Celecoxib Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Celecoxib Torrent 100 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Celecoxib Torrent 100 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 100 mg celekoksibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 19,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu) ir 0,0022 mg azorubino (E122).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

Celecoxib Torrent 100 mg kietosios kapsulės

Matinė, mėlyna, 3‑iojo dydžio kietoji želatininė kapsulė, kurios dangtelyje juodu rašalu įspausta „1308”, korpuse – „100“. Kapsulėje yra baltų ar beveik baltų granuliuotų miltelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Simptominis osteoartrito, reumatoidinio artrito ir ankilozinio spondilito gydymas.

Sprendimas skirti vartoti selektyvų COX‑2 inhibitorių turi būti paremtas bendrosios kiekvieno paciento rizikos įvertinimu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Kardiovaskulinių sutrikimų rizika didėja didinant celekoksibo dozę ir ilginant ekspoziciją, todėl reikia kiek įmanoma trumpiau vartoti mažiausią veiksmingą vaistinio preparato paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, simptominio gydymo poreikį ir reakciją į gydymą (žr. 4.3, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Osteoartritas

Įprastinė rekomenduojama paros dozė yra 200 mg, ją reikia vartoti vieną kartą per parą arba padalyti į dvi lygias dalis ir vartotidu kartus per parą. Jeigu simptomų palengvėjimas nebūna pakankamas, kai kuriems pacientams gydymas gali tapti veiksmingesnis dozę padidinus iki 200 mg du kartus per parą. Jeigu po dviejų savaičių gydomasis poveikis nesustiprėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes.

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojama pradinę 200 mg paros dozę padalyti į dvi dalis ir vartoti du kartus per parą. Jei reikia, vėliau dozę galima didinti ir vartoti 200 mg du kartus per parą. Jeigu po dviejų savaičių gydomasis poveikis nesustiprėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes.

Ankilozinis spondilitas

Rekomenduojama paros dozė yra 200 mg, ją reikia vartoti vieną kartą per parą arba padalyti į dvi lygias dalis ir vartotidu kartus per parą. Jeigu simptomų palengvėjimas nebūna pakankamas, kai kuriems pacientams gydymas gali tapti veiksmingesnis dozę padidinus iki 400 mg (reikia vartoti vieną kartą per parą arba padalyti į dvi lygias dalis ir vartotidu kartus per parą). Jeigu po dviejų savaičių gydomasis poveikis nesustiprėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes.

Didžiausia rekomenduojama paros dozė visoms indikacijoms yra 400 mg.

Senyviems (>65 metų) pacientams

Kaip ir jaunesniems suaugusiesiems, iš pradžių vartojama 200 mg paros dozė. Jei reikia, vėliau dozę galima didinti ir vartoti 200 mg du kartus per parą. Ypač atsargiai šį vaistinį preparatą reikia vartoti senyviems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 50 kg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kuriems yra nustatytas vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (albumino kiekis serume 25‑35 g/l), iš pradžių skiriama vartoti pusę rekomenduojamos vaistinio preparato dozės. Kepenų ciroze sergančių pacientų gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties yra nedaug (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gydymo celekoksibu patirties yra nedaug, todėl jiems šio vaistinio preparato būtina skirti vartoti atsargiai (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas

Jeigu, atlikus genetinius tyrimus arba remiantis ankstesnio kitų CYP2C9 substratų vartojimo duomenimis ar patirtimi, yra nustatyta arba įtariama, kad CYP2C9 veikiamas metabolizmas paciento organizme yra silpnas, celekoksibo reikia vartoti atsargiai, nes didėja nuo dozės priklausomo nepageidaujamo poveikio rizika. Gali būti naudinga dozę mažinti iki pusės mažiausios rekomenduojamos dozės (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Celekoksibas nėra skirtas vartoti vaikams ir paaugliams.

Vartojimo metodas

Celecoxib Torrent vartojama per burną, vaistinio preparato galima vartoti valgant arba nevalgant.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas sulfonamidams.

Aktyvi pepsinė opa arba kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).

Astma, ūminis rinitas, nosies polipai, angioneurozinė edema, dilgėlinė arba kitokia alerginio pobūdžio reakcija, pasireiškusi pavartojus acetilsalicilo rūgšties arba NVNU, įskaitant COX‑2 (ciklooksigenazės 2) inhibitorių.

Pacientė yra nėščia arba vaisingo amžiaus, nebent naudojamas veiksmingas kontracepcijos metodas (žr. 4.6 skyrių).

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino kiekis serume <25 g/l arba įvertinimas pagal Child-Pugh ≥10 balų).

Apskaičiuotasis kreatinino klirensas <30 ml/min.

Uždegimu pasireiškianti žarnų liga.

Stazinis širdies nepakankamumas (II‑IV klasės pagal NYHA).

Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujagyslių liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Celekoksibo vartojusiems pacientams buvo viršutinės virškinimo trakto dalies komplikacijų (prakiurimo, opų atsiradimo ar kraujavimo [POK]) atvejų, kai kurie pacientai mirė. Šiuo vaistiniu preparatu rekomenduojama atsargiai gydyti pacientus, kuriems yra didžiausia su NVNU vartojimu susijusių virškinimo trakto komplikacijų rizika, t. y. senyvus žmones bei kitų NVNU arba acetilsalicilo rūgšties tuo pat metu vartojančius arba pacientus, jau anksčiau sirgusius virškinimo trakto liga, pvz., opalige arba VT kraujavimu.

Celekoksibo vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net ir mažomis dozėmis), nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų (virškinimo trakto opų ar kitokių virškinimo trakto komplikacijų) rizika dar labiau padidėja. Ilgalaikių klinikinių tyrimų metu reikšmingų su saugumu VT susijusių gydymo COX-2 inhibitoriaus ir acetilsalicilo rūgšties deriniu bei NVNU ir acetilsalicilo rūgšties deriniu skirtumų nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Celekoksibo vartoti kartu su NVNU, kurių sudėtyje nėra acetilsalicilo rūgšties, nerekomenduojama.

Ilgalaikių placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, du kartus per parą 200 mg ir 400 mg celekoksibo dozę vartojusiems žmonėms, kuriems buvo diagnozuota sporadinių adenomatozinių polipų, palyginti su vartojusiais placebo, dažniau atsirado sunkių kardiovaskulinių reiškinių (dažniausiai - miokardo infarktas) (žr. 5.1 skyrių).

Kardiovaskulinių sutrikimų rizika didėja didinant celekoksibo dozę ir ilginant ekspoziciją, todėl reikia kiek įmanoma trumpiau vartoti mažiausią veiksmingą vaistinio preparato paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, simptominio gydymo poreikį ir reakciją į gydymą (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientus, kuriems yra reikšmingų kardiovaskulinių sutrikimų rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti celekoksibu galima tik kruopščiai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių). Selektyviųjų COX‑2 inhibitorių netinka vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies ir kraujagyslių tromboembolinių ligų profilaktikai, nes jie neveikia trombocitų funkcijos. Vadinasi, antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Vartojant celekoksibo, kaip ir kitų prostaglandinų sintezę slopinančių vaistinių preparatų, buvo skysčių kaupimosi bei edemos atsiradimo atvejų. Dėl šios priežasties celekoksibu rekomenduojama atsargiai gydyti pacientus, kurie serga širdies nepakankamumu, kairiojo skilvelio disfunkcija ar hipertenzija, bei ligonius, kuriems edema atsirado dėl bet kokių kitų priežasčių, kadangi prostaglandinų sintezės slopinimas gali sutrikdyti inkstų funkciją ir organizme gali pradėti kauptis skysčiai. Be to, celekoksibu rekomenduojama atsargiai gydyti pacientus, kurie vartoja diuretikų ar kuriems gali pasireikšti kitokių priežasčių sukelta hipovolemija.

Celekoksibo, kaip ir visų NVNU, vartojimas gali sukelti ar pasunkinti hipertenziją, o tai gali lemti kardiovaskulinių reiškinių padažnėjimą. Dėl šios priežasties gydymo celekoksibu pradžioje bei jo metu būtina atidžiai stebėti kraujospūdį.

Senyviems žmonėms inkstų, kepenų ir ypač širdies funkcijos sutrikimų rizika yra didesnė, todėl būtina tinkama medicininė tokių pacientų priežiūra.

NVNU, įskaitant celekoksibą, gali sukelti toksinį poveikį inkstams. Klinikinių tyrimų duomenimis, celekoksibo poveikis inkstams yra panašus į lyginamųjų NVNU sukeliamą poveikį. Didžiausia toksinio poveikio inkstams rizika yra pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, širdies nepakankamumu, kepenų funkcijos sutrikimu, vartoja diuretikų, AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių antagonistų ar yra senyvi. Tokius pacientus gydymo celekoksibu metu reikia atidžiai stebėti.

Vartojant celekoksibo, buvo keletas sunkių kepenų reakcijų, įskaitant žaibinį hepatitą (kai kurie atvejai buvo mirtini), kepenų nekrozę ir kepenų nepakankamumą (kai kurie atvejai buvo mirtini arba prireikė kepenų persodinimo), atvejų. Išanalizavus atvejus, kai buvo pranešta apie kepenų reakcijos atsiradimo laiką, nustatyta, kad dauguma sunkių kepenų reiškinių pasireiškė per vieną mėnesį po to, kai buvo pradėtas gydymas celekoksibu (žr. 4.8 skyrių).

Jei gydymo metu pablogėja kurios nors anksčiau minėtos paciento organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir apsvarstyti gydymo celekoksibu nutraukimą.

Celekoksibas slopina CYP2D6. Nors celekoksibas nėra stiprus šio fermento inhibitorius, gali tekti mažinti individualiai nustatytą kai kurių kartu vartojamų vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP2D6, dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pacientus, kurių organizme CYP2D9 metabolizuoja silpnai, šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Gauta labai retų pranešimų apie su celekoksibo vartojimu susijusių sunkių (kartais mirtinų) odos reakcijų, įskaitant eksfoliacinį dermatitą, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Didžiausia tokių reakcijų rizika yra ankstyvuoju gydymo laikotarpiu: daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį. Pacientams, vartojusiems celekoksibo, buvo sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant anafilaksiją, angioneurozinę edemą ir vaistinio preparato sukeltą išbėrimą kartu su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS arba padidėjusio jautrumo sindromas), atvejus (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems buvo pasireiškusi alergija sulfonamidams ir bet kokiems kitiems vaistiniams preparatams, gali būti didesnė sunkių odos arba padidėjusio jautrumo reakcijų rizika (žr. 4.3 skyrių). Celekoksibo vartojimą būtina nutraukti iš karto po to, kai atsiranda odos išbėrimas, gleivinės pažeidimas ar bet kokių kitokių padidėjusio jautrumo požymių.

Celekoksibas gali slėpti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius.

Pacientams, tuo pat metu vartojusiems varfarino, buvo sunkių kraujavimo reiškinių atvejų. Celekoksibo kartu su varfarinu ir kitais geriamaisiais antikoaguliantais reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Celecoxib Torrent sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stoka arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Celecoxib Torrent sudėtyje yra azorubino (E 122).

Gali sukelti alerginių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Rekomenduojama stebėti pacientų, kurie vartoja varfarino arba kitų antikoaguliantų, kraujo krešėjimo slopinimą (ypač pirmąsias kelias dienas po gydymo celekoksibu pradžios arba po celekoksibo dozės pakeitimo), nes tokiems ligoniams yra didesnė kraujavimo komplikacijų rizika. Pacientams, vartojantiems geriamųjų antikoaguliantų, reikia atidžiai stebėti protrombino laiką TNS (tarptautinį normalizuotą santykį), ypač pirmąsias kelias dienas po gydymo celekoksibu pradžios arba po celekoksibo dozės pakeitimo (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie su protrombino laiko pailgėjimu susijusių kraujavimo reiškinių atvejus (kartais mirtinus) pacientams (dažniausiai senyviems žmonėms), kurie celekoksibo vartojo kartu su varfarinu.

NVNU gali slopinti diuretikų ir antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį. Vartojant NVNU, ūminio inkstų nepakankamumo, kuris paprastai būna laikinas, rizika gali būti didesnė pacientams, kurių inkstų funkcija gali sutrikti (pvz., yra dehidratacija, pacientas vartoja diuretikų arba yra senyvas), jei kartu su NVNU, įskaitant celekoksibą, vartojama AKF inhibitorių ar angiotenzino II receptorių antagonistų (žr. 4.4 skyrių). Dėl šios priežasties minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Paciento organizme skysčio kiekis turi būti pakankamas, be to, būtina apsvarstyti inkstų funkcijos stebėjimą pradėjus kombinuotąjį gydymą bei periodiškai po jo.

28 dienas trukusio klinikinio tyrimo duomenimis, ambulatoriškai 24 valandas stebint pacientų, kurie sirgo lizinopriliu kontroliuojama I ar II stadijos hipertenzija, kraujospūdį du kartus per parą vartojant 200 mg celekoksibo dozę, palyginti su placebo vartojusiais ligoniais, nustatytas reikšmingas vidutinio paros sistolinio ar diastolinio kraujospūdžio padidėjimas. Nustatyta, kad 48% pacientų, kurie du kartus per parą vartojo 200 mg celekoksibo dozę, per paskutinįjį apsilankymą buvo laikomi nereaguojančiais į gydymą lizinopriliu (arba diastolinis kraujospūdis buvo >90 mmHg, arba diastolinis kraujospūdis padidėjo >10%, palyginti su pradiniu), palyginti su 27% pacientų, kurie vartojo placebo. Šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas.

Gauta duomenų, kad NVNU vartojant kartu su ciklosporinu arba takrolimuzu, stiprėja nefrotoksinis ciklosporino ir takrolimuzo poveikis. Jei bet kurio iš šių preparatų vartojama kartu su celekoksibu, būtina stebėti paciento inkstų funkciją.

Celekoksibo galima vartoti kartu su maža acetilsalicilo rūgšties doze, bet jo negalima vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies bei kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai. Tyrimų duomenimis, kaip ir vartojant kitų NVNU, virškinimo trakto opų ar kitų virškinimo trakto komplikacijų rizika, šio vaistinio preparato vartojant kartu su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis, didėja, palyginti su būnančia vartojant vien celekoksibo (žr. 5.1 skyrių).

Farmakokinetinė sąveika

Celekoksibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Celekoksibas slopina CYP2D6. Vartojant celekoksibo, CYP2D6 substrato dekstrometorfano koncentracija plazmoje padidėjo 136%. Vartojant celekoksibo, gali smarkiai padidėti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra minėto fermento substratai, koncentracija plazmoje. Tarp vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP2D6, yra antidepresantai (tricikliai ir SSRI), neuroleptikai, antiaritminiai vaistiniai preparatai ir kt. Pradėjus gydyti celekoksibu, CYP2D6 substratų dozę, kuri buvo individualiai parinkta, gali reikėti mažinti, o gydymą celekoksibu nutraukus - didinti.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad celekoksibas gali šiek tiek slopinti CYP2C19 katalizuojamą metabolizmą. Klinikinė šių in vitro gautų duomenų svarba nežinoma. Tarp vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP2C19, yra diazepamas, citalopramas ir imipraminas.

Sąveikos tyrimo metu celekoksibas kliniškai reikšmingų geriamųjų kontraceptikų (1 mg noretisterono/35 mikrogramų etinilestradiolio) farmakokinetikos pokyčių nesukėlė.

Celekoksibas kliniškai reikšmingų tolbutamido (CYP2C9 substratas) ar glibenklamido farmakokinetikos pokyčių nesukėlė.

Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų organizme celekoksibas kliniškai reikšmingų metotreksato (vartojamo doze, kuria gydomas reumatas) farmakokinetikos (plazmos ar inkstų klirenso) pokyčių nesukėlė. Vis dėlto šių vaistinių preparatų kartu vartojančius pacientus būtina tinkamai stebėti dėl galimo toksinio metotreksato poveikio.

Sveikų asmenų, vartojančių 200 mg celekoksibo du kartus per parą kartu su 450 mg ličio du kartus per parą, organizme ličio C_max padidėjo vidutiniškai 16%, o AUC - 18%. Jei pradedamas ar nutraukiamas ličio preparatų vartojančio paciento gydymas celekoksibu, tokio ligonio būklę būtina atidžiai stebėti.

Kitų vaistinių preparatų poveikis celekoksibui

Pacientams, kurių organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas, sisteminė celekoksibo ekspozicija būna didesnė, todėl kartu su CYP2C9 inhibitoriais vartojamo celekoksibo ekspozicija gali dar padidėti. Jeigu žinoma, kad paciento organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas, minėtas kombinuotasis gydymas yra nerekomenduojamas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrių).

Kadangi celekoksibas daugiausia metabolizuojamas CYP2C9, flukonazolu gydomiems pacientams reikia vartoti pusę rekomenduojamos celekoksibo dozės. Vartojant vienkartinę 200 mg celekoksibo dozę kartu su stipriu CYP2C9 inhibitoriumi flukonazolu (200 mg vieną kartą per parą), celekoksibo C_max padidėjo vidutiniškai 60%, o AUC - 130%. kartu vartojant CYP2C9 induktorių, pvz., rifampicino, karbamazepino ir barbitūratų, celekoksibo koncentracija plazmoje gali sumažėti.

Ketokonazolo ar antacidinių vaistinių preparatų poveikio celekoksibo farmakokinetikai nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Klinikinių tyrimų duomenų apie celekoksibo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais (žiurkėmis ir triušiais) atlikti tyrimai rodo, kad vaistinis preparatas sukelia toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant sklaidos defektus (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius). Galima su moters nėštumu susijusi rizika nėra žinoma, bet jos paneigti negalima. Celekoksibas, kaip ir kiti prostaglandinų sintezę slopinantys vaistiniai preparatai, gali sukelti gimdos inertiškumą ir priešlaikinį arterinio latako užakimą paskutiniojo nėštumo trimestro metu. Celekoksibo draudžiama vartoti nėščiosioms ir pastoti galinčioms moterims (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Jeigu moteris pastojo gydymo metu, celekoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Nustatyta, kad dviem tirtoms gyvūnų rūšims celekoksibas sukelia sklaidos defektų (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Galima su moterų nėštumu susijusi rizika nėra žinoma, tačiau jos paneigti negalima.

Celekoksibo išsiskiria į laktuojančių žiurkių pieną, koncentracija piene būna panaši į koncentraciją plazmoje. Nedidelio skaičiaus moterų, žindymo laikotarpiu vartojusių celekoksibą, stebėjimo duomenys rodo, kad celekoksibo į pieną patenka labai nedaug. Moterims, kurios vartoja celekoksibo, žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams, kuriems celekoksibo vartojimo laikotarpiu pasireiškia svaigulys, galvos sukimasis ar somnolencija, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos yra suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį, informacija atspindi iš toliau nurodytų šaltinių gautus duomenis.

• Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos daugiau kaip 0,01% osteoartritu ir reumatoidiniu artritu sergančių ligonių bei dažniau, nei vartojant placebo, 12 placebu ir (arba) aktyviai kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu ne ilgiau kaip 12 savaičių vartojant 100‑800 mg celekoksibo paros dozę. Papildomuose tyrimuose, kurių metu buvo vartojama palyginamojo neselektyvaus NVNU, maždaug 7400 artritu sergančių ligonių vartojo iki 800 mg celekoksibo paros dozes, įskaitant maždaug 2300 pacientų, kurie buvo gydomi 1 metus ar ilgiau. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos vartojant celekoksibo šių papildomų tyrimų metu, atitiko 1 lentelėje išvardytas reakcijas, nustatytas osteoartritu ir reumatoidiniu artritu sergantiems ligoniams.
• Nepageidaujamos reakcijos, kurių dažniau atsirado 400 mg celekoksibo paros doze gydomiems pacientams, palyginti su vartojusiais placebo, iki 3 metų trukusių ilgalaikės polipų profilaktikos tyrimų (APC ir PreSAP tyrimų, žr. 5.1 skyriaus poskyrį „Kardiovaskulinis saugumas – ilgalaikiai tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuota sporadinių adenomatozinių polipų“) metu.
• Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką laikotarpiu (apskaičiuota, kad jo metu celekoksibu buvo gydyta >70 milijonų pacientų; buvo vartojamos įvairios dozės, buvo įvairi gydymo trukmė ir įvairios indikacijos) remiantis spontaniniais pranešimais nustatytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą. Rinkodaros teisės turėtojui (RTT) pranešta ne apie visas nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą ir todėl ne visos jos buvo įtrauktos į saugumo duomenų bazę, vadinasi, šių reakcijų dažnio tiksliai nustatyti negalima.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos celekoksibo klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo rinkai (rekomenduojami MedDRA terminai)^1,2

Galutiniais (pripažintais) APC ir PreSAP tyrimų duomenimis (jungtiniais abiejų tyrimų duomenimis, šių tyrimų rezultatai pateikti 5.1 skyriuje), ne ilgiau kaip trejus metus 400 mg celekoksibo paros doze gydytų pacientų grupėje, palyginti su vartojusiais placebo, miokardo infarkto atvejų padaugėjo 7,6 atvejo 1000 pacientų (nedažni), insulto atvejų nepadaugėjo (insulto tipai neišskirti).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių duomenų apie perdozavimą nėra. Sveikiems žmonėms vienkartinės iki 1200 mg ir kartotinės devynias dienas du kartus per parą vartotos iki 1200 mg dozės kliniškai reikšmingo nepageidaujamo poveikio nesukėlė. Jei įtariama, kad buvo perdozuota, būtina pradėti tinkamą palaikomąjį gydymą, pvz., plauti skrandį, stebėti klinikinę būklę ir, jeigu reikia, skirti simptominį gydymą. Dializė neturėtų būti veiksmingas vaistinio preparato šalinimo metodas, nes daug celekoksibo susijungia su baltymais.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –vaistiniai preparatai nuo uždegimo ir reumato, nesteroidiniai preparatai, koksibai, ATC kodas – M01AH01.

Celekoksibas yra geriamasis selektyvaus poveikio (vartojant klinikinėmis, t. y. 200‑400 mg paros dozėmis) ciklooksigenazės 2 (COX‑2) inhibitorius. Sveikiems savanoriams tokios vaistinio preparato dozės statistiškai reikšmingai neslopino COX‑1 (tirtas tromboksano B2 [TxB2] slopinimas ex vivo).

Ciklooksigenazė skatina prostaglandinų sintezę. Žinomos dvi fermento izoformos — COX‑1 ir COX‑2. Izoformą COX‑2 aktyvina su uždegimu susiję dirgikliai, ji pirmiausia skatina prostanoidinių skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatorių sintezę. Be to, COX‑2 daro įtaką ovuliacijai, implantacijai ir arterinio latako užakimui, reguliuoja inkstų funkciją ir centrinės nervų sistemos funkcijas (karščiavimo sužadinimą, skausmo jutimą ir kognityvinę funkciją). COX‑2 galimai skatina gyti opas. COX‑2 rasta audiniuose aplink žmogaus skrandžio opą, tačiau fermento svarba opos gijimui nėra nustatyta.

Skirtingas kai kurių NVNU slopinančių COX‑1 ir selektyviųjų COX‑2 inhibitorių antitrombocitinis poveikis gali būti kliniškai reikšmingas tais atvejais, kai yra tromboembolinių reakcijų rizika. Selektyvieji COX‑2 inhibitoriai mažina sisteminio (taigi galbūt ir endotelinio) prostaciklino susidarymą, neveikdami trombocitų tromboksanų.

Celekoksibas yra pirazolas su pakeista diarilo grupe, kuris cheminiu požiūriu yra panašus į kitus ne arilamino sulfonamidus (pvz., tiazidus, furozemidą), bet skiriasi nuo arilamino sulfonamidų (pvz., sulfametoksizolio ir kitų sulfonamidinių antibiotikų).

Vartojant dideles celekoksibo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis TxB₂ susidarymui. Vis dėlto nedidelio kartotinių dozių tyrimo su sveikais savanoriais metu du kartus per parą vartojama 600 mg celekoksibo dozė (t. y. dozė, tris kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę), palyginti su placebu, poveikio trombocitų agregacijai ir kraujavimo laikui nesukėlė.

Atlikti keli klinikiniai celekoksibo tyrimai, kurių metu buvo patvirtintas vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas, juo gydant osteoartritu, reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu sergančius pacientus. Gydymo celekoksibu poveikis uždegimui ir skausmui įvertintas iki 12 savaičių trukmės placebu ir aktyviai kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo maždaug 4200 kelio ir klubo osteoartritu sergančių pacientų, ir iki 24 savaičių trukmės placebu ir aktyviai kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo maždaug 2100 pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu. 200‑400 mg celekoksibo paros dozė skausmą sumažino 24 valandoms po dozės pavartojimo. Be to, atlikti iki 12 savaičių placebu ir aktyviai kontroliuoti ankilozinio spondilito simptominio gydymo celekoksibu tyrimai, kuriuose dalyvavo 896 pacientai. Šių tyrimų metu du kartus per parą vartota 100 mg celekoksibo dozė, kartą per parą vartota 200 mg dozė, du kartus per parą vartota 200 mg dozė ir kartą per parą vartota 400 mg dozė reikšmingai sumažino skausmą ir padidino bendrą ligos aktyvumo ir funkcijos įvertinimą ankiloziniu spondilitu sergantiems pacientams.

Maždaug 4500 opų neturėjusių pacientų dalyvavo penkiuose atsitiktinių imčių dvigubai koduotuose kontroliuojamuosiuose tyrimuose (du kartus per parą vartota 50‑400 mg celekoksibo dozė), kurių metu atlikta planinė viršutinės virškinimo trakto dalies endoskopija. Dvylika savaičių trukusių endoskopijos tyrimų duomenimis, pacientams, vartojusiesiems celekoksibo (100‑800 mg per parą), skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų atsiradimo rizika buvo reikšmingai mažesnė nei vartojusiesiems naprokseno (1000 mg per parą) ir ibuprofeno (2400 mg per parą). Celekoksibo ir diklofenako (150 mg per parą) lyginamieji duomenys yra prieštaringi. Dviejų 12 savaičių trukmės tyrimų duomenimis, endoskopijos metu diagnozuoto skrandžio ir dvylikapirštės žarnos išopėjimo dažnumas pacientų, vartojusių placebo, 200 mg celekoksibo du kartus per parą bei 400 mg celekoksibo du kartus per parą, grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Ilgame perspektyviajame saugumo baigčių tyrime (6‑15 mėnesių trukmės CLASS tyrimas) dalyvavo 5800 osteoartritu ir 2200 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, kurie vartojo 400 mg celekoksibo du kartus per parą (dozė atitinkamai 4 ir 2 kartus didesnė už rekomenduojamą osteoartritui ir reumatoidiniam artritui gydyti), 800 mg ibuprofeno tris kartus per parą arba 75 mg diklofenako du kartus per parą (abiejų vaistinių preparatų dozė buvo gydomoji). 22% pacientų tuo pat metu vartojo mažą (≤325 mg per parą) acetilsalicilo rūgšties dozę daugiausia širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai. Pagrindinės vertinamosios baigties, t. y. opų komplikacijų (kraujavimo iš virškinimo trakto, perforacijos ar obstrukcijos) dažnis celekoksibo ir atskirai vertintose ibuprofeno ir diklofenako grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Jungtinėje NVNU grupėje statistiškai reikšmingo opų komplikacijų skirtumo nebuvo (santykinė rizika 0,77, 95% PI 0,41‑1,46, remiantis viso tyrimo duomenimis). Kombinuotosios vertinamosios baigties, t. y. opų komplikacijų ir simptominių opų celekoksibo grupėje atsirado reikšmingai mažiau nei NVNU grupėje (santykinė rizika 0,66, 95% PI 0,45‑0,97), tačiau dažnis celekoksibo ir diklofenako vartojusiųjų grupėse reikšmingai nesiskyrė. Tiems pacientams, kurie vartojo celekoksibo kartu su maža acetilsalicilo doze, opų komplikacijų atsirado 4 kartus dažniau nei vartojusiesiems vien celekoksibo. kartotiniais tyrimais patvirtinto kliniškai reikšmingo (>2 g/dl) hemoglobino koncentracijos sumažėjimo dažnis pacientams, kurie vartojo celekoksibo, buvo mažesnis nei NVNU vartojusiųjų grupėje (santykinė rizika 0,29, 95% PI 0,17‑0,48). Šio reiškinio dažnis vartojant celekoksibo išliko reikšmingai mažesnis ir tais atvejais, kai kartu vartota acetilsalicilo rūgšties, ir tais, kai jos nevartota.

Perspektyviojo atsitiktinių imčių 24 savaičių saugumo tyrimo, kuriame dalyvavo ≥60 metų pacientai arba pacientai, kuriems anksčiau buvo diagnozuotos skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opos (išskyrus vartojančius ASR), duomenimis, procentinė pacientų, kurių hemoglobino koncentracija (≥2 g/dl) ir (arba) hematokritas (≥10%) sumažėjo dėl diagnozuoto arba įtariamo VT sutrikimo, dalis buvo mažesnė pacientų, vartojusių 200 mg celekoksibo vieną kartą per parą (n=2238), grupėje, palyginti su pacientais, kurie vartojo 75 mg diklofenako SR dozę du kartus per parą kartu su 20 mg omeprazolo vieną kartą per parą (n=2246) (0,2% ir 1,1%, kai VT sutrikimas buvo diagnozuotas, p=0,004; 0,4% ir su 2,4%, kai VT sutrikimas buvo įtartas, p=0,0001). Kliniškai pasireiškusių VT komplikacijų, pvz., prakiurimo, obstrukcijos ar kraujavimo, dažnis buvo labai mažas ir gydymo grupėse nesiskyrė (4‑5 atvejai kiekvienoje grupėje).

Kardiovaskulinis saugumas – ilgalaikiai tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuota sporadinių adenomatozinių polipų

Atlikti du celekoksibo tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuota sporadinių adenomatozinių polipų, t. y. adenomų profilaktikos celekoksibu tyrimas (angl. Adenoma Prevention with Celecoxib, APC) ir sporadinių adenomatozinių polipų profilaktikos celekoksibu tyrimas (angl. Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps, PreSAP). APC tyrimo duomenimis, vartojant celekoksibo, palyginti su placebu, per 3 tyrimo metus nuo dozės priklausomo kombinuotosios kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ar insulto (patvirtintų atvejų) vertinamosios baigties padažnėjimo nenustatyta. PreSAP tyrimo metu statistiškai reikšmingo tos pačios kombinuotosios vertinamosios baigties rizikos padidėjimo nenustatyta.

APC tyrimo duomenimis, kombinuotosios kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ar insulto (patvirtintų atvejų) vertinamosios baigties santykinė rizika vartojant 400 mg celekoksibo dozę du kartus per parą, palyginti su placebu, buvo 3,4 (95% PI 1,4‑8,5), o vartojant 200 mg celekoksibo dozę du kartus per parą - 2,8 (95% PI 1,1‑7,2). Šios vertinamosios baigties kumuliacinis dažnis per 3 metus buvo atitinkamai 3,0% (20 iš 671 paciento) ir 2,5% (17 iš 685 pacientų), palyginti su 0,9% (6 iš 679 pacientų) vartojant placebo. Padidėjimą abi celekoksibo dozes vartojusių pacientų grupėse, palyginti su placebo grupe, daugiausiai lėmė miokardo infarkto padažnėjimas.

PreSAP tyrimo duomenimis, tos pačios kombinuotosios (patvirtintų atvejų) vertinamosios baigties santykinė rizika vartojant 400 mg celekoksibo vieną kartą per parą, palyginti su placebu, buvo 1,2 (95% PI 0,6‑2,4). Šios vertinamosios baigties kumuliacinis dažnis per 3 metus buvo atitinkamai 2,3% (21 iš 933 pacientų) ir 1,9% (12 iš 628 pacientų). Miokardo infarkto (patvirtintų atvejų) dažnis vartojant 400 mg celekoksibo vieną kartą per parą buvo 1,0% (9 iš 933 pacientų), o vartojant placebo - 0,6% (4 iš 628 pacientų).

Trečiasis ilgalaikis Alzheimerio ligos uždegimo profilaktikos tyrimas (angl. The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial, ADAPT) reikšmingo kardiovaskulinės rizikos padidėjimo vartojant 200 mg celekoksibo du kartus per parą, palyginti su placebu, neparodė. Panašios kombinuotosios vertinamosios baigties (kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto, insulto) santykinė rizika vartojant 200 mg celekoksibo du kartus per parą, palyginti su placebu, buvo 1,14 (95% PI 0,61‑2,12). Miokardo infarkto dažnis vartojant 200 mg celekoksibo du kartus per parą buvo 1,1% (8 iš 717 pacientų), palyginti su 1,2% (13 iš 1070 pacientų) placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Celekoksibas gerai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 2‑3 valandų. Celekoksibas, vartojamas su maistu (labai riebiu), absorbuojamas maždaug 1 valanda ilgiau.

Celekoksibas daugiausia eliminuojamas vykstant metabolizmui. Mažiau kaip 1% dozės nepakitusio vaistinio preparato forma išsiskiria su šlapimu. Įvairių žmonių organizme celekoksibo ekspozicija gali skirtis apie 10 kartų. Gydomųjų celekoksibo dozių farmakokinetika nuo dozės ir laiko nepriklauso. Kai plazmoje celekoksibo koncentracija būna gydomoji, apie 97% vaistinio preparato jungiasi su plazmos baltymais, preferencinio jungimosi prie eritrocitų nebūna. Pusinės eliminacijos laikas yra 8‑12 valandų. Pusiausvyrinė apykaita kraujo plazmoje nusistovi per 5 gydymo dienas. Farmakologinį poveikį sukelia nepakitęs vaistinis preparatas. Pagrindiniai kraujyje cirkuliuojantys celekoksibo metabolitai COX‑1 arba COX‑2 neslopina.

Daugiausia celekoksibo metabolizuojama veikiant citochromo P450 2C9 izofermentams. Žmogaus plazmoje nustatyti trys metabolitai (kurie neslopina COX-1 ar COX-2), t. y. pirminis alkoholis, atitinkama karboksilo rūgštis ir jos konjugatas su gliukuronidu.

Dėl genetinio citochromo P450 2C9 polimorfizmo kai kurių žmonių, pvz., kuriems būdingas homozigotinis CYP2C9*3 polimorfizmas, organizme šių fermentų aktyvumas būna mažesnis.

Farmakokinetikos tyrimo, kurio metu sveiki savanoriai, kuriems nustatytas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ar CYP2C9*3/*3 genotipas, vieną kartą per parą vartojo 200 mg celekoksibo dozę, duomenimis 7-tą parą CYP2C9*3/*3 genotipą turinčių asmenų organizme celekoksibo vidutiniai C_max ir AUC_0-24 buvo atitinkamai 4 ir 7 kartus didesni, palyginti su kitų genotipų pacientų rodmenimis. Trijų atskirų vienkartinės dozės tyrimų, kuriuose dalyvavo iš viso 5 CYP2C9*3/*3 genotipą turintys pacientai, metu vienkartinės dozės AUC_0-24 padidėjo maždaug 3 kartus, palyginti su žmonių, kurių organizme metabolizmas normalus, rodmeniu. Nustatyta, kad skirtingose etninėse grupėse homozigotinio *3/*3 genotipo dažnis yra 0,3‑1,0%.

Jeigu, remiantis ankstesnio kitų CYP2C9 substratų vartojimo duomenimis ar patirtimi, yra nustatyta arba įtariama, kad CYP2C9 veikiamas metabolizmas paciento organizme yra silpnas, celekoksibo reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kliniškai reikšmingų celekoksibo farmakokinetikos savybių skirtumų afroamerikiečių ir baltaodžių organizme nenustatyta.

Senyvų (>65 metų) moterų kraujo plazmoje celekoksibo koncentracija būna maždaug 100% didesnė.

Pacientų, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, celekoksibo C_max būna vidutiniškai 53%, o AUC - 26% didesni, palyginti su atitinkamais rodmenimis pacientų, kurių kepenų funkcija normali. Atitinkami rodmenys pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo 41% ir 146%. Metabolizmo pajėgumas pacientų, sergančių lengvu ir vidutinio sunkumo kepenų sutrikimu, organizme koreliuoja su albumino koncentracija. Pacientus, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų sutrikimu (albumino koncentracija serume 25‑35 g/l), reikia pradėti gydyti puse rekomenduojamos dozės. Tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija serume <25 g/l), neatlikta, todėl jiems celekoksibo vartoti draudžiama.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymo celekoksibu patirties yra nedaug. Celekoksibo farmakokinetika organizme ligonių, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, netirta, bet nėra tikėtina, kad ji labai pakinta. Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, šiuo vaistiniu preparatu rekomenduojama gydyti atsargiai. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, celekoksibo vartoti draudžiama.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastiniais vaistinio preparato toksinio poveikio embrionui ir vaisiui tyrimais nustatyta, kad sisteminė ekspozicija, žiurkėms maždaug 5 kartus ir triušiams maždaug 3 kartus didesnė, nei būna vartojant didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę, (400 mg), žiurkių jaunikliams sukėlė diafragmos išvaržą, o triušiams - širdies bei kraujagyslių sistemos sklaidos defektų (poveikis priklausė nuo dozės). Tiriant vaistinio preparato toksinį poveikį žiurkėms perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiais (įskaitant ekspoziciją organogenezės laikotarpiu), taip pat nustatyta diafragmos išvarža. Mažiausia šio tyrimo metu buvusi sisteminė ekspozicija, sukėlusi minėtą sklaidos defektą vienam gyvūnui, buvo 3 kartus didesnė, nei būna vartojant didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę.

Tyrimų su gyvūnais metu celekoksibo ekspozicija ankstyvuoju embrioniniu laikotarpiu sukėlė vaisiaus žūtį prieš implantaciją ir po jos. Toks poveikis yra tikėtinas dėl prostaglandinų sintezės slopinimo.

Celekoksibo patenka į žiurkių pieną. Tiriant žiurkes perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiais, nustatyta, kad vaistinis preparatas sukelia toksinį poveikį jaunikliams.

Remiantis įprastiniais toksinio, genotoksinio arba kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, kitokio žmogui žalingo poveikio, išskyrus aprašytą kituose vaistinio preparato charakteristikų santraukos skyriuose, nepastebėta. Dvejus metus trukusių vaistinio preparato toksinio poveikio tyrimų duomenimis, žiurkių patinams, vartojusiems dideles vaistinio preparato dozes, padažnėjo ne antinksčių trombozės atvejų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Laktozė monohidratas

Povidonas K30

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Natrio laurilsulfatas

Titano dioksidas (E171)

Papildomas dažiklis Celecoxib Torrent 100 mg:

Azorubinas (E 122)

Patent mėlynasis V (E 131)

Papildomas dažiklis Celecoxib Torrent 200 mg:

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Rašalas

Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

Kalio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

DTPE buteliukas:

Tinkamumo laikas po pirmojo buteliuko atidarymo: 90 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Balta matinė PVC/PVdC-aliuminio lizdinė plokštelė

10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 ir 200 kapsulių

DTPE buteliukas

10, 30, 50, 90 ir 500 (gydymo įstaigoms skirta pakuotė, naudojama daugiau kaip vienam pacientui) kapsulių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.