Etoposide Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Etoposide Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml yra 20 mg etopozido.

Kiekviename 5 ml flakone yra 100 mg etopozido.

Kiekviename 10 ml flakone yra 200 mg etopozido.

Kiekviename 12,5 ml flakone yra 250 mg etopozido.

Kiekviename 20 ml flakone yra 400 mg etopozido.

Kiekviename 25 ml flakone yra 500 mg etopozido.

Kiekviename 50 ml flakone yra 1000 mg etopozido. 

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

benzilo alkoholis: 30 mg/ml;

bevandenis etanolis,: 240,64 mg/ml.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Preparatas yra skaidrus, bespalvis ar gelsvas tirpalas, kuriame praktiškai nėra dalelių.

pH: 3,0 – 4,0

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Etoposide Accord skirtas gydyti suaugusiųjų:

• atsparius neseminominius sėklidžių navikus (etopozido vartojama derinyje su kitais chemoterapiniais preparatais);
• smulkialąstelinį plaučių vėžį (etopozido vartojama derinyje su kitais chemoterapiniais preparatais);
• ūminę monoblastinę leukemiją (AML M5) ir ūminę mielomonoblastinę leukemiją (AML M4), jei įprastinis įvadinis gydymas buvo neveiksmingas (etopozido vartojama derinyje su kitais chemoterapiniais preparatais).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą etopozidu turi pradėti arba konsultuoti kvalifikuotas gydytojas, turintis patirties vėžio gydyme chemoterapijos būdu.

Etoposide Accord yra vartojamas lėtai infuzuojant į veną. Etopozido negalima greitai leisti į veną.

Dozavimas:

Suaugusiems

Rekomenduojama paros dozė yra 60-120 mg/m² kūno paviršiaus infuzuojant į veną kartą per parą 5 paras iš eilės. Gydymo kursas negali būti kartojamas dažniau nei kas 10 – 20 parų, nes etopozidas sukelia kaulų čiulpų slopinimą. Gydymo kursas nehematologinėms indikacijoms neturėtų būti kartojamas dažniau nei kas 21 parą. Kartotinių etopozido infuzijos gydymo kursų negalima skirti prieš tai kraujo tyrimais nenustačius, ar neatsirado kaulų čiulpų slopinimo požymių.

Dažniausiai skiriamas toks dozavimo režimas: 100 mg/m² 5 paras arba 120 mg/m² kas antrą parą, t.y. 1, 3 ir 5 paromis. 

Reikalingą etopozido dozę būtina atskiesti 5% gliukozės tirpalu arba 0,9% natrio chlorido tirpalu tam, kad būtų pasiektą galutinė 0,2 – 0,4 mg/ml etopozido koncentracija (t.y. 1 ml arba 2 ml koncentrato 100 ml tirpiklio tam, kad atitinkamai būtų pasiektos 0,2 mg/ml ir 0,4 mg/ml koncentracijos). Tirpalas turi būti sulašinamas intraveniniu būdu per ne mažiau kaip 30 minučių ir ne daugiau kaip 2 valandas.

Atsargumo priemonės infuzuojant:

Po greito suleidimo į veną buvo pranešta hipotenzijos atvejų. Taigi etopozidą rekomenduojama sulašinti per 30-60 minučių. Priklausomai nuo to, kaip pacientas vaistinį preparatą toleruoja, gali reikėti infuzuoti ir lėčiau. Kaip ir kitų galimai toksinių preparatų atveju, dirbti su etopozidu ir jį ruošti reikia atsargiai. Jeigu etopozido netyčia pateko ant odos, gali atsirasti odos reakcijų. Rekomenduojama mūvėti pirštines. Jei Etoposide Accord pateko ant odos ar gleivinės, odą ar gleivinę reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Dozės koregavimas:

Etopozido dozę reikia koreguoti, atsižvelgiant į kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų sukeliamą kaulų čiulpų slopinimą ar ankstesnį gydymą rentgeno spinduliais ar chemoterapija, galėjusį pažeisti kaulų čiulpus.

Naujo gydymo etopozidu ciklo pacientui negalima pradėti tol, kol jo neutrofilų kiekis yra mažesnis nei 1500 ląstelių/mm³ arba trombocitų kiekis yra mažesnis nei 100 000 ląstelių/mm³, nebent tokį sumažėjimą būtų sukėlusi piktybinė liga.

Dozes, vartojamas po pradinės, reikia koreguoti, jei mažesnis nei 500 ląstelių/mm³ neutrofilų kiekis išsilaiko ilgiau nei 5 paras arba yra susijęs su karščiavimu ar infekcija, jeigu trombocitų kiekis tampa mažesnis nei 25 000 ląstelių/mm³, pasireiškia bet koks kitoks 3-ojo ar 4-ojo laipsnio toksinis poveikis arba inkstų klirensas yra mažesnis nei 50 ml/min.

Jei taikomas sudėtinis gydymas, etopozido dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į atitinkamą gydymo planą.

Gydymo trukmę nustato gydytojas, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą, sudėtinį gydymą deriniu (jei reikia) ir individualias terapines aplinkybes. Etopozido skyrimą reikia nutraukti, jei navikas nereaguoja į gydymą ir (arba) progresuoja, arba jei atsiranda netoleruotinų nepageidaujamų reiškinių.

Būtina saugotis, kad vaistinio preparato nepatektų šalia venos. Į arterijas ir organizmo ertmes etopozido leisti negalima.

Vaikų populiacija:

Saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nenustatytas.

Senyviems pacientams:

Senyviems pacientams dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi:

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, pradinę dozę rekomenduojama koreguoti atsižvelgiant į kreatinino klirensą.

Kreatinino klirensas (ml/min)             Dozė

> 50                                                100% dozės

15-50,                                             75% dozės

Tolesnį dozavimą reikia nustatyti atsižvelgiant į tai, kaip pacientas vaistinį preparatą toleruoja ir kokį klinikinį poveikį vaistinis preparatas sukelia. Apie pacientus, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min, duomenų nėra, todėl šiems pacientams reikia svarstyti tolesnį dozės mažinimą.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant, pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Etopozidas kontraindikuotinas jei yra:

• padidėjęs jautrumas etopozidui, podofilotoksinams arba podofilotoksino dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;
• sunkus kaulų čiulpų slopinimas;
• žindymas (žr. 4.6 skyrių);
• vartojimas kartu su geltonosios karštinės vakcina ar kitomis gyvosiomis vakcinomis pacientams, kurių imuninė sistema slopinama yra kontraindikuotinas (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Etopozidas turi būti vartojamas prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam vėžio gydymo chemoterapiniais preparatais patirties. Gydytojai turi žinoti apie anafilaksinės reakcijos pasireiškimo galimybę vartojant etopozidą, lydimą tokių simptomų kaip šaltkrėtis, karščiavimas, paraudimas, tachikardija, bronchų spazmas, dusulys ir hipotenzija, kurie gali būti mirtini (žr. 4.8 skyrių). Jiems taikomas simptominis gydymas. Etopozido infuzija tokiu atveju turi būti nedelsiant nutraukiama ir gydytojo nuožiūra skiriamas gydymas vazopresoriais, kortikosteroidais, antihistamininiais preparatais ar skysčiais kraujo tūriui padidinti. Etopozido vartojimo metu gali atsirasti reakcija injekcijos vietoje.

Jei etopozidas turi būti švirkščiamas į veną, reikia būti atidiems ir vengti injekcijos šalia venos. Rekomenduojama atidžiai stebėti injekcijos vietą dėl galimos infiltracijos vaisto leidimo metu. Šiuo metu nėra tikslių specifinio gydymo rekomendacijų ekstravazacijos atveju.

Gali pasireikšti sunkus kaulų čiulpų slopinimas, dėl kurio atsiranda infekcija arba kraujavimas.

Yra aprašyta mirtinų kaulų čiulpų slopinimo atvejų, pasireiškusių paskyrus etopozidą. Pacientai turi būti atidžiai ir dažnai tikrinami dėl kaulų čiulpų slopinimo, gydymo etopozidu metu ir po jo. Dozę ribojantis kaulų čiulpų slopinimas yra reikšmingiausias su etopozido terapija susijęs toksinis poveikis. Prieš pradedant gydymą etopozidu ir prieš kiekvienos sekančios dozės skyrimą turi būti nustatomi šie rodikliai: trombocitų kiekis, hemoglobinas, baltųjų kraujo kūnelių kiekis ir diferenciacija. Jei prieš pradedant gydymą etopozidu buvo taikytas gydymas radioterapija arba chemoterapija, turi praeiti pakankamas laiko tarpas tam, kad spėtų atsistatyti kaulų čiulpai.

Dozes, vartojamas po pradinės, reikia koreguoti, jei mažesnis nei 500 ląstelių/mm³ neutrofilų kiekis išsilaiko ilgiau nei 5 paras arba yra susijęs su karščiavimu ar infekcija, jeigu trombocitų kiekis tampa mažesnis nei 25 000 ląstelių/mm³, pasireiškia bet koks kitoks 3-ojo ar 4-ojo laipsnio toksinis poveikis arba inkstų klirensas yra mažesnis nei 50 ml/min. Etopozido dozavimas turi būti koreguojamas atsižvelgiant į kaulų čiulpų slopinamąjį poveikį, atsiradusį dėl kitų kartu vartojamų vaistų derinio su etopozidu arba dėl anksčiau taikytos radioterapijos arba chemoterapijos poveikio, dėl kurio galėjo būti pažeistas kaulų čiulpų rezervas.  

Yra aprašytų retų ūminės leukemijos atvejų, pasireiškusių kartu su išankstine leukozine faze arba be jos, pacientams, kuriems buvo taikytas gydymas etopozidu kartu su kitais priešnavikiniais vaistiniais preparatais.

Nėra žinoma apie kumuliacinę riziką ar predisponuojančius veiksnius, kurie gali būti susiję su antrinės leukemijos išsivystymu. Manoma, jog įtakos turi etopozido skyrimo tvarka bei kumuliacinė dozė, tačiau aiškių duomenų nėra.  

Kai kuriais antrinės leukemijos, išsivysčiusios pacientams gydytiems epipodofilotoksinais, atvejais buvo nustatyta 11q23 chromosomos anomalija. Ši anomalija taip pat buvo stebima ir pacientams, kuriems antrinė leukemija išsivystė po gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais, sudėtyje neturinčiais epipodofilotoksinų, bei pacientams, kuriems leukemija pasireiškė pirmą kartą. Kitas požymis, susijęs su antrinės leukemijos išsivystymu pacientams, gydytiems epipodofilotoksinais, buvo trumpas antrinės leukemijos išsivystymo latentinis laikotarpis, kurio vidutinė trukmė apytiksliai buvo 32 mėnesiai.

Gydytojai turi žinoti apie anafilaksinės reakcijos pasireiškimo galimybę vartojant etopozidą, lydimą tokių simptomų kaip šaltkrėtis, karščiavimas, paraudimas, tachikardija, bronchų spazmas, dusulys ir hipotenzija, kurie gali būti mirtini (žr. 4.8 skyrių). Jiems taikomas simptominis gydymas. Etopozido infuzija tokiu atveju turi būti nedelsiant nutraukiama ir gydytojo nuožiūra skiriamas gydymas vazopresoriais, kortikosteroidais, antihistamininiais preparatais ar skysčiais kraujo tūriui padidinti.

Prieš pradedant gydymą etopozidu būtina išgydyti bakterijų sukeltas infekcines ligas.

Turi būti skiriamos tik lėtos intraveninės etopozido infuzijos, suleidžiant per 30-60 min, tam, kad būtų išvengta hipotenzijos ir bronchų spazmo.

Kiekvienu atveju, nusprendus chemoterapijai naudoti etopozidą, gydytojas turi nustatyti ir įvertinti gydymo reikalingumo bei naudos ir nepageidaujamų reakcijų rizikos santykį. Dauguma laiku pastebėtų nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos. Pasireiškus sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms, reikia sumažinti vaisto dozę arba nutraukti gydymą etopozidu bei gydytojo sprendimu paskirti reikiamą gydymą. Tokiu atveju atnaujinti etopozido vartojimą galima tik laikantis atsargumo priemonių, įsitikinus jog tolimesnis gydymas etopozidu bus naudingas bei atidžiai stebint dėl galimo toksinio poveikio pasikartojimo.

Padidinta toksiškumo rizika vartojant etopozidą yra pacientams, kurių albumino kiekis serume yra mažas. Prieš pradedant gydymą, gydymo metu ir prieš kiekvieną gydymo kursą, turi būti ištirta: periferinio kraujo sandara (baltųjų kraujo kūnelių, trombocitų, hemoglobino kiekis), inkstų ir kepenų funkcijos, ir neurologinės funkcijos. Gydymo etopozidu kursai turi paprastai būti atliekami tik tuo atveju, jeigu paciento inkstai ir kepenys veikia normaliai. Pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų ar kepenų veikla, būtina reguliariai atlikti inkstų bei kepenų funkcijos tyrimus dėl vaisto kaupimosi rizikos. Be to, gydymo etopozidu kursai turi būti atliekami tik tuomet, kai periferinė nervų sistema funkcionuoja normaliai.

Etopozidas yra mutageniškas ir kancerogeniškas. Į tai turi būti atsižvelgiama, kai taikomas ilgalaikis gydymas.

Etopozidui būdingas mutageninis poveikis, todėl gydymo etopozidu metu ir iki 6 mėnesių po jo vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Jei po gydymo etopozidu pacientai nori susilaukti vaikų, rekomenduojama gydytojų genetikų konsultacija. Kadangi gydymas etopozidu gali sumažinti vyrų vaisingumą, norint ateityje turėti vaikų, rekomenduojama apsvarstyti spermos konservavimo galimybę (žr. 4.6 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams sistemingai tirtas nebuvo.

Vaikams, gavusiems Etoposide Accord, buvo praneštas anafiklaksinių reakcijų pasireiškimas.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), apie kurias gydytojas turi žinoti:

Etanolis

Etoposide Accord yra 30,5% alkoholio (etanolio), kuris atitinka 240,64 mg etanolio koncentrato mililitre t.y. iki 1,2 gramų etanolio 5 ml flakone, kuris atitinka 30 ml alaus arba 12,55 ml vyno; ir iki 3 gramų etanolio 12,5 ml flakone, kurie atitinka 75 ml alaus arba 31,4 ml vyno. 

Gali būti pavojingas kepenų ligomis sergantiems pacientams, alkoholikams, epilepsija sergantiems pacientams, bei pacientams, sergantiems organinėmis smegenų ligomis, nėščioms moterims, krūtimi maitinančioms moterims ir vaikams bei kitiems. Kitų vaistų poveikis gali būti sumažėti arba padidėti.

Benzilo alkoholis

Dėl benzilo alkoholio preparato sudėtyje Etoposide Accord negalima skirti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Jis gali sukelti toksinių ir alerginių reakcijų kūdikiams ir vaikams iki 3 metų.

Polisorbatas 80

Etoposide Accord sudėtyje yra polisorbato 80. Naujagimiems, kuriems buvo injekuotas vitamino E preparatas, kurio sudėtyje buvo polisorbato 80, pasireiškė gyvybei pavojingas kepenų sindromas, cholestazė, inkstų nepakankamumas, plaučių funkcijos sutrikimas, trombocitopenija bei ascitas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojant geriamą etopozidą kartu su didelėmis ciklosporinų dozėmis, viršijančiomis 2000 ng/ml koncentraciją, buvo stebimas etopozido ekspozicijos (AUC) padidėjimas iki 80% ir etopozido bendro organizmo klirenso sumažėjimas iki 38% lyginant tik su etopozido vartojimu.

Gretutinis gydymas cisplatina yra susijęs su etopozido bendro organizmo klirenso sumažėjimu.

Gretutinis gydymas fenitoinu arba fenobarbitaliu lemia padidėjusį etopozido klirensą ir sumažėjusį jo veiksmingumą.

Prieš pradedant kartu su etopozidu vartoti kitų vaistų, pasižyminčių panašiu kaulų čiulpų slopinimo poveikiu kaip etopozidas, galima tikėtis padidinto ar sinergetinio poveikio.

Naudojant geltonosios karštligės vakciną yra padidinta mirtinos sisteminės vakcininės ligos rizika. Imunosupresinius pacientus draudžiama vakcinuoti gyvosiomis vakcinomis (žr. 4.3 skyrių). 

In vitro, 97% etopozido jungiasi su plazmos baltymais. Fenilbutazonas, natrio salicilatas ir acetilsalicilo rūgštis gali slopinti etopozido prisijungimą prie kraujo plazmos baltymų.

Dėl gretutinio gydymo varfarinu gali padidėti tarptautinis normalizuotas santykis (TNS). Rekomenduojamas atidus TNS stebėjimas.

Ikiklinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie kryžminį atsparumą tarp antraciklinų ir etopozido.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu vartojamas etopozidas gali pažeisti vaisių. Buvo įrodyta, kad pelėms ir žiurkėms etopozidas sukelia teratogeninį poveikį. Su nėščiomis moterimis tinkamų ir gerai kontroliuotų tyrimų neatlikta. Vaisingoms moterims reikia patarti nepastoti. Jei pacientė šio vaistinio preparato vartoja nėštumo metu arba pastoja gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu, ją reikia informuoti apie galimą pavojų vaisiui. 

Etopozidas gali daryti mutageninį poveikį, todėl gydymo etopozidu metu ir iki 6 mėnesių po jo vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jei po gydymo etopozidu pacientai nori susilaukti vaikų, rekomenduojama gydytojų genetikų konsultacija.

Žindymas

Nežinoma, ar šis vaistinis preparatas išsiskiria į moters pieną. Kadangi dauguma vaistinių preparatų išsiskiria į moters pieną ir žindomiems kūdikiams galimos sunkios nepageidaujamos etopozido reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar vaistinio preparato vartojimą, atsižvelgiant į vaistinio preparato svarbą motinai.

Tikėtina, jog benzilo alkoholis patenka į motinos pieną ir kūdikis gali jį absorbuoti per burną.

Vaisingumas

Kadangi gydymas etopozidu gali sumažinti vyrų vaisingumą, norint ateityje turėti vaikų, rekomenduojama apsvarstyti spermos konservavimo galimybę.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Nuovargis, mieguistumas, pykinimas, vėmimas ir ūmios padidėjusio jautrumo reakcijos gali atsirasti dėl kraujospūdžio kritimo, tai gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardyti nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti taikant gydymą etopozidu:

Sutrikimų dažnis apibūdinamas naudojant taip:

Labai dažnas (≥ 1/10),

Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10),

Nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100),

Retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000),

Labai retas (< 1/10 000),

Dažnis nežinomas (negali būti nustatytas pagal turimus duomenis).

Toksinis poveikis kraujui:

Kaulų čiulpų slopinimas dažniausiai yra dozę ribojantis. Kaulų čiulpai visiškai atsigauna paprastai dvidešimtą parą, kumuliacinio toksinio poveikio nepastebėta.

Mažiausias granulocitų ir trombocitų kiekis paprastai yra linkęs atsirasti maždaug 10-14 parą po etopozido suleidimo priklausomai nuo leidimo metodo ir gydymo būdo. Po suleidimo į veną mažiausias kiekis yra linkęs atsirasti anksčiau, negu po pavartojimo per burną.

Leukopenija ar sunki leukopenija (mažiau nei 1 000 ląstelių/mm³) buvo nustatyta atitinkamai 60–91% ir 7–17% pacientų. Be to, etopozidu gydomiems pacientams, patiriantiems neutropeniją, labai dažnai atsirasdavo karščiavimas ir infekcija.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Svarbiausias etopozido toksinis poveikis virškinimo traktui yra pykinimas ir vėmimas, pasireiškęs 31–43% pacientų, kuriems etopozido buvo leista į veną. Apetito praradimas pasireiškė 10–13% pacientų.

Stomatitas pastebėtas maždaug 1–6% pacientų. Viduriavimas pasireiškė 1–13% šių pacientų.

Alopecija:

Laikina alopecija, kartais progresuojanti į visišką nuplikimą, buvo nustatyta ne daugiau kaip 66% etopozidu gydytų pacientų.

Kraujospūdžio pokyčiai

Hipotenzija:

Etopozidu gydomiems pacientams po greito etopozido suleidimo į veną buvo laikinos hipotenzijos, nesusijusios su toksiniu poveikiu širdžiai ar elektrokardiogramos pokyčiais, atvejų. Hipotenzija paprastai reaguoja į etopozido infuzijos nutraukimą ir (arba) kitokį tinkamą palaikomąjį gydymą. Infuziją atnaujinus, reikia infuzuoti lėčiau. Uždelstos hipotenzijos nepastebėta.

Hipertenzija:

Klinikinių etopozido tyrimų metu buvo hipertenzijos epizodų atvejų. Jeigu Etoposide Accord gydomiems pacientams pasireiškia kliniškai reikšminga hipertenzija, reikia taikyti tinkamą palaikomąjį gydymą.

Alerginės reakcijos:

Etopozido infuzijos į veną metu arba tuoj pat po infuzijos buvo ir anafilaksinio tipo reakcijų atvejų. Kokią įtaką anafilaksinio tipo reakcijoms pasireikšti daro koncentracija ir infuzijos greitis, neaišku. Infuziją nutraukus, kraujospūdis paprastai sunormalėja per kelias valandas. Anafilaksinio tipo reakcijos galimos nuo pradinės etopozido dozės.

Vartojant etopozido, buvo ūminių mirtinų reakcijų, susijusių su bronchų spazmu, atvejų. Veido paraudimas pasireiškė 2%, o odos išbėrimas- 3% pacientų.

Metabolinės komplikacijos:

Etopozido vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, buvo naviko irimo sindromo (kartais mirtino) atvejų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimas gali sukelti sunktų kaulų čiulpų slopinimą per vieną ar dvi savaites. Bendra per tris paras į veną infuzuota 2,4 - 3,5 g/m² kūno paviršiaus dozė sukėlė sunkų mukozitą ir toksinį poveikį kaulų čiulpams. Pacientams, kuriems į veną buvo leidžiama didesnė negu rekomenduojama dozė, buvo metabolinės acidozės ir sunkaus toksinio poveikio kepenims atvejų. Specifinio priešnuodžio nėra. Taigi gydymas turi būti simptominis ir palaikomasis, o pacientą reikia atidžiai stebėti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antinavikiniai preparatai/ podofilotoksino dariniai, ATC kodas - L01C B01.

Etopozidas yra pusiau sintetinis podofilotoksino darinys. Jo pagrindinis poveikis, manoma, atsiranda G2 fazėje ląstelės ciklo metu. Atsiranda dvi nuo dozės priklausomas reakcijos: esant didelėms koncentracijoms (> 10 g/ml), galima pastebėti ląstelių įeinančių į mitozės fazę, irimą; esant mažai koncentracijai (0,3-10 mikrogramų/ml), ląstelės negali pereiti į profazę. Pagrindinis stambiamolekulinis poveikis, manoma, yra DNR sintezės slopinimas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Po injekcijos į veną etopozido plazmos koncentracija mažėja bieksponentiškai, o pusinis pasiskirstymo laikas yra maždaug 1,5 valandos, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 4-11 val. Bendras organizmo klirensas yra 16-36 ml/minutę/m² ir yra nuo dozės nepriklausomas 100-600 mg/m² dozės intervale. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra taip pat yra nuo dozės nepriklausomas tame pat dozių intervale. Etopozidas nesikaupia plazmoje, skiriant kasdien į veną 100 mg/m² per 4-6 paras. Pastovus pasiskirstymo tūris yra 7-17 l/m². Paskirstymas stuburo smegenų skystyje (ang. Cerebrospinal fluid, CSF) yra mažas ir kintantis. In vitro tyrimai rodo, kad etopozidas stipriai jungiasi su žmogaus plazmos baltymais (97%).

Etopozido eliminacija vyksta per inkstus ir ne per inkstus. Sušvirkštus į veną ³H-etopozido (70-290 mg/m²) 42-67% dozės išsiskyrė su šlapimu ir 0-16% su išmatomis. 8-35% dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio preparato pavidalu per 24 valandas. Pagrindinis eliminacijos būdas ne per inkstus yra etopozido metabolizmas. Mažiau nei 6% išgertos dozės išsiskiria su tulžimi. Suaugusiems bendrasis etopozido klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu, žema serumo albumino koncentracija ir klirensu ne per inkstus. Vaikams padidėjęs serumo GPT buvo susijęs su sumažėjusiu etopozido klirensu. Sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija gali padidinti etopozido koncentraciją audiniuose dėl medžiagų apykaitos ir ekskrecijos kelių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bandymuose su žiurkėmis ir pelėmis buvo nustatytas etopozido embriotoksinis ir teratogeninis poveikis. Yra teigiamų rezultatų iš in vitro ir in vivo tyrimų, susijusių su etopozido sukeltomis genetinėmis ir chromosomų mutacijomis. Šie rezultatai pagrindžia mutageninio poveikio žmonėms įtarimą. Bandymų su gyvūnais tam, kad nustatyti kancerogeninį poveikį, neatlikta. Etopozidas yra potencialiai kancerogeninis vaistas, nes pažeidžia DNR ir yra mutageninio poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenė citrinų rūgštis

Benzilo alkoholis

Polisorbatas 80

Makrogolis 300

Bevandenis etanolis

6.2 Nesuderinamumas 

Etoposide Accord negalima maišyti su kitais vaistais leidimo metu.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas: 3 metai   

Po praskiedimo:

Tirpalo cheminis ir fizinis stabilumas, kai praskiedimo koncentracija neviršija 0,2 mg/ml ir 0,4 mg/ml, buvo įrodyti su natrio chlorido injekciniu tirpalu (0,9% m/V) ir gliukozės injekciniu tirpalu (5% m/V) iki atitinkamai 96 valandų ir 48 valandų, 20 °C - 25 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu, preparatą reikia leisti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas tuoj pat neleidžiamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako vartotojas. Praskiesto preparato negalima laikyti šaldytuve (2°C -8 °C), nes gali atsirasti nuosėdų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Negalima šaldyti ar užšaldyti. 

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Koncentratas yra tiekiamas 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml arba 50 ml užpildytuose skaidraus stiklo flakonuose su teflono guminiais kamščiais ir nuplėšiama aliuminio plomba.

Pakuočių dydžiai:

1 x 5 ml flakonas.

1 x 10 ml flakonas.

1 x 12,5 ml flakonas.

1 x 20 ml flakonas.

1 x 25 ml flakonas.

1 x 50 ml flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Dirbti su Etoposide Accord reikia laikantis tų pačių taisyklių kaip ir dirbant su kitais citotoksiniais preparatais.

Jei tirpale yra nuosėdų arba matomų dalelių, jis turi būti išmestas. 

Etoposide Accord turi būti skiedžiamas prieš vartojimą, natrio chlorido injekciniu tirpalu (0,9% m/V) arba gliukozės injekciniu tirpalu (5% m/V) taip: iki 0,2 mg/ml koncentracijos (t.y. 1 ml koncentrato ištirpinama 100 ml skiediklio) arba iki 0,4 mg/ml (t.y. 2 ml koncentrato ištirpinama 100 ml skiediklio). Praskiesto tirpalo koncentracija neturėtų viršyti 0,4 mg/ml, nes atsiras nuosėdų. 

Atliekoms šalinti ir saugai užtikrinti, reikia laikytis antineoplastinių vaistų saugaus naudojimo gairių. 

Reikia vengti bet kokio kontakto su skysčiu. Ruošimo ir tirpinimo metu turi būti griežtai naudojami aseptinio darbo metodai; tarp apsaugos priemonių turi būti pirštinės, kaukė, saugos akiniai ir apsauginiai drabužiai. Rekomenduojama naudotis vertikalaus oro srauto laminariniu gaubtu (LAF).

Infuzijos metu turi būti dėvimos pirštinės. Šalinant atliekas reikia atsižvelgti į šios medžiagos citotoksinį pobūdį.

Nėščioms darbuotojoms nerekomenduojama dirbti su medžiagomis chemoterapijai.

Jei etopozido patenka ant odos, gleivinės arba į akis, nedelsiant gerai nuplauti vandeniu. Odos nuprausimui gali būti naudojamas muilas.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.