi pasibaigusius atvejus.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Imunosupresantais, įskaitant ciklosporiną ir vaistinių preparatų deriniais su ciklosporinu, gydomiems pacientams padidėja limfomų arba limfoproliferacinių sutrikimų ir kitokių piktybinių navikų, ypatingai odos, atsiradimo rizika. Piktybinių navikų atsiradimo dažnis didėja, didėjant gydymo intensyvumui ir trukmei (žr. 4.4 skyrių). Kai kurie navikiniai susirgimai gali baigtis mirtimi.

Klinikinių tyrimų metu stebėtų nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (žr. 1 lentelę) išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klasę. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. Be to, nepageidaujami poveikiai išvardyti pagal dažnį, naudojant tokius apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

* Vaistiniam preparatui patekus į rinką praneštos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis nežinomas, nes nepakanka duomenų.

Kitos nepageidaujamos reakcijos, praneštos vaistiniam preparatui patekus į rinką

Vaistiniam preparatui patekus į rinką, sužinota ar gauta spontaninių pranešimų apie ciklosporinu gydytiems pacientams pasireiškusius toksinio poveikio kepenims ir kepenų pažeidimo, įskaitant cholestazės, geltos, hepatito ir kepenų nepakankamumo, atvejus. Daugeliu praneštų atvejų pacientai sirgo ir kitomis reikšmingomis ligomis ar jiems buvo kitų tokius sutrikimus galinčių lemti būklių bei buvo kitų netikslų vertinimą galinčių lemti veiksnių, įskaitant infekcines komplikacijas ir kartu vartojamus kitus toksinį poveikį kepenims galinčius sukelti vaistinius preparatus. Kai kuriais atvejais, daugiausia pacientams po transplantacijos, pranešta apie mirtį lėmusius poveikius (žr. 4.4 skyrių).

Ūminis ir lėtinis toksinis poveikis inkstams

Pacientai, kuriems skiriama kalcineurino inhibitorių (KNI), įskaitant ciklosporino ar vaistinių preparatų derinių su ciklosporinu, padidėja ūminio arba lėtinio toksinio poveikio inkstams pasireiškimo rizika. Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie tokį poveikį vartojant ciklosporino. Ūminio toksinio poveikio inkstams atveju pasireiškė jonų homeostazės sutrikimų, pavyzdžiui, hiperkalemija, hipomagnezemija ir hiperkalcemija. Pastebėta lėtinių morfologinių pokyčių, įskaitant arteriolių hialinozę, inkstų kanalėlių atrofiją ir intersticinę fibrozę (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Į klinikinius tyrimus buvo įtraukti vyresni kaip 1 metų vaikai, jiems buvo skiriamos įprastos ciklosporino dozės; o saugumo savybės buvo panašios į suaugusiųjų duomenis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:// www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Jeigu ciklosporino sugirdoma arba sušeriama, LD₅₀ pelėms yra 2329 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 1480 mg/kg kūno svorio, triušiams – daugiau negu 1000 mg/kg kūno svorio. Jeigu jo suleidžiama į veną, LD₅₀ pelėms yra 148 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 104 mg/kg kūno svorio, triušiams – 46 mg/kg kūno svorio.

Simptomai

Ūminio ciklosporino perdozavimo patirtis yra ribota. Ne didesnės kaip 10 g (apie 150 mg/kg kūno svorio) per burną vartojamos ciklosporino dozės buvo toleruojamos ir pasireiškė sąlyginai mažai klinikinių pasekmių, tokių kaip vėmimas, mieguistumas, galvos skausmas, tachikardija ir keliems pacientams stebėtas vidutiniškai sunkus laikinas inkstų funkcijos sutrikimas. Tačiau gauta pranešimų apie sunkius intoksikacijos požymius neišnešiotiems naujagimiams, kuriems buvo atsitiktinai perdozuotas parenteriniu būdu skirtas ciklosporinas.

Gydymas

Visais atvejais turi būti taikomos įprastinės palaikomosios priemonės ir simptominis gydymas. Per pirmąsias kelias valandas po vaistinio preparato pavartojimo per burną gali būti naudinga skatinti vėmimą ar išplauti skrandį. Nei dializės metu, nei atliekant kraujo filtraciją per aktyvintą anglį reikšmingas ciklosporino kiekis nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - imunosupresantai, kalcineurino inhibitoriai, ATC kodas – L04AD01.

Ciklosporinas (taip pat vadinamas ciklosporinu A), yra ciklinis polipeptidas, kurio sudėtyje yra 11 aminorūgščių. Jis yra stiprus imunosupresantas, kuris gyvūnams pailgina odos, širdies, inkstų, kasos, kaulų čiulpų, plonųjų žarnų ar plaučių alotransplantatų išlikimo laiką. Tyrimų duomenys rodo, kad ciklosporinas slopina ląstelinio imuniteto reakcijas, pvz., alotransplantato atmetimo reakciją, vėlyvąją padidėjusio odos jautrumo reakciją, eksperimentinį alerginį encefalomielitą, Freundo adjuvanto sukeltą artritą, „Transplantato prieš šeimininką“ ligą ir nuo T ląstelių priklausomą antikūnų sintezę. Šis vaistinis preparatas ląstelėse slopina limfokinų, įskaitant interleukino 2 (T ląstelių augimo faktoriaus), sintezę ir atpalaidavimą. Be to, ciklosporinas tikriausiai blokuoja ląstelės dalijimosi ciklo G0 ar G1 fazės metu ramybės būsenoje esančius limfocitus ir slopina antigeno skatinamą limfokinų atsipalaidavimą iš aktyvuotų T ląstelių.

Visi turimi duomenys rodo, kad ciklosporinas limfocitus veikia specifiškai ir grįžtamai. Priešingai nei citostatiniai preparatai, ciklosporinas neslopina kraujodaros ir nedaro įtakos fagocitų veiklai.

Vartojant ciklosporino transplantato atmetimo reakcijai ir „Transplantato prieš šeimininką“ ligai gydyti bei šių sutrikimų profilaktikai, žmonėms buvo sėkmingai persodinti solidiniai organai ir kaulų čiulpai. Ciklosporiną sėkmingai vartojo tiek hepatito C virusui (HCV) teigiami, tiek HCV neigiami transplantato recipientai. Nustatyta, kad įvairiems sutrikimams, kuriuos sukelia arba manoma, jog sukelia, autoimuninė reakcija, gydymas ciklosporinu daro palankų poveikį.

Vaikų populiacija

Nustatyta, kad ciklosporinas yra veiksmingas gydant nuo steroidų priklausomą nefrozinį sindromą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Ciklosporino pavartojus per burną, didžiausioji ciklosporino koncentracija kraujyje susidaro po 1-2 valandų. Ciklosporino pavartojus per burną, absoliutus biologinis ciklosporino prieinamumas yra 20-50%. Ciklosporino vartojant kartu su daug riebalų turinčiu maistu, ciklosporino AUC ir Cmax rodikliai sumažėjo maždaug 13% ir 33%. Skiriant terapines vaistinio preparato dozes, suvartotos dozės ir ciklosporino ekspozicijos (AUC) priklausomybė yra tiesinio pobūdžio. AUC ir Cmax rodiklių kintamumas skirtingiems asmenims ir tam pačiam asmeniui yra maždaug 10-20%. Ciklosporino geriamasis tirpalas ir minkštosios želatininės kapsulės yra biologiškai ekvivalentiškos farmacinės formos.

Skiriant mikroemulsifikuoto ciklosporino ir lyginant su ciklosporinu, susidaro 59% didesnė Cmax reikšmė ir maždaug 29% didesnis biologinis prieinamumas. Turimi duomenys rodo, kad ciklosporino minkštųjų želatininių kapsulių vartojimą pakeitus į mikroemulsifikuoto ciklosporino minkštąsias želatinines kapsules santykiu 1:1, mažiausiosios koncentracijos visame kraujyje būna panašios ir išlieka pageidaujamame terapinės koncentracijos intervale. Skiriant mikroemulsifikuoto ciklosporino, ciklosporino ekspozicijos priklausomybės nuo dozės kreivė (AUCB) yra labiau linijinio pobūdžio, absorbcija pastovesnė ir mažiau priklausoma nuo kartu vartojamo maisto bei paros ritmo, lyginant su ciklosporino vartojimu.

Pasiskirstymas

Didžioji dalis ciklosporino iš kraujo prasiskverbia į audinius, o vidutinis tariamas pasiskirstymo tūris yra 3,5 l/kg. 33-47% kraujyje esančio ciklosporino būna plazmoje, 4-9% limfocituose, 5-12% granulocituose ir 41-58% eritrocituose. Maždaug 90% plazmoje esančio ciklosporino būna junginių su baltymais, daugiausiai lipoproteinais, forma.

Biotransformacija

Ciklosporinas ekstensyviai metabolizuojamas į maždaug 15 metabolitų. Metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse dalyvaujant citochromui P450 3A4 (CYP3A4), o svariausio metabolizmo mechanizmo metu vyksta įvairių molekulės sričių monohidroksilinimas ir dihidroksilinimas bei N-demetilinimas. Visų iki šiol nustatytų metabolitų sudėtyje yra nepakitusi pirminės medžiagos baltymų struktūra; kai kurie metabolitai pasižymi silpnu imunosupresiniu poveikiu (iki vienos dešimtosios nepakitusio vaistinio preparato poveikio stiprumo dalies).

Eliminacija

Daugiausia vaistinio preparato išskiriama su tulžimi, tik 6% išgertos dozės šalinama su šlapimu ir tik 0,1% išgertos dozės šalinama su šlapimu nepakitusio ciklosporino pavidalu.

Priklausomai nuo tyrimo metodo ir tirtų pacientų, apie ciklosporino galutinį pusinės eliminacijos laiką pateikiami labai skirtingi duomenys. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra nuo 6,3 val. sveikiems savanoriams iki 20,4 val. sunkia kepenų liga sergantiems ligoniams (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Pacientams, kuriems atlikta inksto transplantacija, pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug 11 valandų (svyravo nuo 4 valandų iki 25 valandų).

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla

Su galutinės stadijos inkstų nepakankamumu sergančiais pacientais atlikto tyrimo duomenimis, sisteminis klirensas sudarė maždaug du trečdalius vidutinio sisteminio klirenso, nustatyto pacientams, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi. Mažiau kaip 1 % suvartotos dozės yra pašalinama dializės procedūros metu.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla, gali būti stebima maždaug 2-3 kartus padidėjusi ciklosporino ekspozicija. Su sunkia kepenų liga sergančiais pacientais (kuriems biopsijos būdu buvo patvirtinta cirozė) atlikto tyrimo duomenimis, galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 20,4 valandų (svyravo nuo 10,8 iki 48,0 valandų), palyginus su 7,4-11,0 valandų rodikliu sveikiems tiriamiesiems.

Vaikų populiacija

Ciklosporino vartojimo vaikams farmakokinetikos duomenų yra labai nedaug. 15 vaikų, kuriems atlikta inksto transplantacija ir kurių amžius buvo 3-16 metų, paskyrus intraveninio ciklosporino, ciklosporino klirensas kraujyje buvo 10,6±3,7 ml/min./kg kūno svorio (naudotas specifinis radioimuninis tyrimo metodas „Cyclo-trac“). Tyrimo su 7 vaikais, kuriems atlikta inksto transplantacija ir kurių amžius buvo 2-16 metų, metu nustatyta, kad ciklosporino klirensas buvo 9,8-15,5 ml/min./kg kūno svorio. 9 vaikams, kuriems atlikta kepenų transplantacija ir kurių amžius buvo 0,6-5,6 metų, ciklosporino klirensas buvo 9,3±5,4 ml/min./kg kūno svorio (tyrimo metodas: HPLC). Įvertinus duomenis, gautus tiriant suaugusius transplantaciją patyrusius pacientus, nustatyta, kad biologinio ciklosporino prieinamumo skirtumas pediatrinių pacientų organizme yra panašus į nustatytą suaugusiems žmonėms.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Standartinių tyrimų duomenimis, sugirdytas ciklosporinas (daugiausiai 17 mg/kg kūno svorio geriamoji paros dozė žiurkėms ir ne daugiau kaip 30 mg/kg kūno svorio geriamoji paros dozė triušiams) mutageninio ir kancerogeninio poveikio nesukelia. Sugirdyta toksinė ciklosporino dozė (30 mg/kg kūno svorio geriamoji paros dozė žiurkėms ir 100 mg/kg kūno svorio geriamoji paros dozė triušiams) sukėlė toksinį poveikį embrionui ir vaisiui, t. y. didino prenatalinio ir postnatalinio kritimo dažnį, mažino vaisiaus svorį bei lėtino skeleto vystymąsi.

Dviejų paskelbtų mokslinių tyrimų duomenimis, triušiams, kurie gimdoje buvo veikiami ciklosporinu (vaikingai patelei po oda buvo skiriama 10 mg/kg kūno svorio paros dozė), per 35 gyvenimo savaites nustatytas sumažėjęs nefronų kiekis, inkstų hipertrofija, sisteminė hipertenzija ir progresuojantis inkstų nepakankamumas. Žiurkių, kurioms vaikingumo metu į veną buvo švirkščiama ciklosporino 12 mg/kg kūno svorio paros dozė (du kartus didesnė negu rekomenduojama žmogui intraveninė dozė), atsivestiems jaunikliams dažniau pastebėta skilvelių pertvaros defektų. Kitų rūšių gyvūnams šių sutrikimų nepastebėta, todėl jų reikšmė žmogui nežinoma. Tyrimų su žiurkių patelėmis ir patinais metu toksinio poveikio reprodukcijai nepastebėta.

Atlikta nemažai genotoksinio ciklosporino poveikio tyrimų in vitro ir in vivo, tačiau duomenų apie kliniškai reikšmingą mutageninį poveikį negauta.

Kancerogeninio poveikio tyrimai atlikti su pelių ir žiurkių patinais bei patelėmis. Tyrimo su pelėmis, kurioms 78 savaites buvo skiriama 1 mg/kg kūno svorio, 4 mg/kg kūno svorio arba 16 mg/kg kūno svorio paros dozės, duomenimis, patelėms nustatytas statistiškai reikšmingas polinkis atsirasti limfocitinei limfomai, o patinams, kurie vartojo vidurinę dozę, – reikšmingai didesnis negu kontrolinėje grupėje kepenų ląstelių karcinomos pasireiškimo dažnis. 24 mėnesių trukmės tyrimo su žiurkėmis, kurioms buvo skiriama 0,5 mg/kg kūno svorio, 2 mg/kg kūno svorio arba 8 mg/kg kūno svorio paros dozės, duomenimis, gyvūnams, kurie vartojo mažą dozę, lyginant su kontrolinės grupės gyvūnais, pastebėta reikšmingai daugiau kasos Langerhanso salelių ląstelių adenomų atvejų. Kepenų ląstelių karcinomos ir kasos Langerhanso salelių ląstelių adenomos pasireiškimas nuo dozės nepriklausė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Makrogolglicerolio hidroksistearatas

Glicerolio monolinoleatas

Dietilenglikolio monoetilo eteris

Bevandenis etanolis

D,L-alfa-tokoferolis

Kapsulės korpusas:

10 mg

Želatina

Glicerolis (85%)

Skystasis sorbitolis (nesikristalizuojantis) (E420)

Glicinas

Titano dioksidas (E171)

Skystasis lengvas parafinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Al/PVC-Al lizdinės plokštelės.

Pakuotėje yra 20, 30, 50, 50x1, 60, 60x1, 90 arba 100 minkštųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.